NORMO- AMILASI
NORMO- LIPASI
IPERAMILASEMIA
IPERLIPASEMIA
PA
NORMO-AMILASI
NORMO- LIPASI
MECCANISMI PROTETTIVI
DELLA CELLULA ACINOSA
• Produzione degli enzimi sotto forma
di pro-enzimi inattivi
• Compartimentalizzazione degli zimogeni in particelle cellulari distinte
(integrità delle membrane fosfolipidiche)
MECCANISMI PROTETTIVI
DELLA CELLULA ACINOSA
• Inibitori locali e circolanti degli enzimi
attivati (serine protease inhibitor Kazal
type 1 o SPINK1, pancreatic secretin
trypsin inhibitor = PSTI o alfa1–
antitripsina, alfa2– macroglobulina);
Sintesi cellulare SPINK1/tripsina = 1/5
(inibizione max = 20% della tripsina)
EZIOLOGIA OSTRUTTIVA
MECCANISMI EZIO-PATOGENETICI
Fattori
predisponenti
Ostruzione
del deflusso
pancreatico
Sovrastimolaz.
della
secrezione
Cause
scatenanti
Alterazione
membrane
fosfolipidiche
Fusione
vacuoli di zimogeni
con lisosomi
“COLOCALIZZAZIONE”
ERCP =Colangio-pancreatografia retrograda endoscopica
CASCATA ENZIMATICA TRIPSINO-INDOTTA
Colocalizzazione
enzimi lisosomiali
tripsinogeno
TRIPSINA
Inibitori endogeni
(alfa1AT, PTSI, alfa2M)
Pro-fosfolipasi
Procleastasi
Tripsinogeno
Chimotripsinogeno
Fosfolipasi
Elastasi
Tripsina
Chimotripsina
Autodigestione
EFFETTI DELL’ATTIVAZIONE ENZIMATICA
Autodigestione
Infiammazione
Chinine
Coagulazione
Radicali liberi
Complemento
Automantenimento
del danno pancreatico
Diffusione sistemica
della malattia
EFFETTI SISTEMICI DEGLI ENZIMI
Capillari e vene
Callicreina
WBC
chemiotassi
Complemento
Tripsina
DIC
Trombina
Adiponecrosi
Lipasi
Chimotripsina
Capillari
Elastasi
Vasi sanguigni
Fosfolipasi A2
Membrane cellulari
Surfattante
PATHOPHISIOLOGYCAL PHASES OF
ACUTE PANCREATITIS
INITHIAL
EARLY
CO - LOCALIZATION
LYSOS-PRO-ENZYMES
ACUTE PHASE
PROTEINS RELEASE
MIDDLE
PROTEOLITIC
CASCADES
LATE
INFECTION
SEPSIS
MOF
INFLAMMATORY PROCESS
ACINAR CELL INJURY
FISIOPATOLOGIA DELLA PANCREATITE ACUTA
GABESATO MESILATO (GM)
ESTERASI
IDROLASI LISOSOMIALI
GM
PRO-ENZIMI
FISIOPATOLOGIA DELLA PANCREATITE ACUTA
GABESATO MESILATO (GM)
INIBIZIONE PRINCIPALI MECCANISMI FISIOPATOLOGICI:
•ATTIVAZIONE TRIPSINA
•ATTIVAZIONE FOSFOLIPASI A2
•ATTIVAZIONE CALLICREINA
•ATTIVAZIONE SIST. COAGULAZIONE
•ATTIVAZIONE SIST. FIBRINOLISI
•RILASCIO RADICALI LIBERI O2
•RIASSORBIMENTO IN CIRCOLO DI ENZIMI PANCREATICI
E SOSTANZE BIOLOGICAMENTE ATTIVE
PATHOPHISIOLOGYCAL PHASES OF
ACUTE PANCREATITIS
GABEXATE
MESILATE
INITHIAL
EARLY
CO - LOCALIZATION
LYSOS-PRO-ENZYMES
ACUTE PHASE
PROTEINS RELEASE
MIDDLE
PROTEOLITIC
CASCADES
LATE
INFECTION
SEPSIS
MOF
INFLAMMATORY PROCESS
ACINAR CELL INJURY
PATHOPHYSIOLOGY OF ACUTE PANCREATITIS
MECHANISMS OF CELL INJURY
•
CO-LOCALIZATION PROCESS
(LYSOSOMAL HYDROLASES WITH DIGESTIVE
PRO-ENZYMES)
•
CATIONIC TRYPSINOGEN GENE MUTATION
•
INTRACELLULAR CALCIUM INCREASE
•
SECRETORY BLOCKAGE (-> CELLULAR STASIS WITH
-> PREMATURE TRYPSINOGEN ACTIVATION
REDUCED INHIBITION BY ENDOGEN SERIN PROTEASES
(i.e. SPINK1)
-> INCREASED RATE OF TRYPSINOGEN
AUTOACTIVATION TO TRYPSIN
-> DECREASED RATE OF TRYPSIN AUTOLYSIS
CO-LOCALIZATION; SECONDARY TO EXPERIMENTAL
LIGATION OF MPD = OBSTRUCTION DUE TO DISTAL
BILIARY STONE IN HUMANS)
PANCREATITE ACUTA EREDITARIA
FISIOPATOLOGIA
MUTAZIONE GENICA
TRIPSINOGENO CATIONICO (PRSS1)
braccio lungo del cromosoma 7
•ATTIVAZIONE PREMATURA DEL TRIPSINOGENO
•RIDUZIONE DELL’INIBIZIONE DELLA TRIPSINA
•MINOR SENSIBILITA’ DELLA TRIPSINA ALL’AUTOLISI
PANCREATITE ACUTA EREDITARIA
MALATTIA AUTOSOMICA DOMINANTE (1996)
SOSTITUZIONE NEL GENE DEL
TRIPSINOGENO CATIONICO (PRSS1)
DELL’ISTIDINA 122* CON ARGININA
(R122H)
SITO NEL QUALE LA TRIPSINA VIENE INATTIVATA
(mutazione = ridotta inattivazione della tripsina)
• Episodi ricorrenti di pancreatite acuta in giovane età
• Frequente e rapida evoluzione verso la pancreatite cronica
• Sviluppo di cancro del pancreas entro i 70 anni nel 30-40% dei casi.
HEREDITARY PANCREATITIS
Trypsinogen mutations
and proposed pathogenetic models
Pre-trypsinogen
MUTATION
PATHOGENETIC
MECHANISM
A16V
Altered
maturation (?)
D22G, K23R
Facilited
activation
N29I, R122H
Reduced
inactivation
Signal
peptide
Trypsinogen
Activation
peptide
Trypsin
Trypsin
fragments
PANCREATITE ACUTA
MUTAZIONI GENETICHE
•
PRSS1 : TRIPSINOGENO CATIONICO
•
SPINK1: INIBITORI SERIN PROTEASI
•
CFTR : FIBROSI CISTICA