Vol. 42 Suppl. 6 (2010)
Ofﬁcial Journal of:
Italian Society of Gastroenterology
French Society of Gastroenterology
Italian Association for the Study of the Liver
Italian Society for Digestive Endoscopy
Italian Association for the Study of the Pancreas
Italian Association for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition
Italian Association for Hospital Gastroenterologists and Digestive Endoscopists
Editor in Chief
Associate Editors
Assistant Editors
Mario Angelico, Rome, Italy
Gianfranco Alpini, Temple, U.S.A.
Thomas Aparicio, Paris, France
Elisabetta Buscarini, Crema, Italy
Salvatore Cucchiara, Rome, Italy
Massimo Falconi, Verona, Italy
Côme Lepage, Dijon, France
Laurent Peyrin-Biroulet, Vandoeuvre, France
Patrizia Pontisso, Padua, Italy
Massimo Raimondo, Jadesonville, U.S.A.
Shiv K. Sarin, New Delhi, India
Pier Alberto Testoni, Milan, Italy
Gabriele Capurso, Rome, Italy
Stefano Ginanni Corradini, Rome, Italy
Sébastien Dharancy, Lille, France
Xavier Dray, Paris, France
Alberto Larghi, Rome, Italy
Ilaria Lenci, Rome, Italy
Tamara Matysiak-Budnik, Nantes, France
Giovanni Monteleone, Rome, Italy
Angelo Zullo, Rome, Italy
Gianfranco Delle Fave, Rome, Italy
Anthony Demetris, Pittsburgh, U.S.A.
Shannon De Morrow, Temple, U.S.A.
Michel Ducreux, Villejuif, France
Philippe Ducrotte, Rouen, France
Stefano Fagiuoli, Bergamo, Italy
Luigi Familiari, Messina, Italy
Fabio Farinati, Padua, Italy
Peter Ferenci, Vienna, Austria
Dennis Freshwater, Birmingham, U.K.
Giovanni B. Gaeta, Naples, Italy
Jean-Paul Galmiche, Nantes, France
Antonio Gasbarrini, Rome, Italy
Eugenio Gaudio, Rome, Italy
Shannon Glaser, Temple, U.S.A.
Dominique Guyader, Rennes, France
Pietro Invernizzi, Milan, Italy
Robert Jensen, Baltimore, U.S.A.
Michel Kahaleh, Charlottesville, U.S.A.
René Laugier, Marseille, France
Marc Lemann, Paris, France
Giovanni Maconi, Milan, Italy
Marco Marzioni, Ancona, Italy
Giulio Marchesini Reggiani, Bologna, Italy
Pierre Michel, Rouen, France
Giorgio Minoli, Como, Italy
Massimiliano Mutignani, Rome, Italy
David Mutimer, Birmingham, U.K.
Luigi Pagliaro, Palermo, Italy
Laurent Palazzo, Paris, France
Francesco Pallone, Rome, Italy
Antonio Pinna, Bologna, Italy
Thierry Ponchon, Lyon, France
Raoul Poupon, Paris, France
Massimo Puoti, Brescia, Italy
Alessandro Repici, Milan, Italy
Oliviero Riggio, Rome, Italy
Mario Rizzetto, Turin, Italy
Philippe Rougier, Boulogne, France
Massimo Rugge, Padua, Italy
Philippe Ruszniewski, Clichy, France
Didier Samuel, Villejuif, France
Tilman Sauerbruch, Bonn, Germany
Jean-Christophe Saurin, Benite, France
Vincenzo Savarino, Genoa, Italy
Pieter Siersema, Utrecht, Netherlands
Laurent Siproudhis, Rennes, France
Etienne Sokal, Brussels, Belgium
Annamaria Staiano, Naples, Italy
Mario Strazzabosco, New Haven, U.S.A.
Giacomo Carlo Sturniolo, Padua, Italy
Gianluca Svegliati-Baroni, Ancona, Italy
Giuseppe Tisone, Rome, Italy
Michael Trauner, Graz, Austria
Vincenzo Villanacci, Brescia, Italy
Dominique Valla, Clichy, France
Alessandro Zambelli, Crema, Italy
Frank Zerbib, Bordeaux, France
Managing Editor
Paola Piccolo, Rome, Italy
Editor Emeritus
Gabriele Bianchi-Porro, Milan, Italy
Editorial Assistant
Serena Rotunno, Rome, Italy
Statistical Consultant
Alessandra Nardi, Rome, Italy
Editorial Board
Domenico Alvaro, Rome, Italy
Angelo Andriulli, Foggia, Italy
Paolo Angeli, Padua, Italy
Paolo Arcidiacono, Milan, Italy
Adolfo F. Attili, Rome, Italy
John Baillie,Winston-Salem, U.S.A.
Gabrio Bassotti, Perugia, Italy
Laurent Beaugerie, Paris, France
Robert Benarnouzig, Bobigny, France
Antonio Benedetti, Ancona, Italy
Marc Benninga, Amsterdam, Netherlands
Marina Berenguer, Valencia, Spain
Jaime Bosch, Barcelona, Spain
Jean-Pierre Bronowicki, Vandoeuvre-lès-Nancy, France
William Brugge, Boston, U.S.A.
Maurizia Brunetto, Pisa, Italy
Elisabetta Bugianesi, Turin, Italy
Nicola Caporaso, Naples, Italy
Stefano Cascinu, Ancona, Italy
Carlo Catassi, Ancona, Italy
Amitabh Chak, Cleveland, U.S.A.
Umberto Cillo, Padua, Italy
Livio Cipolletta, Naples, Italy
Dario Conte, Milan, Italy
Gino Roberto Corazza, Pavia, Italy
Enrico Corazziari, Rome, Italy
Antonio Craxì, Palermo, Italy
Gennaro D’Amico, Palermo, Italy
Roberto De Franchis, Milan, Italy
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Digestive and Liver Disease is a monthly journal (registered at the Rome Civil Court with n. 17221/78) published by Elsevier Ltd and printed
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Date printed: November 2010
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Direttore Responsabile: D. Alvaro
Consensus e linee guida italiane sulla pancreatite cronica
A cura di:
Luca Frulloni, Gianfranco Delle Fave, Italo Vantini
I fondi per l’organizzazione dei gruppi di lavoro, della Consensus e il supporto
per la pubblicazione delle linee guida sono stati offerti da Abbott Products SpA.
Traduzione di: Digestive and Liver Disease 42 (2010) S381–S406
1
Contents lists available at ScienceDirect
Digestive and Liver Disease
journal homepage: www.elsevier.com/locate/dld
Consensus e linee guida italiane sulla pancreatite cronica
Luca Frulloni1, ° , Massimo Falconi2 , Armando Gabbrielli1 , Ezio Gaia3 , Rossella Graziani4 ,
Raffaele Pezzilli5 , Generoso Uomo6 , Angelo Andriulli7 , Gianpaolo Balzano8 , Luigi Benini1 ,
Lucia Calculli9 , Donata Campra10 , Gabriele Capurso11 , Giulia Martina Cavestro12 ,
Claudio De Angelis13 , Luigi Ghezzo14 , Riccardo Manfredi4 , Alberto Malesci15 , Alberto Mariani16 ,
Massimiliano Mutignani17 , Maurizio Ventrucci18 , Giuseppe Zamboni4 , Antonio Amodio1 , Italo Vantini1
1 Reparto
di Medicina, Università di Verona, Verona, Italia
di Chirurgia, Università di Verona, Verona, Italia
3 Gastroenterologia e Endoscopia Digestiva, A.O.U. San Luigi, Torino, Italia
4 Reparto di Patologia e Radiologia, Università di Verona, Verona, Italia
5 Unità del Pancreas, Reparto di Malattie Digestive e Medicina Interna, Università di Bologna. Bologna, Italia
6 Reparto di Medicina Interna, Ospedale Cardarelli, Napoli, Italia
7 Divisione di Gastroenterologia e Endoscopia Digestiva , IRCCS Ospedale “Casa Sollievo Sofferenza”, San Giovanni Rotondo, Italia
8 Reparto di Chirurgia, Unità del Pancreas, Istituto Scientiﬁco San Raffaele, Milano, Italia
9 Reparto di Radiologia, Ospedale Sant’Orsola-Malpighi, Bologna, Italia
10 U.O.A. Chirurgia Generale 7, Azienda Ospedaliera S. Giovanni Battista di Torino, Torino, Italia
11 Unità Malattie Digestive e del Fegato, Ospedale S. Andrea, Università La Sapienza, Roma, Italia
12 Reparto di Scienze Cliniche, Università di Parma, Parma, Italia
13 Reparto di Gastro-epatologia, Ospedale Molinette, Torino, Italia
14 Unità di Endoscopia Digestiva, Ospedale S. Croce e Carle, Cuneo, Italia
15 Divisione di Gastroenterologia, IRCCS Istituto Clinico Humanitas, Milano, Italia
16 Divisione di Gastroenterologia e Endoscopia Gastrointestinale, IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano, Italia
17 Unità di Endoscopia Digestiva, Università Cattolica, Roma, Italia
18 Reparto di Medicina Interna e Gastroenterologia, Ospedale Bentivoglio, Bologna, Italia
2 Reparto
Promotore: Associazione Italiana per lo Studio del Pancreas (AISP)
Rappresentanti AISP: Claudio Bassi (Presidente) e Gianfranco Delle Fave (Ex Presidente)
Coordinatore del Progetto: Luca Frulloni
Coordinatore Metodologia e Processi: Italo Vantini
Comitato Scientiﬁco: Massimo Falconi, Luca Frulloni, Armando Gabbrielli, Rossella Graziani, Raffaele Pezzilli, Italo Vantini
Partecipanti ai Gruppi di Lavoro: Angelo Andriulli, Gianpaolo Balzano, Luigi Benini, Lucia Calculli, Donata Campra, Gabriele
Capurso, Giulia Martina Cavestro, Claudio De Angelis, Massimo Falconi, Ezio Gaia, Luigi Ghezzo, Armando Gabbrielli, Rossella
Graziani, Riccardo Manfredi, Alberto Malesci, Alberto Mariani, Massimiliano Mutignani, Raffaele Pezzilli, Generoso Uomo,
Maurizio Ventrucci, Giuseppe Zamboni
Chairman non-votante della Consensus: Italo Vantini
Rappresentanti dell’organizzazione non-governativa per i diritti dei pazienti e dei cittadini Cittadinanzattiva: Flavio
Magarini
Partecipanti alla Consensus: Luca Albarello (Milano), Sergio Alﬁeri (Roma), Antonio Amodio (Verona), Angelo Andriulli (San
Giovanni Rotondo), Marcello Anti (Viterbo), Piergiorgio Arcidiacono (Milano), Luca Baiocchi (Brescia), Gianpaolo Balzano
(Milano), Luigi Benini (Verona), Debora Berretti (Udine), Pietro Boraschi (Pisa), Elisabetta Buscarini (Crema), Lucia Calculli
(Bologna), Antonio Carroccio (Palermo), Donata Campra (Torino), Mario Roberto Celebrano (Verona), Gabriele Capurso (Roma),
Riccardo Casadei (Bologna), Giulia Martina Cavestro (Parma), Fausto Chilovi (Bolzano), Rita Conigliaro (Modena), Luigi
Dall’Oglio (Roma), Claudio De Angelis (Torino), Michele De Boni (Feltre), Giovanni De Pretis (Trento), Sebastiano Di Priolo
(Cagli), Pier Luigi Di Sebastiano (San Giovanni Rotondo), Giovanni Battista Doglietto (Roma), Massimo Falconi (Verona),
Marco Filauro (Genova), Giuseppe Frieri (L’Aquila), Luca Frulloni (Verona), Arnaldo Fuini (Verona), Ezio Gaia (Torino),
° Autore corrispondente. Luca Frulloni. Cattedra di Gastroenterologia, Policlinico GB Rossi, P.le LA Scuro, 10, 37134 Verona, Italia.
Tel.: +39 045 8074191; Fax: +39 045 8205584. Indirizzo email: [email protected] (L. Frulloni).
1590-8658/$30© 2010 Pubblicato da Elsevier Ltd. Tutti i diritti riservati.
Per citare questo articolo nella sua pubblicazione originale:
Frulloni L, Falconi M, Gabbrielli A, et al. Italian consensus guidelines for chronic pancreatitis. Dig Liver Dis 2010;42S:S381−S406.
2
L. Frulloni et al. / Traduzione di: Digestive and Liver Disease 42 Suppl. 6 (2010) S381–S406
Luigi Ghezzo (Cuneo), Armando Gabbrielli (Verona), Rossella Graziani (Verona), Pietro Loriga (Cagliari), Giampiero Macarri
(Fermo), Gianpiero Manes (Milano), Riccardo Manfredi (Verona), Alberto Malesci (Milano), Alberto Mariani (Milano), Paolo
Massucco (Torino), Stefano Milani (Firenze), Massimiliano Mutignani (Roma), Claudio Pasquali (Padova), Paolo Pederzoli
(Verona), Raffaele Pezzilli (Bologna), Michele Pietrangeli (Cagliari), Rodolfo Rocca (Torino), Domenico Russello (Catania),
Walter Siquini (Ancona), Mario Traina (Palermo), Generoso Uomo (Napoli), Luigi Veneroni (Rimini), Maurizio Ventrucci
(Bentivoglio), Maurizio Zilli (Udine), Giuseppe Zamboni (Verona).
Abstract
Questo lavoro fornisce linee guida pratiche per la diagnosi ed il trattamento della pancreatite cronica. Gli statements sono stati elaborati
da gruppi di lavoro di esperti dopo una ricerca ed un’analisi della letteratura e sottoposti quindi ad un processo di consenso adottando una
procedura Delphi modiﬁcata. Gli statements riportano le raccomandazioni sull’approccio clinico e nutrizionale, sulla valutazione della funzione
pancreatica, sul trattamento dell’insufﬁcienza esocrina pancreatica e del diabete secondario, sul trattamento del dolore e sulla prevenzione
di recidive dolorose. Inoltre, è stato valutato il ruolo dell’endoscopia per il trattamento del dolore, dei calcoli pancreatici, della stenosi e
dilatazione duttale, e delle complicanze della malattia. Sono riportate le raccomandazioni all’uso più appropriato delle varie tecniche di
imaging e dell’ecoendoscopia. Inﬁne, un gruppo di raccomandazioni è rivolto al trattamento chirurgico, deﬁnendo le corrette indicazioni,
il timing, le procedure e le tecniche più appropriate per le diverse situazioni cliniche, considerando le conseguenze cliniche e funzionali
dell’approccio chirurgico.
© 2010 Pubblicato da Elsevier Ltd. Tutti i diritti riservati.
Parole chiave: Pancreatite cronica; Complicanze; Intervento chirurgico; Radiograﬁa; Terapia; Ultrasonograﬁa; Colangiopancreatograﬁa, endoscopica retrograda;
Sﬁnterotomia; Imaging diagnostico; Dolore; Qualità della vita; Steatorrea; Integratori pancreatici
1. Introduzione
2. Metodi
La pancreatite cronica è caratterizzata da un processo
inﬁammatorio che progressivamente distrugge la ghiandola,
il cui esito è una disfunzione esocrina ed endocrina del
pancreas. Numerosi fattori di rischio sono stati identiﬁcati
e/o ipotizzati, anche se in una percentuale non trascurabile
di pazienti la malattia rimane idiopatica. Dal punto di vista
clinico, la fase iniziale è caratterizzata da dolore o da
episodi ricorrenti di pancreatite e complicanze, mentre in
una fase avanzata i sintomi sono secondari all’insufﬁcienza
esocrina e/o endocrina. Nella fase avanzata, la pancreatite
cronica è considerata un fattore di rischio per il cancro
pancreatico [1−3]. L’approccio terapeutico alla pancreatite
cronica può essere medico, chirurgico o endoscopico.
Raccomandazioni per la diagnosi ed il trattamento della
pancreatite cronica sono state pubblicate in diversi Paesi [1−6]
anche se, ad oggi, non sono state pubblicate linee guida
sistematiche.
Lo scopo di questo studio è stato quello di sviluppare
le linee guida per la gestione clinica e terapeutica della
pancreatite cronica, adottando una metodologia rigorosa,
che potrebbero essere impiegate in un contesto clinico da
gastroenterologi, internisti, radiologi, chirurghi e medici di
medicina generale.
Sulla base di dati di imaging e di biologia molecolare,
sono state descritte forme particolari di pancreatite cronica,
come ad esempio la pancreatite autoimmune [7−10], la
pancreatite paraduodenale [11,12], e la pancreatite associata a
mutazioni in particolari geni [11,13−15]. Tuttavia, attualmente
non vi è accordo internazionale circa la loro deﬁnizione e/o
gestione. Di conseguenza, sono stati omessi gli statements
speciﬁcamente rivolti a queste forme particolari di malattia.
Lo scopo principale di questo documento è di fornire linee
guida cliniche per un’appropriata gestione della pancreatite cronica. Sono state preliminarmente escluse le forme
particolari di pancreatite cronica (pancreatite autoimmune,
pancreatite paraduodenale e pancreatite associata a mutazioni
geniche), perché i dati attualmente disponibili sono stati
considerati insufﬁcienti alla generazione di speciﬁche linee
guida.
Promotrice di queste linee guida è stata l’Associazione
Italiana per lo Studio del Pancreas (AISP).
Le linee guida sono state approvate dalla Società Italiana
di Gastroenterologia (SIGE), Associazione Italiana Gastroenterologi ed Endoscopisti (AIGO), Società Italiana di
Endoscopia Digestiva (SIED), Società Italiana di Chirurgia
(SIC) e Società Italiana di Radiologia Medica (SIRM).
L’AISP ha identiﬁcato un comitato scientiﬁco di esperti. Il
comitato scientiﬁco ha deﬁnito la metodologia e gli obiettivi,
e ha svolto le funzioni di organo sviluppatore e critico. La
metodologia per lo sviluppo delle linee guida ha seguito
cinque passaggi procedurali:
(1) Il comitato scientiﬁco ha selezionato cinque aree principali d’interesse nella pancreatite cronica: aspetti clinici,
aspetti funzionali e terapia medica, imaging, endoscopia
e terapia chirurgica.
(2) Per ogni argomento è stato creato un gruppo di lavoro,
composto da almeno quattro esperti ed un presidente,
che hanno selezionato, assieme al comitato scientiﬁco ed
al suo presidente, quesiti clinicamente rilevanti, chiari,
rispondibili e che avessero come focus l’odierna pratica e
le aree di controversia. Tali quesiti sono stati fatti circolare
nei gruppi di lavoro al ﬁne di condividerne la rilevanza,
L. Frulloni et al. / Digestive and Liver Disease 42 Suppl. 6 (2010) 1–28
3
Tabella 1a
Livelli di evidenza basati sull’Oxford Centre for Evidence-Based Medicine
Livello
Singolo studio
Tecnica
1a
Revisione sistematica (RS) con omogeneità di studi diagnostici di livello I
RS con omogeneità di studi clinici randomizzati e controllati (RCT)
1b
Studio di coorte di validazione con buoni standard di riferimento
Singolo RCT con intervallo di conﬁdenza stretto
1c
La speciﬁcità è cosı̀ alta che un risultato positivo determina la diagnosi
(“SpPin”) oppure la sensibilità è cosı̀ alta che un risultato negativo esclude
la diagnosi
Tutti o nessuno
2a
RS con omogeneità di studi diagnostici di livello >2
RS con omogeneità di studi di coorte
2b
Studio di coorte esplorativo con buoni standard di riferimento
Singolo studio di coorte (inclusi RCT di bassa qualità, ad esempio
follow-up <80%). Studi di “outcome”; studi ecologici
3a
RS con omogeneità degli studi 3b o meglio
RS con omogeneità di studi caso–controllo
3b
Studio non-consecutivo o senza applicazione coerente di standard di
riferimento
Singolo studio caso–controllo
4
Studio caso–controllo, standard di riferimento scarsi o non-indipendenti
Serie di casi (o studi di coorte e caso–controllo di scarsa qualità)
5
Opinione dell’esperto senza un’esplicita valutazione critica o basata su
ﬁsiologia, bench research o ﬁrst principle
Opinione dell’esperto senza un’esplicita valutazione critica o basata
sulla ﬁsiologia, bench research o ﬁrst principle
Tabella 1b
Gradi di raccomandazione basati sull’Oxford Centre for Evidence-Based Medicine
Grado
Base di evidenza
A
Studi coerenti di livello 1
B
Studi coerenti di livello 2 o 3 o estrapolazione da studi di livello 1
C
Studi di livello 4 o estrapolazione da studi di livello 2 o 3
D
Evidenza di livello 5 o inconsistenza problematica o studi inconcludenti di qualsiasi livello
migliorarne la chiarezza ed evitarne la ridondanza. Gli
esperti sono stati scelti sulla base della conoscenza
e competenza della pancreatite cronica, dell’esperienza
professionale e dell’attività di pubblicazione e di ricerca
scientiﬁca.
Un incontro preliminare dei gruppi di lavoro si è tenuta
a Roma (Aprile 2008) allo scopo di condividere i metodi,
gli obiettivi, la tabella di marcia e l’intera elaborazione
delle linee guida.
(3) I gruppi di lavoro hanno effettuato, in modo indipendente,
una ricerca ed un’analisi sistematica della letteratura sugli
argomenti di propria competenza, ﬁno al Marzo 2009,
utilizzando il database Medline/PubMed e Cochrane per
identiﬁcare le evidenze a sostegno degli statements. Ogni
raccomandazione è stata classiﬁcata secondo l’Oxford
Centre for Evidence-Based Medicine, basato su livello di
evidenza (LE, Level of Evidence) (Tabelle 1a,b).
(4) I gruppi di lavoro hanno elaborato gli statements iniziali
in sei mesi ed a ciascuno hanno attribuito un grado
(forza) di raccomandazione (GR) (A−D, coerente al
livello di evidenza) (Tabella 1). La raccomandazione
impartita ai gruppi di lavoro è stata quella di sviluppare
statements chiari, inequivocabili e sufﬁcientemente brevi,
che potevano essere applicati nella pratica clinica. Una
bozza degli statements provvisori è stata redatta dal
presidente di ciascun gruppo, ed è stata fatta circolare
al suo interno. È stato inﬁne redatto un documento
riformulato. Per ogni statement, il gruppo ed il presidente
hanno elaborato un commento, non è stato sottoposto a
voto/accordo ufﬁciale.
(5) I gruppi di lavoro si sono incontrati due volte, il 22 ed
il 23 Gennaio 2009, e l’11 e il 12 Giugno 2009, per il
raggiungimento del primo accordo sugli statements adottando una scala sempliﬁcata (accordo/disaccordo). Il voto
è avvenuto secondo una procedura Delphi modiﬁcata, ﬁn
quando ogni statement avesse raggiunto un livello minimo
di accordo di almeno il 67%. Gli statements sono stati
quindi presentati al comitato scientiﬁco ed al presidente,
i quali hanno redatto una versione avanzata, e ad ogni
passaggio del processo è stato dato un feedback ai gruppi
di lavoro.
Il 16−17 Novembre 2009 si è tenuta a Verona la consensus
ﬁnale costituita da 52 partecipanti, selezionati considerando la
diversità in termini di competenza ed esperienza in vari aspetti
della pancreatite cronica, nonché la distribuzione geograﬁca.
La consensus è stata moderata da un presidente senza diritto
di voto (I.V.) ed includeva gli esperti dei gruppi di lavoro ed
esperti/professionisti pluridisciplinari quali gastroenterologi,
chirurghi, radiologi, patologi e medici di medicina generale.
Un rappresentante dell’organizzazione non governativa per
i diritti del paziente e del cittadino, Cittadinanzattiva, ha
partecipato alla riunione come osservatore senza diritto di
voto. Gli statements sono stati sottoposti alla consensus
per una prima votazione anonima con tastierino (processo
4
L. Frulloni et al. / Traduzione di: Digestive and Liver Disease 42 Suppl. 6 (2010) S381–S406
Delphi), senza nessun commento o giustiﬁcazione. Il processo
Delphi permetteva di modiﬁcare la precedente votazione
evitando qualsiasi impaccio dei partecipanti od inﬂuenze
sul voto individuale. Il livello di disaccordo/accordo è stato
classiﬁcato su una scala di Likert in sei punti nel seguente
modo: A+: fortemente in accordo; A: accordo con minima
riserva; A−: accordo con maggiore riserva; D−: disaccordo
con maggiore riserva; D: disaccordo con minima riserva;
D+: fortemente in disaccordo. Il livello di accordo è stato
espresso come percentuale di ciascun punto della scala.
Ai partecipanti è stato dato immediato feedback su uno
schermo. I partecipanti sono stati invitati dal presidente senza
diritto di voto a discutere gli statements ed a suggerire
variazioni in caso di controversia (accordo <67%) o qualora
la somma di A+ e A fosse <80%. Gli statements sono
stati allora esaminati da una giuria (il comitato scientiﬁco,
con l’esclusione del presidente senza diritto di voto). Due
statements che richiamavano argomenti già contenuti in altri
statements sono stati uniﬁcati. Dopo una discussione aperta,
promossa dal presidente senza diritto di voto e focalizzata
sulle raccomandazioni sotto controversia, gli statements sono
stati sottoposti a un secondo voto anonimo con tastierino. Nel
processo di revisione è stato necessario apportare modiﬁche,
benché minori, a quattro statements, poiché questi risultavano
poco chiari, e gli statements sono stati nuovamente sottoposti
alla consensus per un ulteriore voto, prima della stesura ﬁnale.
L’intero lavoro e la discussione del gruppo di consenso sono
stati registrati su nastro. Su 55 statements presentati ne sono
quindi rimasti 53, e questi sono stati approvati.
Il formato delle raccomandazioni includeva il quesito,
lo statement, il relativo livello di evidenza, la forza della
raccomandazione, e l’accordo percentuale della consensus
nella versione deﬁnitiva. Nel presente documento gli statements sono accompagnati da commenti qualiﬁcanti, redatti da
ogni gruppo di lavoro ed esaminati dal comitato scientiﬁco,
considerando anche i commenti e i suggerimenti rilevanti
della consensus. Gli statements ed i loro commenti dovrebbero
essere letti insieme e non individualmente. In alcune aree
il livello di evidenza è risultato basso, e questo riﬂetteva
il numero esiguo di trials clinici randomizzati e di studi
diagnostici di buona qualità. Per alcuni argomenti è stato
considerato, ove opportuno, il parere degli esperti.
3. Statements
3.1. Setting clinico, aspetti funzionali e terapia medica (C)
3.1.1. Gruppo di lavoro per il setting clinico
Generoso Uomo (coordinatore), Angelo Andriulli, Gabriele
Capurso, Giulia Martina Cavestro, Raffaelle Pezzilli.
3.1.2. Gruppo di lavoro per gli aspetti funzionali e la terapia
medica
Ezio Gaia (coordinatore), Luigi Benini, Alberto Malesci,
Maurizio Ventrucci.
Questa sezione include gli aspetti clinici, la funzione pancreatica e la terapia medica. Sono stati considerati l’outcome a
lungo termine, il dolore, l’insufﬁcienza pancreatica, il diabete
e il rischio di tumore. La sezione comprende le caratteristiche
cliniche, i fattori di rischio − quali l’alcol ed il fumo −
e l’effetto della loro sospensione sul decorso clinico della
malattia, il trattamento dell’insufﬁcienza esocrina pancreatica,
il trattamento della sintomatologia dolorosa, la prevenzione
delle recidive dolorose e la terapia del diabete secondario.
Viene discusso il ruolo degli enzimi pancreatici e degli
antiossidanti nella prevenzione del dolore. Si è considerata
la valutazione della disfunzione pancreatica con parametri
clinici e prove funzionali per l’identiﬁcazione dei pazienti
con insufﬁcienza esocrina e per una corretta indicazione alla
terapia di supplementazione enzimatica. Sono stati considerati
il tipo, la dose, il timing e i criteri d’efﬁcacia della terapia
con enzimi pancreatici come pure un approccio di tipo
nutrizionale.
C.1: Sono presenti differenti pattern di dolore nella
pancreatite cronica?
Statement (LE 2b − GR B): Nel quadro clinico della
pancreatite cronica può essere presente dolore di tipo
episodico o persistente.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 81%; A 14,1%; A− 4,8%; D− 0%; D 0%; D+ 0%
Il dolore addominale è il sintomo principale della pancreatite cronica. Nel decorso della malattia, l’80−90% dei
pazienti lamentano una sintomatologia dolorosa, mentre il
restante 10−20% sono asintomatici (“painless pancreatitis”) [2,12,16−18]. Il dolore è solitamente ricorrente e può
essere o episodico (tipo A: periodi di breve durata di
dolore, della durata minore di 10 giorni con lunghi intervalli
asintomatici; più frequente nella pancreatite cronica senile
o a insorgenza tardiva idiopatica) oppure persistente (tipo
B: episodi più severi e più duraturi, separati da intervalli
asintomatici di 1−2 mesi, più frequente nella pancreatite
cronica alcolica e nella pancreatite cronica giovanile od
a insorgenza precoce idiopatica) [2,12,16−19]. È ancora
argomento di dibattito se la sintomatologia dolorosa possa
regredire spontaneamente nelle fasi tardive della pancreatite
cronica in assenza di complicanze [5,20−26].
C.2: Come può essere misurata l’intensità del dolore nella
pancreatite cronica?
Statement (LE 4 − GR D): Non vi sono strumenti
speciﬁcamente convalidati per quantiﬁcare i sintomi dolorosi
nella pancreatite cronica.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 80,9%; A 14,9%; A− 2,1%; D− 2,1%; D 0%; D+ 0%.
Le scale numeriche, comprese tra “nessuna sintomatologia
dolorosa” e “sintomatologia dolorosa più severa”, e la scala
analogica-visiva (VAS) sono ampiamente utilizzate nei trials
clinici [20]. Un punteggio speciﬁcamente corrispondente ai
sintomi algici nella pancreatite cronica è stato pubblicato nel
1995 [27]. Questo punteggio si basa su quattro dominı̂ relativi
alla frequenza del dolore, alla sua intensità (come indicata
L. Frulloni et al. / Digestive and Liver Disease 42 Suppl. 6 (2010) 1–28
dalla VAS), alla necessità di analgesici ed all’incapacità
lavorativa correlata alla malattia; il punteggio varia da 0 a 100,
e i punteggi più alti indicano ovviamente una sintomatologia
dolorosa più severa. Questo punteggio è stato impiegato
con successo in un recente trial controllato prospettico sul
trattamento della pancreatite cronica [28].
C.3: Quali analgesici sono raccomandati per il trattamento
del dolore nella pancreatite cronica?
Statement (LE 4 − GR C): I farmaci antinﬁammatori non
steroidei (FANS) ed i narcotici sono raccomandati per il
trattamento del dolore nella pancreatite cronica.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 84,8%; A 8,7%; A− 2,2%; D− 2,2%; D 2,2%; D+ 0%
I convenzionali FANS rappresentano il primo approccio
alla gestione della sintomatologia dolorosa della pancreatite
cronica, ma la maggior parte dei pazienti con sintomi dolorosi
persistenti richiede narcotici [5,20,21,27,29,30]. Il tramadolo
dovrebbe essere inizialmente preferito alla morﬁna vista la
sua minore interferenza con le funzioni gastrointestinali [29].
Sono parimenti efﬁcaci gli oppioidi, nelle differenti formulazioni [20].
C.4: L’astinenza dal fumo riduce le recidive dolorose nella
pancreatite cronica?
Statement (LE 4 − GR C): L’astinenza dal fumo è
moderatamente efﬁcace nel ridurre le recidive dolorose nella
pancreatite cronica.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 48,9%; A 26,7%; A− 13,3%; D− 2,2%; D 4,4%; D+ 4,4%
È difﬁcile distinguere il ruolo del fumo da quello del
consumo dell’alcol quale fattore casuale e nello sviluppo
clinico della pancreatite cronica, poiché il tabagismo è
frequentemente associato nei pazienti con abuso alcolico [21−26,28,30,31]. Inoltre, la sospensione dell’alcol è
spesso non-associata alla sospensione del fumo. Dati retrospettivi hanno indicato un effetto beneﬁco dell’astinenza
dal fumo nella diminuzione/prevenzione del dolore e delle
complicanze nella pancreatite cronica [32,33]. Gli esperti
raccomandano che i pazienti con pancreatite cronica si
astengano dal fumo [18].
C.5: L’astinenza dall’alcol è raccomandata per ridurre il
dolore nella pancreatite cronica?
Statement (LE 2b − GR B): L’astinenza dall’alcol
è raccomandata per ridurre il dolore nella pancreatite
cronica.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 90,2%; A 9,8%; A− 0%; D− 0%; D 0%; D+ 0%
L’astinenza dall’alcol è un fattore importante che inﬂuenza
il dolore nei pazienti affetti da pancreatite alcolica. Coloro
che sospendono l’assunzione di alcol hanno una più lenta
progressione nel deterioramento della funzione pancreatica,
ed una migliore risposta nel controllo terapeutico del dolore
5
rispetto a coloro che continuano a bere [18,34−40]. Inoltre,
l’insufﬁcienza esocrina del pancreas non progredisce dopo la
sospensione dell’alcol [37].
C.6: La pancreatite cronica è un fattore di rischio per il
cancro pancreatico?
Statement (LE 1b − GR B): L’incidenza del cancro
pancreatico è aumentata nella pancreatite cronica di lunga
durata.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 41,3%; A 26,1%; A− 15,2%; D− 4,3%; D 0%; D+ 0%
Il rapporto tra la pancreatite cronica ed il tumore al
pancreas è stato valutato in numerosi studi epidemiologici
caso–controllo e di coorte. La maggior parte degli studi caso–
controllo sul cancro pancreatico [41−50] non ha riportato
il tipo di pancreatite (acuta o cronica). Quindi, abbiamo
esaminato l’unico studio in cui veniva chiaramente speciﬁcato
il tipo di pancreatite (cronica) [51] ed in cui il numero di
pazienti era elevato. In questo lavoro è stato rilevato un
evidente rapporto fra pancreatite cronica e cancro pancreatico
(OR 2,23; 95% CI 1,43–3,49). Gli studi di coorte [52−60]
hanno confermato il rapporto tra pancreatite cronica e cancro
pancreatico. Gli studi di coorte presentano potenziali problemi
metodologici: in primo luogo, il reclutamento dei pazienti,
che nella maggior parte degli studi [53−56,59,60] ha avuto
inizio dal 1946 al 1973, quando era difﬁcile distinguere una
pancreatite cronica da un cancro pancreatico; in secondo
luogo, il cancro non è stato confermato istologicamente
in tutti i pazienti valutati; terzo, un certo numero di
pazienti può avere un cancro a crescita più lenta, quali un
cistadenocarcinoma o una neoplasia papillare intraduttale. Per
concludere, la presenza di un possibile bias classiﬁcativo
viene ben segnalata nello studio di Lowenfels [56]. In questo
studio, il rischio di cancro pancreatico era marcatamente
minore quando sono stati esclusi i dati dei primi due anni di
osservazione. Infatti, il rapporto standardizzato di incidenza
era 26,3 (95% CI 19,9–34,2) per tutti i pazienti, 16,5 (95% CI
11,1–23,7) per i pazienti con due o più anni di followup, e 14,4 (95% CI 8,5–22,8) per i pazienti con cinque
o più anni di follow-up. Questi dati sono stati confermati
in altri lavori [51,53,55,60]. Ulteriori studi sono necessari
per rivalutare il tasso di rischio reale dell’adenocarcinoma
pancreatico in pazienti con pancreatite cronica. Il requisito
preliminare è una diagnosi inequivocabile di pancreatite
cronica tramite strumenti diagnostici più moderni.
C.7: I questionari strutturati compilati dal paziente possono
essere raccomandati per valutare l’outcome della
pancreatite cronica?
Statement (LE 1b − GR B): I questionari strutturati
sono utili nel valutare il benessere dei pazienti affetti da
pancreatite cronica.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 50%; A 31,3%; A− 12,5%; D− 6,3%; D 0%; D+ 0%
Molti questionari strutturati sono stati utilizzati per valutare
il benessere dei pazienti affetti da pancreatite cronica [20,27,
6
L. Frulloni et al. / Traduzione di: Digestive and Liver Disease 42 Suppl. 6 (2010) S381–S406
61−69]. È stata dimostrata l’utilità dei seguenti questionari:
SF-12, SF-36, EORTC QLQ C-30 e GIQLI. SF-12, rispetto ad
altri strumenti è il più facile e il più veloce, e fornisce le stesse
informazioni del SF-36 ed EORTC QLQ C-30 [66]. Tuttavia,
si dovrebbe enfatizzare che tutti i questionari si riferiscono
soltanto al mese precedente la compilazione del questionario.
C.8: Una variazione nel contenuto di carboidrati, grassi e
proteine nella dieta è indicata nella pancreatite cronica?
Statement (LE 5 − GR D): Una riduzione dei grassi nella
dieta è suggerita in presenza di una grave steatorrea non
responsiva al trattamento medico.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 73,2%; A 14,6%; A− 9,8%; D− 0%; D 0%; D+ 2,4%
Nessun studio speciﬁco riporta il tipo di assunzione di
macronutrienti che può impedire le conseguenze tardive
della malattia. I carboidrati complessi e le ﬁbre dietetiche
possono essere teoreticamente utili nel ritardare l’insorgenza
del diabete. L’assunzione di ﬁbre dietetiche viene spesso
limitata in pazienti con pancreatite cronica per il presupposto
che le ﬁbre dietetiche adsorbono gli enzimi digestivi e quindi
interferiscono con la loro azione [70,71]. Questo concetto,
tuttavia, si fonda su dati deboli ed indiretti (ad esempio i
test del respiro con trioleina, che possono essere inﬂuenzati
dallo svuotamento gastrico ritardato dalle ﬁbre) [72]. Non
sono disponibili dati sulla necessità di diminuire il consumo
di grassi in pazienti con steatorrea pancreatica, ma una
grave steatorrea è fastidiosa per il paziente, socialmente
imbarazzante e può facilitare la formazione di calcoli urinari
di ossalato. Tuttavia, non è facile ottenere una riduzione
del consumo di grassi e questa può peggiorare l’equilibrio
nutrizionale e i livelli di vitamine. Non vi sono studi
disponibili sulla necessità di limitare i grassi in pazienti con
insufﬁcienza esocrina pancreatica.
C.9: I trigliceridi a catena media (MTC) sono indicati nella
dieta di pazienti con pancreatite cronica ed insufﬁcienza
esocrina del pancreas?
Statement (LE 1b − GR B): I MTC non sono indicati in
pazienti con pancreatite cronica e insufﬁcienza esocrina del
pancreas.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 82,6%; A 15,2%; A− 2,2%; D− 0%; D 0%; D+ 0%
Non è stata rilevata l’efﬁcacia dei MTC in pazienti
affetti da pancreatite cronica con insufﬁcienza pancreatica
esocrina. Inoltre, il corrispondente sapore sgradevole ed
il costo elevato diminuiscono la compliance dei pazienti.
Esiste evidenza che i MTC richiedano anche supplementi
enzimatici per una digestione ed assorbimento adeguati [73].
Ad esempio, i pazienti con grave insufﬁcienza pancreatica
ed in alimentazione enterale richiedono supplementi pancreatici per la digestione non solo delle formule polimeriche
(che contengono trigliceridi a catena lunga), ma anche
di quelle elementari (che contengano trigliceridi a catena
media) [74,75].
C.10: La supplementazione vitaminica è raccomandata in
pazienti con pancreatite cronica?
Statement (LE 1c − GR B): L’iniezione parenterale di
vitamine liposolubili è vivamente raccomandata in pazienti
con insufﬁcienza esocrina pancreatica severa.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 72,9%; A 14,6%; A− 8,3%; D− 2,1%; D 0%; D+ 2,1%
I livelli sierici delle vitamine lipoﬁle sono minori per la
presenza di malassorbimento derivante da una grave insufﬁcienza esocrina pancreatica [76]. Questa riduzione è stata
ripetutamente confermata soprattutto per la vitamina D, anche
prima della comparsa di una steatorrea conclamata [77−79].
La somministrazione parenterale di queste vitamine è quindi
indicata in pazienti con livelli sierici diminuiti, od in presenza
di segni clinici di malassorbimento.
C.11: Gli integratori di antiossidanti sono utili nella
pancreatite cronica?
Statement (LE 1b − GR C): L’uso cronico di integratori di
antiossidanti orali può essere utile per prevenire le recidive
dolorose della pancreatite cronica.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 30,1%; A 30,2%; A− 20,9%; D− 7%; D 9,3%; D+ 2,3%
Soltanto un singolo trial clinico controllato ha dimostrato
che la supplementazione orale con antiossidanti (selenio,
beta-carotene, acido ascorbico, tocoferolo) può essere utile
per la prevenzione delle recidive dolorose [80]. I risultati
di questo studio devono essere confermati. Precedenti studi
erano negativi o inconclusivi [63,81−85]. Nonostante un
livello di consenso dell’80%, un quinto dei partecipanti ha
espresso il proprio accordo, ma con molte riserve. Quindi,
viene suggerita la necessità di eseguire ulteriori studi per
confermare questi dati, ed il grado di raccomandazione è stato
ridotto rispetto al livello di evidenza.
C.12: La supplementazione di enzimi pancreatici è indicata
nella pancreatite cronica?
Statement (LE 1a − GR A): La supplementazione di
enzimi pancreatici è indicata nei pazienti con pancreatite
cronica ed insufﬁcienza pancreatica esocrina.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 76,6%; A 17%; A− 4,3%; D− 2,1%; D 0%; D+ 0%
Le principali conseguenze cliniche della pancreatite cronica
sono la malnutrizione e la steatorrea, entrambe dovute
a maldigestione dei grassi [86]. La supplementazione di
enzimi pancreatici migliora l’assorbimento dei grassi nei
pazienti con pancreatite cronica e insufﬁcienza esocrina
pancreatica [87]. La terapia con supplementazione enzimatica consente la normalizzazione dei parametri nutrizionali
come vitamine liposolubili, pre-albumina e ferritina nei
pazienti senza steatorrea conclamata [86,88]. La steatorrea
si manifesta tardi nella pancreatite cronica (mediamente,
dopo 10−12 anni dall’insorgenza della malattia in circa il
50% dei pazienti) [88] e può essere molto più comune
di quanto atteso sulla base del solo quadro clinico [89].
L. Frulloni et al. / Digestive and Liver Disease 42 Suppl. 6 (2010) 1–28
Quindi, la supplementazione enzimatica può essere presa in
considerazione nei pazienti con pancreatite cronica che dura
da lungo tempo [89]. Un adeguato trattamento è importante
per evitare mortalità e morbilità associate alla malnutrizione.
Ad esempio, l’osteoporosi è molto comune nella pancreatite
cronica a causa del malassorbimento di vitamina D [78,79].
C.13: La misurazione quantitativa dei grassi fecali è richiesta
prima della prescrizione di enzimi pancreatici?
Statement (LE 2b − GR B): La misurazione quantitativa
del grasso fecale non è necessaria per la prescrizione degli
enzimi pancreatici.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 64%; A 24%; A− 4%; D− 2%; D 2%; D+ 0%
La diagnosi clinica di steatorrea (feci acquose, oleose,
maleodoranti e abbondanti) viene raggiunta relativamente
tardi nel corso della pancreatite cronica [77]. La raccolta
delle feci delle 72 ore per la valutazione del coefﬁciente
di assorbimento dei grassi (CFA) è il gold standard nella
diagnosi di steatorrea; è utile per gli studi clinici [88], ma
non è disponibile o praticabile nella maggior parte dei casi.
Gli enzimi pancreatici sono chiaramente raccomandati per
trattare i pazienti con steatorrea conclamata. Nella pancreatite
cronica con forte sospetto di maldigestione (perdita di peso,
perdita di massa muscolare, osteopenia), la terapia enzimatica
può essere introdotta anche in assenza di misurazione
della steatorrea ed in presenza di un aspetto delle feci
macroscopicamente normale [89].
C.14: La supplementazione con enzimi pancreatici migliora
la qualità di vita dei pazienti con pancreatite cronica?
Statement (LE 4 − GR D): La supplementazione
con enzimi pancreatici migliora la qualità di vita nella
pancreatite cronica.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 48,9%; A 29,8%; A− 10,6%; D− 2,1%; D 4,3%; D+ 4,3%
La supplementazione con enzimi pancreatici alla dose
adeguata ha migliorato signiﬁcativamente la qualità di vita nei
pazienti di prima diagnosi, in quelli che non erano mai stati
trattati ed in quelli trattati con basse dosi di enzimi. Nei primi
due gruppi, la capacità lavorativa, la funzionalità cognitiva,
l’impatto ﬁnanziario ed i punteggi complessivi della qualità
di vita sono migliorati in modo signiﬁcativo dopo 1 mese di
terapia con supplementazione enzimatica. Allo stesso modo,
nel terzo gruppo con insufﬁcienza esocrina più grave, la
qualità di vita è migliorata con un controllo migliore della
maldigestione. In entrambi i gruppi, sono state riscontrate
correlazioni signiﬁcative tra miglioramento della qualità di
vita e peso corporeo o miglioramento nell’escrezione fecale
di grassi [61].
C.15: La supplementazione con enzimi pancreatici è
raccomandata per ridurre la frequenza e la severità
delle recidive dolorose nella pancreatite cronica?
Statement (LE 1a − GR A): La supplementazione
con enzimi pancreatici non è raccomandata per ridurre
7
la frequenza e la severità delle recidive dolorose nella
pancreatite cronica.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 93,2%; A 4,1%; A− 2%; D− 0%; D 0%; D+ 0%
Una meta-analisi ha indicato che l’integrazione con enzimi
pancreatici non determinava una diminuzione del dolore e
delle recidive in pazienti con pancreatite cronica [90,91].
C.16: Gli inibitori di pompa protonica (PPI) devono essere
aggiunti alla supplementazione con enzimi pancreatici
nel trattamento dell’insufﬁcienza pancreatica esocrina
nella pancreatite cronica?
Statement (LE 2a − GR C): Gli inibitori di pompa
protonica (PPI) devono essere aggiunti se la steatorrea
non è controllata dalla sola supplementazione con enzimi
pancreatici.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 62,2%; A 22,2%; A− 11,1%; D− 0%; D 0%; D+ 4,4%
L’uso concomitante di PPI non è indicato nei pazienti con
un’adeguata risposta alla terapia con supplementazione di
enzimi pancreatici. Comunque i pazienti con insufﬁcienza
pancreatica possono avere un’importante riduzione della
secrezione pancreatica di bicarbonato che può essere insufﬁciente a neutralizzare l’acidità del chimo nel duodeno [86,92].
Ciò può compromettere la terapia di supplementazione enzimatica, anche quando sia somministrata una dose adeguata
od elevata di enzimi. L’aggiunta di PPI è raccomandata
solo nella steatorrea refrattaria. Non c’è comunque chiara
evidenza di vantaggio clinico con l’aggiunta di PPI quando
si usino preparazioni enzimatiche in microgranuli gastroresistenti [93,94].
C.17: Quale formulazione di enzimi pancreatici deve essere
usata e come deve essere somministrata?
Statement (LE 1b − GR A): Devono essere utilizzate
formulazioni di enzimi pancreatici con minimicrogranuli
gastroresistenti pH-sensibili e con elevato contenuto di
lipasi.
Statement (LE 2b − GR B): La dose raccomandata
è 25.000–40.000 unità di lipasi per pasto. Gli enzimi
pancreatici devono essere somministrati durante o subito
dopo i pasti.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 82,2%; A 17,8%; A− 0%; D− 0%; D 0%; D+ 0%
L’efﬁcacia delle preparazioni con enzimi pancreatici dipende dall’attività enzimatica rilasciata nel duodeno insieme al
chimo presente nel lume. Nei supplementi di enzimi pancreatici, la lipasi pancreatica è formulata in microgranuli gastroresistenti pH-sensibili che si mischiano al pasto nello stomaco,
proteggono il loro contenuto enzimatico dall’acidità gastrica
e si riversano nel duodeno con il chimo, dove il rivestimento
si dissolve rapidamente a pH 5,5 per rilasciare gli enzimi
dai microgranuli [86,95]. I minimicrogranuli di 1,0−1,2 mm
di diametro si svuotano simultaneamente con il pasto e
sono associati ad un’efﬁcacia terapeutica del 25% maggiore
8
L. Frulloni et al. / Traduzione di: Digestive and Liver Disease 42 Suppl. 6 (2010) S381–S406
rispetto a quella dei microgranuli da 1,8−2,0 mm [86,96].
Non esiste evidenza sul fatto che minimicrogranuli con
un più basso diametro abbiano aumentato l’efﬁcacia della
supplementazione enzimatica sulla steatorrea.
Il dosaggio dovrebbe essere adattato secondo la gravità
della maldigestione e il contenuto di grassi del pasto.
È raccomandato un dosaggio di 25.000–40.000 UI di lipasi per
pasto [95]. Un recente studio randomizzato, controllato con
placebo in pazienti con pancreatite cronica ha mostrato che
40.000 UI di lipasi per pasto e 20.000 UI per spuntino sono
in grado di aumentare l’assorbimento di grassi, di ridurre il
numero di evacuazioni e di migliorarne la consistenza [97].
Una dose media di 40.000 UI di lipasi per pasto per un
anno ha normalizzato l’assorbimento di grassi, incrementato
signiﬁcativamente il peso corporeo, e normalizzato i livelli di
proteina legante il retinolo e la prealbumina nella maggior
parte dei pazienti con pancreatite cronica [88]. L’efﬁcacia
della terapia con supplementazione enzimatica sembra essere
maggiore quando gli enzimi sono somministrati durante o
appena dopo i pasti [98].
C.18: Come può essere valutata l’efﬁcacia degli enzimi
pancreatici?
Statement (LE 2a − GR B): Il miglioramento clinico dei
parametri nutrizionali e la normalizzazione dei sintomi
gastrointestinali sono criteri sufﬁcienti per valutare
l’efﬁcacia degli enzimi pancreatici. Nei pazienti nonresponder, possono essere impiegati metodi di laboratorio
per valutare l’assorbimento dei grassi (Coefﬁciente di
Assorbimento dei Grassi, breath test con 14 C).
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 68,1%; A 29,8%; A− 2,1%; D− 0%; D 0%; D+ 0%
I parametri nutrizionali e i segni clinici (peso corporeo,
peso e aspetto delle feci) possono essere sufﬁcienti per
valutare l’efﬁcacia della terapia con supplementazione enzimatica. Nei pazienti con scarsa risposta si suggerisce la
raccolta delle feci delle 72 ore per la misurazione della
steatorrea. Lo steatocrito sembra essere altamente correlato
al contenuto di grasso nelle feci. Comunque, è misurato su
un campione random di feci e l’accuratezza del test dipende
dalla dieta ad alto contenuto di grassi [77,89]. Il breath test
ai trigliceridi misti con 13 C è stato impiegato per valutare
l’efﬁcacia della supplementazione di enzimi pancreatici in
pazienti con pancreatite cronica [77,88].
C.19: La valutazione della funzione pancreatica endocrina è
raccomandata in caso di pancreatite cronica?
Statement (LE 4 − GR C): Si raccomanda la valutazione
della funzione pancreatica endocrina mediante misurazione
della glicemia a digiuno.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 59,2%; A 29,5%; A− 6,8%; D− 4,5%; D 0%; D+ 0%
Vista e considerata l’elevata frequenza di diabete nell’
evoluzione a lungo termine della pancreatite cronica, si
raccomanda di misurare i livelli ematici di glucosio a digiuno.
Nonostante esistano numerosi metodi per la valutazione della
riserva insulinica in pazienti con diabete pancreatico (test di
tolleranza al glucosio basale od orale, insulina sierica/urinaria,
o determinazioni del peptide C, stimolo massimale delle cellule beta con glucagone, arginina o tolbutamide), tali metodi
non hanno alcun effetto sul processo decisionale [99,100].
In uno studio comparativo sui test funzionali endocrini, il
peptide C ed il glucagone sierici post-arginina erano correlati
alla gravità della pancreatite, ma non l’insulinemia [101].
C.20: Il diabete pancreatogenico richiede approcci
farmacologici e nutrizionali differenti da quelli previsti
per il diabete di tipo 1 e di tipo 2?
Statement (LE 4 − GR C): Il trattamento del diabete
pancreatico non differisce da quello previsto per il diabete
di tipo 1 e tipo 2.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 77,3%; A 11,4%; A− 11,4%; D− 0%; D 0%; D+ 0%
Il diabete pancreatogenico differisce dal tipo 1 e dal tipo 2
a causa dell’elevato rischio di ipoglicemia e della minore frequenza di chetoacidosi, correlati con una secrezione alterata di
glucagone [57]. Le complicanze quali macro/microangiopatia,
nefropatia, neuropatia e retinopatia sono frequenti quanto nel
diabete di tipo 1 [57]. La dieta nel diabete pancreatogenico
coincide con quella del diabete di tipo 1, anche se si dovrebbe
porre particolare attenzione alle misure correttive in materia
di malnutrizione, deﬁcit di vitamine e oligoelementi e prevenzione dell’ipoglicemia con pasti frazionati. Riguardo alla somministrazione di insulina, il target glicemico di riferimento è
quello del diabete di tipo 1, salvo l’essere questo leggermente
più elevato nei casi di grave ipoglicemia. Si dovrebbe
educare il paziente in modo da evitare episodi ipoglicemici,
sottolineando l’importanza dell’astensione dall’alcol, di una
attività ﬁsica programmata, dei pasti frazionati e della
compliance alla terapia con enzimi pancreatici. Non vi sono
evidenze di un ruolo degli ipoglicemizzanti orali nel diabete
pancreatogenetico, anche se è stata segnalata l’efﬁcacia
di solfonil-urea, tiazolidinedione e metformina [102]. Nei
pazienti in terapia insulinica si dovrebbe porre particolare
attenzione ad evitare l’ipoglicemia.
C.21: Gli enzimi pancreatici sono raccomandati nei pazienti
con pancreatite cronica e sottoposti ad intervento
chirurgico sul pancreas?
Statement (LE 5 − GR B): La supplementazione di enzimi
pancreatici è raccomandata nei pazienti con insufﬁcienza
pancreatica esocrina, trattati chirurgicamente.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 82,6%; A 13%; A− 2,2%; D− 2,2%; D 0%; D+ 0%
La chirurgia può danneggiare la funzione pancreatica.
L’insufﬁcienza pancreatica esocrina (PEI) si sviluppa in
pazienti dopo pancreatoduodenectomia e pancreatoduodenectomia con preservazione del piloro [86,103]. PEI è presente
nella maggior parte dei pazienti dopo resezione parziale pancreatica come nei pazienti con pancreatite cronica [86,104].
L. Frulloni et al. / Digestive and Liver Disease 42 Suppl. 6 (2010) 1–28
Sebbene la maggior parte degli studi non siano stati condotti
speciﬁcatamente nei pazienti operati per pancreatite cronica
(LE 5), i partecipanti hanno concordato un GR B perché in
presenza di insufﬁcienza pancreatica esocrina la supplementazione enzimatica è indicata in ogni caso.
C.22: I test di funzione pancreatica sono utili nella diagnosi
di pancreatite cronica?
Statement (LE 1c − GR B): I test di funzione pancreatica
possono essere utilizzati per la diagnosi di pancreatite
cronica, quando il responso delle tecniche di imaging è
inconcludente.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 45,7%; A 17,4%; A− 15,2%; D− 6,5%; D 8,7%; D+ 6,5%
La pancreatite cronica è un processo evolutivo, con una
funzione esocrina che si altera progressivamente da una
minore capacità funzionale ad un’insufﬁcienza esocrina severa
nella fase più avanzata. Le nuove tecniche di imaging
permettono solitamente una diagnosi precoce e afﬁdabile della
pancreatite cronica. La compromissione funzionale esocrina
del pancreas, da leggera o moderata, può essere identiﬁcata
con test invasivi che impiegano un secretagogo ormonale
per stimolare in modo massimale la secrezione pancreatica.
Questi test sono sensibili ma scarsamente speciﬁci, ovvero
hanno scarso valore diagnostico [105,106]. Al contrario, i
test non invasivi della funzione pancreatica possono rilevare
esclusivamente una severa insufﬁcienza esocrina [107−109].
Un test endoscopico è stato proposto recentemente quale
strumento alternativo [110,111]. In casi selezionati, in presenza di sospetto clinico e di minime variazioni morfologiche,
i test funzionali diretti possono aiutare la diagnosi [112].
I test funzionali non invasivi (elastasi fecale, chimotripsina
fecale) possono essere utilizzati nel follow-up di pazienti
selezionati per l’identiﬁcazione della progressiva compromissione della funzione pancreatica, da cui è possibile attestare
la cronicità del processo inﬁammatorio [107,109]. Il test
dell’elastasi-1 fecale non richiede una raccolta di tre giorni
delle feci od una dieta speciale, possiede un alto valore
predittivo negativo sull’insufﬁcienza pancreatica e ha una
buona sensibilità in pazienti con insufﬁcienza pancreatica
moderata-grave [18,113]. Non è stato raggiunto un accordo
dell’80% a causa della mancanza di dati comparativi tra il
potere diagnostico delle analisi funzionali e le nuove tecniche
di imaging.
3.2. Imaging (I)
Gruppo di lavoro: Riccardo Manfredi (coordinatore), Lucia
Calculli, Claudio De Angelis, Rossella Graziani.
Questa sezione si rivolge alla capacità e all’accuratezza
delle tecniche diagnostiche di imaging nel rispondere alle
domande cliniche correlate alla pancreatite cronica. Viene
analizzato il ruolo dell’imaging diagnostico nella descrizione
delle alterazioni iniziali della pancreatite cronica. La risonanza magnetica (RM) con colangiopancreatograﬁa (MRCP)
e la MRCP dinamica dopo somministrazione di secretina,
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sono considerati mezzi in grado di identiﬁcare le iniziali
alterazioni duttali, le varianti anatomiche che possono essere
associate ad un rischio aumentato di pancreatite cronica, e
possono fornire informazioni funzionali. Viene inoltre preso
in considerazione il ruolo della tomograﬁa computerizzata
(TC) e dell’ultrasonograﬁa (US) nell’identiﬁcazione della
presenza e della localizzazione dei calcoli duttali e il loro uso
nelle recidive e nelle complicanze acute della malattia. Viene
considerato il ruolo dell’ecoendoscopia nella pancreatite
cronica e nella diagnosi differenziale con cancro del pancreas.
I requisiti minimi tecnici ed i protocolli suggeriti per TC e
MRCP sono riportati nelle tabelle 2 e 3.
I.1: L’ecograﬁa trans-addominale (US) è una tecnica di
imaging diagnostica utile per confermare il sospetto
clinico di pancreatite cronica?
Statement (LE 4 − GR C): L’US è utile nella conferma
della diagnosi di una pancreatite cronica avanzata.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 68,1%; A 25,5%; A− 4,3%; D− 2,1%; D 0%; D+ 0%
L’US può confermare la diagnosi di una pancreatite cronica
in fase avanzata, identiﬁcando una riduzione del parenchima
pancreatico, l’irregolarità dei margini pancreatici, una dilatazione del dotto pancreatico principale e di quelli secondari,
e le calciﬁcazioni intraduttali [114−116]. L’US non può
visualizzare una pancreatite cronica in fase precoce, poiché
non riconosce le variazioni parenchimali e duttali, indicative
della fase iniziale della pancreatite cronica [114,117−127].
I.2: Qual è la tecnica di imaging più appropriata per
identiﬁcare la sede e topograﬁa dei calcoli pancreatici?
Statement (LE 3 − GR C): La tecnica di imaging più
adatta per deﬁnire la sede e la topograﬁa dei calcoli
pancreatici è la TC.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 59,6%; A 19,2%; A− 15,4%; D− 5,8%; D 0%; D+ 0%
Una TC senza somministrazione endovenosa di mezzo di
contrasto è la modalità diagnostica di imaging di scelta nella
diagnosi di calcoli pancreatici tipicamente presenti in una
pancreatite cronica avanzata. Grazie all’elevata risoluzione
spaziale e contrastograﬁca di questa tecnica tomograﬁca, la
TC può rilevare le calciﬁcazioni intraduttali [128−130]. Inoltre, questa tecnica localizza i calcoli pancreatici all’interno
del lume del dotto pancreatico principale e/o dei dotti
secondari, all’interno della testa/corpo/coda pancreatica, o
quelli diffusi. Il numero e la dimensione dei calcoli pancreatici sono valutati senza somministrazione endovenosa
del mezzo di contrasto. La somministrazione di mezzi di
contrasto endovenosi aiuta nel determinare che i calcoli
siano nel dotto pancreatico principale e/o nei dotti secondari.
L’identiﬁcazione della sede dei calcoli duttali è rilevante
per il trattamento endoscopico. L’ecograﬁa trans-addominale
può inoltre diagnosticare i calcoli pancreatici, in particolare
quando hanno un diametro >5mm e sono nella testa pancreatica. Tuttavia, l’ecograﬁa è limitata dall’habitus corporeo del
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L. Frulloni et al. / Traduzione di: Digestive and Liver Disease 42 Suppl. 6 (2010) S381–S406
Tabella 2
Protocollo e requisiti tecnici minimi per la TC
La TC dovrebbe essere condotta con una tecnologia multi-rilevatore (MDCT, multidetector technology), con ricostruzioni multiplanari (MPR, multiplanar
reconstruction).
Le immagini da una ricostruzione multiplanare, secondo piani differenti, e le immagini curvilinee della ricostruzione, secondo il dotto pancreatico principale,
sono utili nel valutare, in caso di pancreatite cronica, l’anatomia e le anomalie duttali.
Le immagini di ricostruzione da Minimum intensity protection (MinIP) e da rendering dei volumi possono essere utili nel valutare, nella pancreatite cronica,
l’anatomia e le anomalie vascolari.
Fase TC
Tecnica / Parametri
Risultati
Non-potenziata + ricostruzione MPR e 3D
Collimazione: <2,5mm secondo la tecnologia disponibile.
Copertura anatomica: dal diaframma al polo inferiore dei reni
Calcoli calciﬁcati
Emorragia
Raccolta dei ﬂuidi
Fase pancreatica in contrasto aumentato +
ricostruzioni MPR
Tempo di ritardo 35−45 s dall’inizio dell’iniezione
Tracciamento in bolo: 18 s, dal picco aortico usando una soglia 90HU
Volume dell’agente di contrasto >130 ml; con soluzione ﬁsiologica
Velocità d’iniezione: >3 ml/s:
Collimazione: <1mm
Copertura anatomica: dal diaframma al polo inferiore dei reni
Fibrosi parenchimale focale/diffusa
Lesioni focali (liquide/solide)
Dotti
Calcoli endoluminali
Anatomia/anomalie vascolari
Fase venosa portale in contrasto potenziato +
ricostruzioni MPR
Tempo di ritardo 80−90 s dall’inizio dell’iniezione
Collimazione: <2,5mm
Copertura anatomica: dal diaframma al bacino
Fibrosi parenchimale focale/diffusa
Lesioni focali (liquide/solide)
Dotti
Calcoli endoluminali
Organi addominali
Asciti
Anatomia/anomalie vascolari
Fase ritardata in contrasto potenziato + MPR
Tempo di ritardo: >180 s dall’inizio dell’iniezione
Collimazione: <2,5mm
Copertura anatomica: dal diaframma al bacino
Fibrosi parenchimale
Lesioni focali da washout/ritenzione
Ricostruzione curvilinea MPR
Anatomia/anomalie duttali
MIP−VR−3D
Anatomia/anomalie vascolari
paziente e dal meteorismo intestinale. Questa tecnica, inoltre,
mostra una minore risoluzione spaziale e contrastograﬁca,
e pertanto un esame ecograﬁco negativo non esclude la
presenza di calcoli [129,130]. La RM con chelati di gadolinio,
combinata con MRCP, è una modalità di imaging meno adatta
alla diagnosi dei calcoli pancreatici, poiché non visualizza i
calcoli direttamente, ma soltanto indirettamente come difetti
di riempimento all’interno del sistema duttale. Quando i
calcoli non sono completamente circondati da liquido, è
possibile un mancato rilevamento, in particolare quando
hanno una dimensione inferiore ai 3 mm [131].
La radiologia convenzionale può visualizzare i calcoli
pancreatici, in particolare quelli di notevoli dimensioni.
Tuttavia, non è in grado di distinguere la loro topograﬁa.
La ecoendoscopia (EUS) è paragonabile alla TC in termini
di visualizzazione e della topograﬁa dei calcoli pancreatici,
potendo visualizzare anche calcoli molto piccoli (<3 mm). La
EUS è una modalità di imaging minimamente invasiva ed è
utilizzata come tecnica di problem-solving [127].
I.3: Qual è la tecnica di imaging di scelta per diagnosticare
precocemente la pancreatite cronica?
Statement (LE 3a − GR B): La RM con MRCP, prima
e dopo la somministrazione di secretina, e la EUS sono le
tecniche imaging più adatte alla diagnosi di cambiamenti
parenchimali e duttali nelle fasi iniziali della pancreatite
cronica.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 71,2%; A 21,2%; A− 5,8%; D− 0%; D 1,8%; D+ 0%
La RM con somministrazione di mezzo di contrasto e la
MRCP hanno oramai sostituito la colangio-pancreatograﬁa
retrograda endoscopica diagnostica (ERCP, endoscopic retrograde cholangio-pancreatography), in quanto tecnica non
invasiva in grado di valutare simultaneamente le alterazioni
duttali e parenchimali precoci tipici della pancreatite cronica [132]. La MRCP mostra una risoluzione spaziale più
bassa rispetto alla ERCP, anche se la somministrazione di
secretina durante la MRCP può ovviare a questa limitazione.
Inoltre, la MRCP può essere acquisita dinamicamente nel
corso della somministrazione endovenosa di secretina al ﬁne
di ottenere informazioni morfologiche e funzionali in maniera
non invasiva [133−139].
Recentemente, alcuni autori hanno suggerito l’uso di un
imaging in diffusione (diffusion-weighted), l’imaging RM
gadolinio con somministrazione di mezzo di contrasto e la
MRCP dopo iniezione endovenosa di secretina: la misura del
coefﬁciente di diffusione dalle immagini pesate in diffusione,
prima e dopo la somministrazione di secretina, può essere un
utile strumento nella diagnosi della pancreatite cronica in fase
iniziale [138,140−142]. La EUS ha recentemente mostrato
la capacità di diagnosticare precocemente la pancreatite
L. Frulloni et al. / Digestive and Liver Disease 42 Suppl. 6 (2010) 1–28
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Tabella 3
Tecnica RM/MRCP suggerita minima e protocollo
I pazienti dovrebbero digiunare per almeno 5 ore prima dell’esame, e circa 200 ml di mezzo di contrasto superparamagnetico o di succo di ananas puro
dovrebbero essere dati oralmente 30 minuti prima della procedura, questo al ﬁne di eliminare l’interferenza degli organi che contengono il ﬂuido sull’albero
bilio-pancreatico.
Sequenze RM
Tecnica
Risultati
Immagini assiali in gradiente eco pesato in T1
con spostamento chimico assiale, con TE sia in
fase che sfasato
Fibrosi parenchimale
Emorragia
Cambiamenti lipidici
Gradiente eco pesato in T1 assiale con
saturazione lipidica
Fibrosi parenchimale
Emorragia
Struttura parenchimale
Cambiamenti lipidici
Asciti
Rapida acquisizione assiale e coronale pesata T2
con immagini con Potenziamento di
Rilassamento (RARE) o Half Fourier
(saturazione del grasso)
Calcoli
Lesioni focali (solide/cistiche)
Anatomia/anomalie duttali
Raccolta del ﬂuido
Immagine pesata in T1 con contrasto potenziato
durante la fase Pancreatica durante iniezione con
0,1 mmol/kg di peso corporeo di chelati di
gadolinio a 2−2,5 ml/s, 35−45s, dopo la
somministrazione dei mezzi di contrasto
Studio dinamico durante l’iniezione di chelati di gadolinio
prevedibilmente ottenuto utilizzando una sequenza di impulsi di
eco di gradiente per imaging volumetrico 3D, con saturazione del
grasso, lungo il piano assiale
Come per CT
Immagine pesata in T1 con contrasto potenziato
durante la fase venosa portale, 75−80 s dopo la
somministrazione dei mezzi di contrasto
Come per CT
Immagine pesata in T1 con contrasto potenziato
durante la fase venosa portale, >180 s dopo la
somministrazione dei mezzi di contrasto
Come per CT
MRCP
Sequenza di impulsi pesantemente pesati in T2 in 2D Half
Fourier RARE, in apnea, lungo il più appropriato piano
coronale/coronale-obliquo, che illustra il sistema dei dotti
pancreatici cosı̀ come l’albero biliare, entrambe le papille e il
duodeno
Anatomia duttale
Difetti di ostruzione endoluminale
Stenosi duttale
Dotto pancreatico principale (MPD)
dilatato e/o dotti secondari
MRCP dinamico durante somministrazione di
secretina
Secretina (1 unità clinica/kg) viene somministrata prima
dell’esame e dell’opportuna valutazione
Anatomia duttale
Valutazione funzionale
Riserva pancreatica esocrina
Immagini pesate in diffusione
cronica, valutando le alterazioni strutturali e morfologiche del
parenchima pancreatico. Il signiﬁcato di queste alterazioni
morfologiche del pancreas in pazienti asintomatici e con prove
pancreatiche di laboratorio normali è tuttavia ancora non
chiaro [143−147].
I.4: Qual è la tecnica di imaging di scelta per diagnosticare
una pancreatite cronica avanzata?
Statement (LE 3a − GR B): La US trans-addominale, la
TC e la RM sono in grado di diagnosticare una pancreatite
cronica in fase avanzata.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 70%; A 20%; A− 10%; D− 0%; D 0%; D+ 0%
La pancreatite cronica avanzata presenta segni che si
possono evidenziare per mezzo di un US, TC e RM e pertanto
la scelta dovrebbe essere subordinata alle competenze, alla
disponibilità ed ai costi locali. Nella pancreatite cronica
avanzata, la EUS, per la sua invasività, può essere usata per la
caratterizzazione tissutale e la pianiﬁcazione del trattamento.
Segni iniziali di pancreatite cronica
Tuttavia, considerando i quesiti clinici e la disponibilità, probabilmente la TC con somministrazione di mezzo di contrasto
endovenoso è la modalità in grado di valutare la maggior
parte dei segni morfologici tipici della pancreatite cronica
avanzata, e delle sue complicanze [119,127,145,148−150].
Risposte a speciﬁci quesiti clinici possono essere soddisfatte
dalla RM con somministrazione di mezzo di contrasto e con
MRCP con somministrazione di secretina, per valutare la
riserva esocrina pancreatica [132,138,151−153]. Gran parte
dei lavori scientiﬁci, tuttavia, suggeriscono l’integrazione fra
differenti modalità di imaging, al ﬁne di migliorare la risposta
a differenti necessità cliniche.
I.5: La MRCP dinamica durante somministrazione di
secretina è utile in pazienti con pancreatite cronica?
Statement (LE 3a − GR B): La MRCP dinamica durante
somministrazione di secretina è una tecnica problem-solving
volta ad identiﬁcare i precoci cambiamenti morfologici del
sistema duttale pancreatico, le stenosi signiﬁcative dal punto
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L. Frulloni et al. / Traduzione di: Digestive and Liver Disease 42 Suppl. 6 (2010) S381–S406
di vista idrodinamico, e a valutare la riserva esocrina del
pancreas.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 57%; A 36%; A− 7%; D− 0%; D 0%; D+ 0%
L’imaging RM potenziato con gadolinio con somministrazione di mezzo di constrasto, combinata con una MRCP
dinamica con somministrazione di secretina, è utile in pazienti
con pancreatite cronica [132,152,153]. In particolare, nella
pancreatite cronica iniziale, la MRCP dinamica con somministrazione di secretina è utile nella conferma del sospetto clinico, e nell’identiﬁcazione delle cause di pancreatite cronica
ricorrente identiﬁcando cambiamenti morfologici precoci dei
dotti pancreatici, e in particolare dei dotti secondari [152].
Nella pancreatite cronica avanzata, la MRCP dinamica con
somministrazione di secretina è utile nell’identiﬁcazione delle
stenosi importanti dal punto di vista idrodinamico e per
valutare la riserva esocrina pancreatica. Tuttavia, il rapporto
costi-beneﬁci è ancora da valutare [132,138,152,153].
I.6: Qual è la tecnica di imaging di scelta per identiﬁcare le
malformazioni pancreatiche in pazienti con pancreatite
cronica?
Statement (LE 4 − GR C): La MRCP o la EUS sono
le tecniche di imaging più accurate nell’identiﬁcare le
malformazioni pancreatiche in pazienti con pancreatite
cronica.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 61%; A 26,8%; A− 7,4%; D− 0%; D 2,4%; D+ 2,4%
Non sono disponibili studi di buona qualità per valutare
la presenza di malformazioni nei dotti pancreatici in caso
di pancreatite cronica. Tutte queste malformazioni possono
essere valutate con la MRCP, con o senza somministrazione
di secretina, e pochi studi sono stati effettuati utilizzando
l’EUS [119,154−160]. La MRCP può essere proposta come la
tecnica di imaging di scelta per identiﬁcare le malformazioni
pancreatiche in pazienti con pancreatite cronica, tenendo
conto anche della sua mancanza di invasività. La somministrazione di secretina e della MRCP dinamica migliora
l’accuratezza diagnostica della tecnica [161,162].
La RM con gadolinio combinata con MRCP ha sostituito
la ERCP diagnostica, grazie alla sua non-invasività e alla
capacità di visualizzare le malformazioni duttali.
I.7: Qual è la tecnica di imaging di scelta per la valutazione
di un paziente con pancreatite cronica e riacutizzazione
di malattia?
Statement (LE 4 − GR C): La TC è la tecnica di scelta
in pazienti con pancreatite cronica con riacutizzazione di
malattia.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 72,2%; A 3,6%; A− 9,3%; D− 1,9%; D 5,6%; D+ 7,4%
La TC con mezzo di contrasto intravenoso può confermare
la diagnosi, valutare la gravità della riacutizzazione e identiﬁcare le complicanze della malattia, valutando le stesse problematiche presenti nella pancreatite acuta [127,131,163,164].
La RM con gadolinio combinata con MRCP è utile nella
valutazione di alcune complicanze della pancreatite cronica
e della riacutizzazione della malattia in virtù della sua
elevata risoluzione. Grazie ad una maggiore risoluzione,
la RM/MRCP può identiﬁcare eventuali rotture del dotto
pancreatico principale, valutare la drenabilità delle raccolte
peripancreatiche, rilevare la presenza di metaemoglobina
e di ﬁstole toraco-addominali. In particolare, la MRCP
mostra facilmente la perdita di integrità del dotto pancreatico
principale, con o senza ﬁstole pancreatiche. Le immagini
RM pesate in T2 identiﬁcano residui solidi, coaguli e metaemoglobina all’interno delle raccolte ﬂuide peripancreatiche.
Tutte queste informazioni sono utili alla pianiﬁcazione del
trattamento [162]. L’EUS può anche essere utile, in pazienti
selezionati, nella valutazione della fattibilità di un drenaggio
endoscopico delle raccolte di ﬂuido peripancreatico o di
pseudocisti post-acute.
I.8: Qual’è la procedura più afﬁdabile nel rilevamento di una
neoplasia in pazienti con pancreatite cronica, in presenza
di un sospetto clinico?
Statement (LE 4 − GR C): Lo strumento diagnostico più
afﬁdabile nella caratterizzazione tissutale è rappresentato
dalla EUS con esecuzione di agoaspirato (FNA, ﬁne needle
aspiration).
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 70,8%; A 22%; A− 4,8%; D− 2,4%; D 0%; D+ 0%
La diagnosi differenziale tra un processo inﬁammatorio
e massa tumorale, e l’individuazione tempestiva di una
neoplasia in pazienti con pancreatite cronica conclamata,
rimane difﬁcile per tutte le tecniche di imaging diagnostico,
anche per la EUS con o senza FNA [165,166].
3.3. Endoscopia (E)
Gruppo di lavoro: Armando Gabbrielli (coordinatore), Luigi
Ghezzo, Alberto Mariani, Massimiliano Mutignani.
Con l’avvento delle moderne e non invasive tecniche di
imaging, l’endoscopia nella pancreatite cronica ha assunto
un ruolo terapeutico. Poiché l’ostruzione duttale, nella pancreatite cronica, può avere un ruolo nella patogenesi del
dolore, la decompressione endoscopica del dotto sembra
essere un approccio razionale [5,167]. L’endoscopia viene
inoltre impiegata per il trattamento delle complicanze della
malattia. La terapia endoscopica si basa su differenti tecniche
e procedure, quali la sﬁnterotomia pancreatica, l’estrazione
dei calcoli pancreatici, lo stenting pancreatico e biliare, e il
drenaggio delle pseudocisti con l’endoscopia convenzionale
o con l’EUS. Una litotripsia extracorporea ad onde d’urto
(ESWL, extracoporeal shock wave lithotripsy) per i calcoli
pancreatici può essere combinata con le procedure endoscopiche.
Vengono presi in esame i criteri di selezione per il
trattamento endoscopico del dolore e per la prevenzione delle
recidive dolorose, dell’ittero, delle stenosi o dei calcoli biliari
e/o pancreatici, e delle pseudocisti. I risultati della terapia
endoscopica dovrebbero essere confrontati con quelli della
L. Frulloni et al. / Digestive and Liver Disease 42 Suppl. 6 (2010) 1–28
chirurgia derivativa, ma attualmente sono disponibili pochi
studi comparativi [168].
E.1: La terapia endoscopica è indicata in pazienti
asintomatici con pancreatite cronica ed in presenza
di dilatazione del dotto pancreatico principale?
Statement (LE 5 − GR D): Non vi è alcuna indicazione
al trattamento endoscopico in pazienti asintomatici con
dilatazione del dotto pancreatico principale.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 84,6%; A 7,7%; A− 2,6%; D− 2,6%; D 2,6%; D+ 0%
Il razionale di un drenaggio endoscopico in pazienti con
dilatazione asintomatica del dotto pancreatico principale è
ristabilire un passaggio di succo pancreatico ed impedire
una progressione verso un’insufﬁcienza esocrina ed endocrina
pancreatica, ritardando quindi il processo di atroﬁa ghiandolare. Nella letteratura chirurgica, un numero limitato di
studi ha mostrato un miglioramento della funzione pancreatica
dopo intervento di pancreodigiunostomia [169]. Tuttavia, non
vi sono studi endoscopici che valutano il ruolo del trattamento
endoscopico sulla funzione pancreatica endocrina ed esocrina
in questi pazienti.
E.2: La terapia endoscopica è efﬁcace nel trattamento del
dolore associato a dilatazione del dotto pancreatico
principale nella pancreatite cronica?
Statement (LE 3b − GR B): La terapia endoscopica
è efﬁcace in pazienti con dolore e dilatazione del dotto
pancreatico principale.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 77,5%; A 20%; A− 2,5%; D− 0%; D 0%; D+ 0%
Il trattamento endoscopico è efﬁcace a breve termine in
pazienti affetti da dolore di tipo ostruttivo [170,171]. Secondo
alcuni studi [36,65,67], la terapia endoscopica non è in
grado di modiﬁcare i parametri ﬁsici e mentali valutati sia
dal questionario SF-36 [36,65] che SF-12 [67], mentre la
terapia endoscopica combinata con ESWL poteva migliorare
signiﬁcativamente alcuni punteggi di QoL (dolore, perdita
di peso, febbre e ittero) e il QoL globale in circa 70% dei
pazienti, per un limitato intervallo di tempo (mediana 7 mesi,
intervallo: 5−9). La terapia endoscopica può essere efﬁcace
nel lungo termine facendo diminuire sia il tasso di ospedalizzazione per la sintomatologia dolorosa, sia l’assunzione di
analgesici [172,173]. A causa della frequente coesistenza di
differenti lesioni duttali nello stesso paziente, l’efﬁcacia della
terapia endoscopica è solitamente il risultato di procedure
combinate, quali sﬁnterotomia, dilatazione delle eventuali
stenosi, l’estrazione di eventuali calcoli, ed il posizionamento
di uno o più stent. Lo scopo di tutte queste procedure
endoscopiche è ristabilire il drenaggio del dotto pancreatico
principale. In presenza di uno o più calcoli ostruttivi
intraduttali, la terapia endoscopica può essere combinata con
ESWL. In due trials controllati e randomizzati, i risultati
a lungo termine del trattamento endoscopico del dolore
confrontati con quelli di un approccio chirurgico derivativo
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sono contrastanti [36,174]. La terapia endoscopica può essere
ripetuta con successo in caso di recidive dolorose [175,176].
La remissione espontanea del dolore nella storia naturale
della pancreatite cronica può interferire nella valutazione
dell’efﬁcacia della terapia endoscopica [177]. Il drenaggio
endoscopico può essere proposto come trattamento di prima
linea in pazienti inadatti ad un approccio chirurgico o che
riﬁutano l’intervento, e può anche essere utile come terapia
“ponte all’intervento chirurgico” [167,174].
E.3: La terapia endoscopica è indicata nella pancreatite
cronica con recidive dolorose, ma senza ostruzione e
dilatazione del dotto pancreatico principale?
Statement (LE 5 − GR D): Non vi è indicazione al
trattamento endoscopico in pazienti senza ostruzione e
dilatazione del dotto pancreatico principale.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 75%; A 18,2%; A− 6,8%; D− 0%; D 0%; D+ 0%
In pazienti con frequenti recidive dolorose, si può eseguire
una sﬁnterotomia pancreatica per facilitare il drenaggio
di succo pancreatico. Tuttavia, non vi è evidenza della
sua efﬁcacia nel trattamento del dolore in pazienti senza
dilatazione e ostruzione del dotto.
E.4: La ESWL dovrebbe essere combinata con una terapia
endoscopica in pazienti con dolore e calcoli nel dotto
pancreatico principale?
Statement (LE 2c − GR B): La ESWL dovrebbe essere
combinata con una terapia endoscopica in presenza
di calcoli di grandi dimensioni ed ostruttivi del dotto
pancreatico principale.
Statement (LE 1b − GR A): In pazienti con calcoli nella
testa o nel corpo del pancreas, e senza stenosi del dotto
pancreatico principale, la ESWL da sola è efﬁcace quanto
la ESWL combinata con il trattamento endoscopico.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 65,2%; A 23,9%; A− 8,7%; D− 0%; D 0%; D+ 2,2%
L’estrazione di calcoli e la decompressione duttale endoscopica sono limitate dalla dimensione dei calcoli e dalla
presenza di stenosi [178]. La ESWL supera il problema
della dimensione dei calcoli tramite la loro frammentazione,
facilitando cosı̀ la clearance endoscopica del dotto. La ESWL
è necessaria nel 36−68% dei pazienti, ed i tassi di successo di
clearance dei calcoli del dotto pancreatico principale oscillano
dal 37% al 100% [115,120,173,179−187]. L’uso dell’US
anziché della radiograﬁa per mirare i calcoli pancreatici è
associato ad un minore tasso di frammentazione [188,189].
I dati per quanto riguarda la tecnica di litotripsia meccanica
o intraduttale sono limitati, e indicano come tale procedura sia tecnicamente problematica, complessa e richiede
un’apparecchiatura altamente specializzata [190,191]. In un
trial controllato e randomizzato in pazienti selezionati (con
una o poche calciﬁcazioni nella testa o nel corpo pancreatico,
con dilatazione a monte del dotto pancreatico principale),
l’uso esclusivo di ESWL ha ridotto il numero di episodi di
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dolore, analogamente all’ESWL combinata con il trattamento
endoscopico, con un costo signiﬁcativamente inferiore [192].
E.5: Qual è l’indicazione per la rimozione non programmata
di uno stent pancreatico?
Statement (LE 3b − GR B): Uno stent pancreatico
dovrebbe essere rimosso in caso di recidiva dolorosa
associata all’occlusione od al dislocamento dello stent.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 70,8%; A 18,8%; A− 4,2%; D− 2,1%; D 4,2%; D+ 0%
L’inserzione di uno stent pancreatico è indicata in caso
di una stenosi dominante del dotto pancreatico principale
(stenosi prepapillare con dilatazione a monte). L’attuale strategia richiede una sostituzione non programmata dello stent
quando i pazienti diventano sintomatici (dolore addominale) e
la dilatazione del dotto pancreatico viene visualizzata dall’US
o MRCP [175,193−196]. Si può considerare una rimozione
precoce di uno stent pancreatico qualora il dolore persista.
E.6: Per quanto tempo si può continuare a seguire una
strategia di stenting pancreatico?
Statement (LE 3b − GR B): Lo stenting pancreatico
dovrebbe essere mantenuto per almeno 6−12 mesi in
presenza di persistente asintomaticità.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 45%; A 35%; A− 15%; D− 2,5%; D 2,5%; D+ 0%
Attualmente, la procedura di stenting pancreatico prevede
due strategie: l’eliminazione dello stent pancreatico dopo un
periodo di 6−12 mesi, indipendentemente dalla risoluzione
della stenosi del dotto pancreatico principale, oppure la
sostituzione degli stent pancreatici ﬁno alla regressione della
stenosi [175,176,193−200]. La persistente regressione del
dolore si veriﬁca in due terzi dei pazienti, dopo 12 mesi dalla
procedura di stenting, anche se la risoluzione della stenosi è
stata osservata in una minoranza dei pazienti [176,193]. La
dilatazione di una singola stenosi distale del dotto pancreatico
principale con un approccio di stenting multiplo (da 2−4
stent large-bore per 6 mesi) è una soluzione promettente,
recentemente descritta [198]. Dopo la rimozione dello stent,
nel 95% di 17 pazienti è stata osservata la risoluzione della
stenosi. Dopo un follow-up medio di 38 mesi, 84% dei
pazienti rimaneva asintomatico [198].
E.7: In presenza di stenosi e dilatazione del dotto biliare
comune, il drenaggio endoscopico biliare è indicato
in pazienti asintomatici con normali test di funzione
epatica?
Statement (LE 5 − GR D): La terapia endoscopica non
è indicata in presenza di stenosi e dilatazione del dotto
biliare comune in pazienti asintomatici con test normali di
funzione epatica.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 78,6%; A 26,7%; A− 0%; D− 0%; D 2,4%; D+ 2,4%
La dilatazione del dotto biliare comune in pazienti asintomatici affetti da pancreatite cronica con test normali
di funzione epatica può essere rilevata mediante tecniche
di imaging (MRCP, CT) [201−204]. Non vi sono fattori
prognostici disponibili per stratiﬁcare il rischio dello sviluppo
di una colestasi e una cirrosi biliare secondaria, e per
determinare quali pazienti potrebbero trarre giovamento da
una terapia endoscopica. In questi pazienti è fortemente
raccomandata una gestione conservativa [202,204].
E.8: La terapia endoscopica è indicata in pazienti con
pancreatite cronica e colestasi, ittero o colangite?
Statement (LE 4 − GR C): La terapia endoscopica è
indicata come trattamento efﬁcace provvisorio in caso
di colestasi, ittero o colangite in pazienti con pancreatite
cronica.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 81,4%; A 16,3%; A− 2,3%; D− 0%; D 0%; D+ 0%
Il posizionamento di uno stent in plastica è efﬁcace per la
risoluzione a breve termine delle stenosi biliari sintomatiche.
Malfunzionamento di stent da ostruzione e complicanze
settiche sono frequentemente osservati. La risoluzione morfologica di una stenosi in studi di follow-up a lungo termine
si osserva in non più del 10% dei pazienti [205−207]. Una
terapia endoscopica più aggressiva, con posizionamento di
multipli stent in plastica, può ottenere la risoluzione della
stenosi in 44−90% dei casi, con un follow-up di 13−48 mesi
dopo la rimozione degli stent [208−210]. Nonostante il ruolo
ben documentato degli stent auto-espandibili metallici per una
stenosi maligna, il loro uso nelle stenosi benigne nonché nella
pancreatite cronica è meno chiaro e controverso [211−213].
L’ostruzione od il malfuzionamento di questi stent è segnalata
nel 10−62% dei casi, dopo un periodo medio di followup di 22−50 mesi. Come trattamento deﬁnitivo, lo stenting
dovrebbe essere riservato ai pazienti con grave comorbidità o
che riﬁutino un approccio chirurgico.
E.9: L’endoscopia è indicata per il trattamento di pseudocisti
pancreatiche?
Statement (LE 4 − GR C): La terapia endoscopica è
indicata nelle pseudocisti pancreatiche non-emorragiche
sintomatiche o complicate.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 71,4%; A 19%; A− 4,8%; D− 4,8%; D 0%; D+ 0%
La maggior parte delle pseudocisti pancreatiche è asintomatica e si risolve spontaneamente. Non è consigliato
il trattamento delle pseudocisti asintomatiche e semplici,
indipendentemente dalle loro dimensioni [214]. Gli pseudoaneurismi sono relativamente frequenti in associazione
alle pseudocisti pancreatiche. Le pseudocisti emorragiche
rappresentano una controindicazione assoluta al drenaggio
endoscopico.
Anche se non vi è evidenza clinica, il drenaggio endoscopico può essere preferibile ad un trattamento chirurgico, per il migliore rapporto rischio/beneﬁcio, la minore
invasività, poiché fornisce un drenaggio ugualmente efﬁcace e rappresenta il trattamento di scelta in pazienti ad
alto rischio [215,216]. Inoltre, l’endoscopia non esclude o
L. Frulloni et al. / Digestive and Liver Disease 42 Suppl. 6 (2010) 1–28
non compromette un successivo trattamento chirurgico. Il
trattamento endoscopico standard senza EUS può essere
eseguito in presenza di un bulging parietale [217−222].
L’EUS, mediante visualizzazione della ciste e delle strutture vascolari, migliora signiﬁcativamente la sicurezza del
drenaggio endoscopico (con la possibilià di drenare le cisti
in assenza di bulging) [223−225]. Nella pianiﬁcazione della
terapia endoscopica riveste cruciale importanza la conoscenza
dell’eziologia delle pseudocisti, della morfologia del dotto
pancreatico principale (presenza di stenosi) e della sua
comunicazione con le pseudocisti. Secondo la classiﬁcazione
di D’Egidio [226], nelle pseudocisti di tipo 3 (associate ad ostruzione duttale pancreatica e alla pancreatite cronica), la raccolta può essere drenata solo con il trattamento dell’ostruzione
duttale e la risoluzione dell’ipertensione duttale. Questo può
essere realizzato con terapia endoscopica transpapillare. Nelle
pseudocisti secondarie a pancreatite necrotizzante in caso di
pancreatite cronica (tipo 2), il trattamento di scelta è la tecnica
di drenaggio transmurale.
3.4. Trattamento chirurgico: indicazioni e opzioni (S)
Gruppo di lavoro: Massimo Falconi (coordinatore), Gianpaolo Balzano, Donata Campra, Giuseppe Zamboni.
Apparentemente, sembrerebbe un compito semplice da
parte degli esperti riportare le indicazioni al trattamento
chirurgico della pancreatite cronica. Tuttavia, è estremamente
complesso deﬁnire un approccio basato sull’evidenza, e
molte dubbi rimangono ancora sia per quanto concerne le
indicazioni, sia sulla scelta di quale trattamento chirurgico
applicare.
Le indicazioni al trattamento si basano sulla presenza di
dolore, deﬁnito in base alla sua gravità ed alla disabilità
che provoca. Tuttavia, ad oggi manca una deﬁnizione universalmente accettata della quantiﬁcazione del dolore e della
disabilità, e non vi è neppure consenso sulle sua patogenesi.
Questo rappresenta un problema rilevante, poiché il trend
della sintomatologia dolorosa è di importanza fondamentale
nella validazione dei risultati di qualsiasi trattamento scelto.
Inoltre, per quanto riguarda la genesi del dolore, due sono le
principali ipotesi patogenetiche. La prima si basa sull’assunto
che il dolore sia causato da un aumento della pressione
intraduttale e/o parenchimale, a sua volta causata da un
minore drenaggio del succo pancreatico nel duodeno. La
seconda, più recente, asserisce che i sintomi siano dovuti
al rilascio dei neurotrasmettitori nella massa inﬁammatoria,
solitamente situata nella testa del pancreas. Dare credito
all’una o all’altra teoria ha importanti ricadute terapeutiche.
I sostenitori della prima ipotesi ritengono che il trattamento
del dolore possa essere ottenuto migliorando il drenaggio pancreatico, sia per via endoscopica che chirurgica; i sostenitori
della seconda teoria, invece, sostengono che il trattamento
palliativo possa essere ottenuto soltanto tramite resezione
della maggior parte possibile di ghiandola inﬁammata. Infatti,
questi concetti sono probabilmente complementari, e sono
state lungamente studiate e confrontate tecniche chirurgiche
15
combinate. Tuttavia, non possiamo ancora distinguere quali
pazienti possono giovarsi di interventi chirurgici resettivi,
derivativi o combinati.
Altre indicazioni chirurgiche, meno comuni, sono le
complicanze che richiedono inequivocabilmente, e talvolta in
urgenza, un approccio chirurgico (per esempio, in caso di
pseudocisti, coinvolgimento dell’albero biliare e del duodeno
con sospetto preoperatorio di neoplasia, emorragia). Nel corso
degli ultimi anni, i tassi di mortalità e morbosità chirurgica
sono diventati generalmente accettabili, ed i risultati a lungo
termine, in particolare per quanto riguarda il trattamento del
dolore, sono eccellenti indipendentemente dalla procedura
utilizzata. Inoltre, durante gli ultimi anni molte cose sono
cambiate nell’inquadramento nosologico della malattia, sono
stati deﬁniti differenti fattori eziologici ed il trattamento
endoscopico è migliorato, e ciò ha aggiunto nuove opzioni
all’armamentario terapeutico. Tutti questi fattori hanno implicato, almeno parzialmente, una rivalutazione del ruolo della
chirurgia nel trattamento della pancreatite cronica e, inﬁne,
della scelta del tipo di intervento.
Lo scopo delle presenti linee guida sul trattamento
chirurgico della pancreatite cronica, benché ambizioso, è
il seguente: (1) evidenziare i dati basati su trials clinici
randomizzati; (2) presentare una lettura razionale della
letteratura presente sui punti ancora controversi e (3) arrivare,
inﬁne, ad un approccio sistematico alla gestione chirurgica
della pancreatite cronica, basata sui diversi quadri clinici che
caratterizzano la malattia.
S.1: Quali sono le indicazioni per il trattamento chirurgico
di pazienti con pancreatite cronica senza complicanze
extrapancreatiche?
Statement (LE 4 − GR C): Una sintomatologia dolorosa
grave e disabilitante è l’indicazione principale per un
approccio chirurgico.
Statement (LE 4 − GR C): L’altra indicazione per
un intervento chirurgico è il sospetto di un tumore
pancreatico.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 76%; A 11,6%; A− 11,6%; D− 0%; D 0%; D+ 0%
Il dolore è il sintomo più frequente nella pancreatite
cronica, benché esso sia variabile in frequenza e gravità [227].
Anche se nessun studio randomizzato prospettico ha ﬁnora
confrontato il trattamento conservativo con quello chirurgico,
vi è evidenza che il trattamento chirurgico sia efﬁcace nel
trattamento del dolore. Il trattamento chirurgico, in base alla
causa presunta del dolore, è efﬁcace sulla sintomatologia
dolorosa a lungo termine.
Ad oggi, sono stati condotti otto studi randomizzati che
hanno confrontato differenti trattamenti chirurgici [36,174,
228−233]. Uno di questi studi non ha incluso la riduzione del
dolore fra gli end-points [233]. Gli altri sette studi includevano
un totale di 302 pazienti ed hanno documentato come nella
gran parte dei pazienti sottoposti a interventi, sia derivativi sia
resettivi, vi fosse una notevole riduzione della sintomatologia
16
L. Frulloni et al. / Traduzione di: Digestive and Liver Disease 42 Suppl. 6 (2010) S381–S406
dolorosa. Inoltre, due studi randomizzati hanno mostrato un
signiﬁcativo beneﬁcio del trattamento chirurgico rispetto a
quello endoscopico per il controllo del dolore nella pancreatite
cronica con ostruzione del dotto pancreatico [36,174].
Sospetto di cancro: Tre differenti scenari dovrebbero essere
considerati: 1. l’associazione fra pancreatite cronica e cancro
pancreatico [57,60]; 2. la necessità di distinguere fra tumori
mucinosi papillari intraduttali (IPMN) centrali e pancreatite cronica, per evitare una errata gestione conservativa;
3. la necessità di diagnosticare una pancreatite autoimmune
per evitare inutili resezioni. Il miglioramento degli strumenti
diagnostici preoperatori (EUS, TC, MR, PET, istologia, test di
laboratorio) permette la diagnosi corretta nella maggior parte
dei casi con sospetto di neoplasia. Tuttavia, se non è possibile
escludere il sospetto di cancro, il paziente dovrebbe subire
un’intervento demolitivo e non derivativo, al ﬁne di ottenere
un materiale sufﬁciente per la diagnosi istologica. Il ritardo nel
trattamento di un cancro pancreatico dovuto a diagnosi errata
è spesso fatale [234,235].
S.2: Quali sono le indicazioni al trattamento chirurgico
di pazienti con complicanze extrapancreatiche di una
pancreatite cronica?
Statement (LE 4 − GR C): Le ostruzioni sintomatiche
biliari e duodenali sono indicazioni per un intervento
chirurgico.
Statement (LE 4 − GR C): Le pseudocisti
sintomatiche possono essere trattate chirurgicamente o
endoscopicamente.
Statement (LE 4 − GR C): L’emorragia da varici
secondaria a trombosi della vena splenica dovrebbe essere
trattata mediante splenectomia.
Statement (LE 5 − GR D): La splenectomia proﬁlattica
può essere considerata laddove un paziente con varici
gastriche asintomatiche secondarie a trombosi della
vena splenica subisca un trattamento chirurgico per altre
complicanze della pancreatite cronica.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 61%; A 24,4%; A− 7,3%; D− 4,9%; D 0%; D+ 2,4%
L’ostruzione dei dotti biliari è presente in circa 6% dei
pazienti con pancreatite cronica sintomatica e può essere
trattata efﬁcacemente mediante epatico-digiunostomia [236].
Gli stent endobiliari dovrebbero essere usati nei pazienti ad
alto rischio.
L’ostruzione duodenale è una complicanza rara della
pancreatite cronica (circa 1%) [236] e, una volta diagnosticata, dovrebbe essere trattata tramite gastro-digiunostomia.
Quando è associata ad altre complicanze della pancreatite
cronica, quali dolore e/o ostruzione biliare, l’ostruzione
duodenale dovrebbe essere trattata con interventi demolitivi,
quali ad esempio procedure che preservano il duodeno o
una pancreatico-duodenectomia con preservazione del piloro
(PPPD).
Le pseudocisti nella pancreatite cronica si osservano in
circa un terzo dei pazienti [19]. La regressione spontanea
è meno frequente nella pancreatite cronica che in quella
acuta [237]; nella pancreatite cronica alcolica, la regressione
spontanea è stata descritta nel 25,7% dei casi, e la persistenza
senza sintomi nel 23% [238]. Nessuno studio randomizzato
prospettico ha confrontato il trattamento conservativo con
quello chirurgico delle pseudociti, e non è neppure disponibile
alcun dato sul confronto fra differenti tipi di intervento. Il
rischio di complicanze delle pseudocisti asintomatiche nella
pancreatite cronica è stato valutato raramente, ma sembra
essere <10% [214,239]. Di conseguenza, le pseudocisti
asintomatiche dovrebbero essere trattate inizialmente per via
conservativa, indipendentemente dalle dimensione o dalla
durata. Il drenaggio percutaneo non dovrebbe essere eseguito
nelle pseudocisti di lunga durata [240,241], mentre sia il
trattamento chirurgico che endoscopico sono efﬁcaci nel
trattamento delle pseudocisti sintomatiche [242]. Tuttavia,
i trattamenti percutanei ed endoscopici sono stati a volte
associati ad un alto tasso di complicanze, e questo pone
dubbi sul ruolo del trattamento non-chirurgico quale approccio di prima scelta [243,244]. Il trattamento chirurgico
delle pseudocisti può prevedere l’anastomosi con un’ansa
digiunale Roux-en-y o con lo stomaco, o mediante la sola
pancreatico-digiunostomia laterale nel caso di dotto dilatato
(>7 mm) [245]. Se si sceglie un trattamento endoscopico, il
drenaggio US-guidato sembra più sicuro rispetto al drenaggio
convenzionale [223].
La splenectomia è indicata nel caso di trombosi sintomatica
della vena splenica (sanguinamento da varici), mentre è controverso il ruolo proﬁlattico della splenectomia [246−248]. In
caso di intervento chirurgico per altre complicanze della pancreatite cronica, si dovrebbe eseguire nello stesso momento
una splenectomia proﬁlattica in presenza di ipertensione
portale e di varici gastriche asintomatiche (all’endoscopia od
alla TC) [248].
S.3: Il trattamento chirurgico dovrebbe essere indicato
in pazienti con pancreatite cronica asintomatica ed
ostruzione duttale?
Statement (LE 2b − GR B): La decompressione chirurgica
del dotto pancreatico principale non è obbligatoria, ma
può essere considerata in pazienti con pancreatite cronica
asintomatica e dilatazione duttale (>7 mm) per prevenire la
progressione dell’insufﬁcienza esocrina ed endocrina.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 40%; A 31,1%; A− 22,2%; D− 4,4%; D 0%; D+ 2,2%
Nonostante, in generale, il trattamento chirurgico venga
preso in considerazione soltanto negli stadi avanzati della
pancreatite cronica, dal 1988 è stata proposta una strategia
alternativa che sostiene l’approccio chirurgico in uno stadio
precoce e con dotto pancreatico principale dilatato. In
particolare, la progressione naturale della compromissione
della funzione esocrina ed endocrina pancreatica viene
signiﬁcativamente ritardata dopo un intervento di pancreaticodigiunostomia rispetto ad un gruppo che non subiva tale
trattamento [249]. Questo concetto è stato ulteriormente confermato in un piccolo sottogruppo di pazienti randomizzati:
L. Frulloni et al. / Digestive and Liver Disease 42 Suppl. 6 (2010) 1–28
dopo un follow-up medio di 39 mesi, i pazienti con pancreatite
cronica clinicamente lieve associata a dilatazione del dotto
pancreatico principale, sottoposti a procedura chirurgica
derivativa precoce, hanno mostrato una minore progressione
verso l’insufﬁcienza funzionale [169].
Inoltre, in uno studio non-randomizzato in pazienti affetti
da pancreatite cronica con dilatazione del dotto pancreatico
principale (>7 mm) e pseudocisti con dimensione maggiore di
6 cm di diametro, il solo drenaggio chirurgico è risultato più
efﬁcace delle tecniche percutanee e/o endoscopiche [250].
Evidenze a favore di efﬁcacia della decompressione
chirurgica sulla disfunzione pancreatica possono anche essere
estrapolate da un recente studio randomizzato sperimentale,
che ha confrontato un drenaggio chirurgico precoce vs tardivo
in caso di pancreatite ostruttiva, ed ha indicato che un
intervento chirurgico precoce porta ad un miglioramento
istologico e della funzione esocrina pancreatica [251].
Secondo questi risultati, la presenza di una dilatazione del
dotto pancreatico principale (>7 mm) può rappresentare di per
sé un’indicazione alla decompressione chirurgica in pazienti
asintomatici. Tuttavia, è auspicabile un trial controllato
randomizzato per confrontare la precoce decompressione
chirurgica del dotto pancreatico rispetto al drenaggio endoscopico di primo approccio e ripetuto. Un quinto dei partecipanti
alla consensus ha espresso maggiori riserve all’indicazione
chirurgica in questi pazienti.
S.4: Qual è il timing appropriato per un intervento chirurgico
nella pancreatite cronica con dolore?
Statement (LE 5 − GR D): L’intervento pancreatico
dovrebbe essere indicato dopo il fallimento del trattamento
medico e con lo scopo di evitare la dipendenza da narcotici,
e la decisione dovrebbe essere presa in accordo con il
paziente, il chirurgo esperto ed il gastroenterologo.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 58,3%; A 27,1%; A− 4,4%; D− 4,4%; D 4,4%; D+ 2,2%
Studi che hanno valutato la storia naturale della sintomatologia dolorosa nella pancreatite cronica hanno documentato
una percentuale variabile di pazienti (47−80%) che andavano
incontro ad una scomparsa spontanea del dolore nella
pancreatite cronica avanzata (10−15 anni dall’inizio della
malattia) [19,252]. Tuttavia, la remissione non è prevedibile
ed una percentuale di pazienti rimane sintomatica. La strategia
d’attesa ﬁno alla risoluzione spontanea del dolore è stata
ritenuta non afﬁdabile dall’American Gastroenterological
Association [2]. Non esiste un livello di dolore che deﬁnisca
il timing chirurgico, ma un suo ritardo può pregiudicare la
qualità della vita, aumentare i costi medici e sociali [253],
e causare dipendenza da narcotici. Va sottolineato come
in uno studio sul dolore cronico non oncologico, una
precedente storia di abuso da sostanze non-oppioidi (come
alcol) è il maggiore fattore prognostico per dipendenza da
narcotici [254].
17
S.5: L’intervento chirurgico è il trattamento di scelta in
pazienti con pancreatite cronica che sviluppano ittero?
Statement (LE 3a − GR B): Il drenaggio biliare chirurgico
è il trattamento di scelta in caso di stenosi con ittero
persistente nella pancreatite cronica.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 55,1%; A 24,5%; A− 8,2%; D− 6,1%; D 4,1%; D+ 2%
La pancreatite cronica avanzata è frequentemente complicata da stenosi del dotto biliare comune ed ittero. In
alcuni casi l’ittero può essere ricorrente o persistente, con
rischio lievemente aumentato di cirrosi biliare secondaria. La
decisione terapeutica è legata alla durata dell’ittero, all’aspetto
morfologico della stenosi, ai sintomi associati (quali il dolore),
cosı̀ come al sospetto della presenza di una neoplasia. Un
metodo conservativo è stato suggerito in pazienti lievemente
sintomatici, con ittero transitorio ed in assenza di alterazioni
dei test di funzione epatica [255]. L’ittero ricorrente o
la colangite sono indicazioni al posizionamento di stent
per via endoscopica, una procedura sicura ed efﬁcace e
con tassi di complicazione che oscillano tra il 4% ed il
7% [256,257]. È possibile un malfunzionamento dello stent
per ostruzione, dislocazione ed infezioni secondarie, ed è
pertanto auspicabile uno stretto follow-up. Inoltre, l’efﬁcacia
della palliazione endoscopica è stata soprattutto dimostrata nel
breve termine, mentre sono più controversi i risultati nel lungo
termine [207,209]. Anche se l’ittero migliora rapidamente
dopo l’inserzione dello stent, la completa regressione delle
stenosi biliari si ottiene in una piccola percentuale di pazienti,
soprattutto in presenza di calciﬁcazioni pancreatiche. In
questo senso, i migliori risultati sembrano essere raggiunti
con posizionamento di stent multipli piuttosto che con un
singolo stent [209].
Il drenaggio biliare chirurgico viene raccomandato in
presenza di ittero persistente (più di un mese), presentazione
clinica severa (colangite, sepsi), coledocolitiasi secondaria,
associata a massa della testa pancreatica e/o incapacità di
escludere la presenza di una neoplasia [258].
Non sono disponibili studi controllati randomizzati che
confrontano il drenaggio biliare chirurgico rispetto a quello
endoscopico nella pancreatite cronica. Le evidenze sono state
quindi estrapolate da numerosi studi randomizzati e da una recente meta-analisi che includeva pazienti con adenocarcinoma
del pancreas. Da questa meta-analisi, non è stata osservata
nessuna differenza nel rischio relativo per il successo tecnico
(RR 1,04, 95% CI 0,97–1,11) e per il successo terapeutico
(RR 1,00, 95% CI 0,93–1,08) fra stenting e trattamento
chirurgico nell’ittero ostruttivo maligno. Il rischio relativo
di tutte le complicanze è stato signiﬁcativamente ridotto nei
soggetti coinvolti in un trattamento di stenting rispetto a quelli
che hanno subito un intervento chirurgico (RR 0,60, 95% CI
0,45–0,81; p = 0,0007). La mortalità a 30 giorni mostrava una
tendenza in favore dello stenting (RR 0,58, 95% CI 0,32–
1,04), ma questo dato non era statisticamente signiﬁcativo
(p = 0,07). Il rischio relativo di ostruzione biliare ricorrente
prima della morte/conclusione dello studio era 18,9 (95% CI
18
L. Frulloni et al. / Traduzione di: Digestive and Liver Disease 42 Suppl. 6 (2010) S381–S406
5,33–64,86) in favore dell’approccio chirurgico, e questo
era statisticamente signiﬁcativo (p < 0,00001) (colangite, ostruzione ed occlusione gastrica meno frequenti). Non vi erano
differenze signiﬁcative in termini di sopravvivenza o qualità
di vita fra i due gruppi di trattamento in tutti gli studi.
Di conseguenza, nella patologia benigna, l’intervento
chirurgico dovrebbe essere il trattamento di scelta in caso
di una stenosi biliare sintomatica con ittero che persiste da
più di un mese. La procedura ottimale rimane ancora poco
chiara, poiché sono proponibili differenti approcci chirurgici,
dal bypass biliare (coledoco- o epaticodigiunostomia) alla
pancreaticoduodenectomia. In caso di pancreatite formante
massa e/o sospetto di neoplasia, dovrebbe essere sempre
eseguita la resezione della testa pancreatica, parziale o
completa.
In pazienti non operabili, per le complicanze locali (ad
esempio la presenza di un cavernoma portale) o per le
condizioni generali (ad esempio co-morbidità con alto rischio
operatorio), è possibile considerare il posizionamento di stent
auto-espandibili a maglia.
S.6: Vi sono criteri morfologici che suggeriscano quale tipo
di intervento chirurgico sia da preferire?
Statement (LE 5 − GR D): Il tipo di intervento chirurgico
dovrebbe essere deciso in base a tre caratteristiche
morfologiche principali: 1. dilatazione del dotto pancreatico
principale, 2. pancreatite cronica formante massa,
3. malattia con dotto pancreatico non dilatato.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 72,9%; A 18,8%; A− 8,3%; D− 0%; D 0%; D+ 0%
Non sono presenti studi su questo speciﬁco problema; i dati
sono tratti da revisioni ed esperienze cliniche. La pancreatite
cronica presenta caratteristiche eterogenee che richiedono
differenti opzioni chirurgiche, e sarebbe raccomandabile un
metodo chirurgico sulla base di criteri morfologici.
Tradizionalmente si possono distinguere tre modelli morfologici: (1) pancreatite cronica con dilatazione del dotto
pancreatico principale (7 mm; malattia del dotto dilatato);
(2) pancreatite cronica formante massa (compresa la distroﬁa cistica della parete duodenale, detta anche groove
pancreatitis); (3) pancreatite cronica con dotto pancreatico
piccolo/normale (<7 mm; malattia del dotto non dilatato).
Di conseguenza, vengono proposte tradizionalmente differenti
operazioni, vale a dire: un’operazione di drenaggio per la
malattia del dotto dilatato, la resezione per pancreatite cronica
formante massa o per la malattia del dotto non dilatato
(pancreatico-duodenotomia; PD) [2,259,260].
Tuttavia, ogni tecnica tradizionale ha una percentuale di
fallimento a lungo termine sul dolore [indice di successo: PD
66−89%, pancreatico-digiunostomia laterale (LPJ) 6−84%,
pancreatectomia distale (DP) 57−81%] [261], che riﬂette
probabilmente una errata scelta dell’operazione sulla base di
criteri morfologici.
Inoltre, i criteri morfologici, pur essendo principi validi,
sono meno importanti nelle operazioni miste [resezione
locale/pancreatico-digiunostomia laterale (LR-LPJ), resezione
della testa con preservazione duodenale (DPHR), operazione
di Berna, V-shaped operation], che comprendono contemporaneamente la resezione e la derivazione, e per questo motivo
non sono cosı̀ dipendenti dalla morfologia.
S.7: Quando si dovrebbe scegliere un intervento chirurgico
derivativo?
Statement (LE 5 − GR D): Si dovrebbe scegliere un
intervento chirurgico derivativo nel caso di una dilatazione
del dotto pancreatico principale (7 mm), dopo aver escluso
la presenza di neoplasia.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 62%; A 18%; A− 12%; D− 2%; D 4%; D+ 2%
I dati sono stati estrapolati da studi risalenti al decennio 1980–1990. Il drenaggio chirurgico sembra essere il
primo trattamento richiesto in pazienti con dotto pancreatico
principale dilatato al ﬁne di conservare la funzione pancreatica [262]. Delcore ha proposto un intervento derivativo
nella malattia del dotto non dilatato [263], ma non è
stato dimostrato nessun beneﬁcio [264]. Il razionale di un
intervento derivativo è che l’elevata pressione nel sistema
duttale e del parenchima pancreatico circostante determini una
dilatazione del dotto pancreatico, e quindi il dolore [265,266].
L’intervento derivativo consiste in un’apertura longitudinale completa del dotto pancreatico ed una pancreaticodigiunostomia latero-laterale, senza resezione della coda
pancreatica come proposto da Partington e Rochelle [267].
L’intervento chirurgico derivativo è stato migliorato nel periodo compreso tra il 1954 e il 1960. Nel 1954, Zollinger [268]
e Du Val [269] hanno proposto una derivazione retrograda
interna del dotto pancreatico per mezzo di una pancreaticodigiunostomia caudale, con resezione della coda pancreatica
ed una pancreatico-digiunostomia termino-terminale. Nel
1958, Puestow e Gillesby [270] hanno migliorato tale
procedura eseguendo un’apertura longitudinale del dotto
pancreatico distale (dopo resezione della coda) e una parallela
pancreatico-digiunostomia latero-laterale. Inﬁne, nel 1960,
Partington e Rochelle [267] hanno modiﬁcato la procedura di
Puestow ottenenendo una derivazione completa del dotto pancreatico tramite pancreatico-digiunostomia laterale. I tassi di
mortalità dell’intervento derivativo sono molto bassi (0−5%)
ed il miglioramento della sintomatologia dolorosa sul breve
periodo viene ottenuto in circa l’80% dei pazienti [256].
S.8: Qual è l’intervento derivativo chirurgico di scelta nella
pancreatite cronica?
Statement (LE 4 − GR C): La procedura di pancreaticodigiunostomia laterale proposta da Partington e Rochelle è
l’intervento chirurgico derivativo standard.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 84,8%; A 10,9%; A− 2,2%; D− 2,2%; D 0%; D+ 0%
La pancreatico-digiunostomia laterale è stata proposta
da Partington e Rochelle. Questa consiste in un’apertura
completa del dotto pancreatico ﬁno a un centimetro dalla
L. Frulloni et al. / Digestive and Liver Disease 42 Suppl. 6 (2010) 1–28
papilla di Vater, e in una pancreatico-digiunostomia laterolaterale tra un’ansa digiunale alla Roux-en-y anastomizzata
al dotto pancreatico. La pancreatico-digiunostomia laterale
ha sostituito l’operazione di Puestow. Si raccomanda un
ampio drenaggio dell’intero dotto pancreatico e la lunghezza
dell’anastomosi risulta cruciale per l’efﬁcacia a lungo termine [271−274]. Di conseguenza, è necessario che il dotto
pancreatico venga completamente aperto e praticata una lunga
pancreatico-digiunostomia laterale, evitando una pancreaticodigiunostomia breve. La pancreatico-digiunostomia laterale
è efﬁcace sulla sintomatologia dolorosa (80%) e garantisce una buona conservazione della funzione pancreatica
endocrina ed esocrina [275]. Inoltre, è associata a una
minore morbilità e mortalità [276−278]. In uno studio
prospettico, Maartense [103] ha confrontato la resezione
della testa pancreatica con preservazione del duodeno e
la pancreatico-digiunostomia laterale, ed ha osservato un
miglioramento della funzione endocrina dopo quest’ultimo
approccio. Tuttavia, nonostante la sua ampia diffusione, la
pancreatico-digiunostomia laterale non è stata valutata in
trials controllati randomizzati.
S.9: Quando è indicato un approccio chirurgico misto
(derivazione + resezione limitata)?
Statement (LE 1b − GR A): Un approccio chirurgico
misto è indicato in caso di pancreatite cronica formante
massa della testa, con o senza coinvolgimento del tratto
biliare.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 58,7%; A 23,9%; A− 10,9%; D− 2,2%; D 2,2%; D+ 2,2%
Sono state proposte varie procedure che combinano la
derivazione ed una resezione parziale (DPHR, LR-LPJ,
procedura di Berna, V-shaped operation) [279−282]. Le
operazioni miste dovrebbero essere gli interventi ideali per
la pancreatite cronica, perché combinano la resezione con la
derivazione, e possono offrire teoricamente ed in una singola
operazione: (a) migliore drenaggio dei dotti pancreatici; (b)
rimozione parziale della massa inﬁammatoria nella testa
pancreatica; (c) risoluzione dell’ostruzione del tratto biliare;
(d) riduzione della perdita del parenchima pancreatico.
Una recente meta-analisi [283], alcuni trials controllati
randomizzati [228,232,284] ed una recente review [266]
hanno dimostrato l’efﬁcacia di tali procedure. DPHR, LRLPJ e l’operazione di Berna sono indicati, in presenza di
un ingrandimento inﬁammatorio della testa pancreatica con o
senza dilatazione del sistema duttale. Nella LR-LPJ si esegue
un’asportazione per svuotamento della testa pancreatica e del
processo uncinato, il dotto pancreatico viene completamente
aperto e si esegue una pancreatico-digiunostomia laterale.
La LR-LPJ può essere scelta, qualora il dotto pancreatico
principale sia uniformemente dilatato o a “catena dei laghi”,
e potrebbe essere eseguita anche in assenza di un notevole
ingrandimento della testa pancreatica. La DPHR consiste
in una resezione subtotale della testa del pancreas, con
la preservazione del duodeno con un piccolo residuo di
19
parenchima pancreatico ed includendo una divisione completa
della ghiandola pancreatica all’istmo. Quindi, si ottiene il
ripristino del ﬂusso di succo pancreatico esocrino proveniente
dal corpo e dalla coda del pancreas sulla prima ansa digiunale
interposta.
La procedura di Berna è simile alla DPHR, ma evita
la pericolosa divisione dell’istmo pancreatico sopra la vena
portale, lasciando uno strato di parenchima pancreatico al
di sopra della vena, garantendo la sicurezza in caso di
ipertensione portale [281]. Probabilmente, le operazioni miste
hanno i migliori risultati a lungo termine [266], ma nessun
trial controllato randomizzato ha confrontato le operazioni
di drenaggio con le operazioni miste. I migliori risultati
delle operazioni miste sono paragonate alle vecchie serie
di drenaggio. Inoltre, le operazioni miste sono tecniche
impegnative che richiedono una maggiore abilità chirurgica
rispetto alla LPJ.
S.10: Quale è considerata la procedura mista (drenaggio +
resezione limitata) di scelta?
Statement (LE 1b − GR A): La resezione locale/pancreatico-digiunostomia laterale (LR-LPJ), la resezione della testa
con preservazione del duodeno (DPHR) o l’operazione di
Berna hanno risultati simili. La scelta fra queste procedure è
subordinata all’esperienza del chirurgo.
Statement (LE 3a − GR B): L’operazione V-shaped è il
trattamento di scelta quando è presente una malattia del
dotto non dilatato senza una massa inﬁammatoria.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 67,3%; A 24,5%; A− 6,1%; D− 2%; D 0%; D+ 0%
Alcuni trials controllati randomizzati hanno analizzato
i risultati delle procedure miste. Due trials controllati
randomizzati [284,285] hanno confrontato la LR-LPJ con la
DPHR, ed hanno mostrato risultati simili sul breve e lungo
termine per il dolore, la funzione pancreatica, i tassi di
mortalità e la qualità della vita. La LR-LPJ è tecnicamente più
facile da eseguire rispetto alla DPHR, perché non richiede la
sezione dell’istmo pancreatico [286].
Un RCT ha confrontato la procedura di Berna con la
DPHR [233]. I risultati sulla qualità di vita non differivano
signiﬁcativamente, ma la procedura di Berna è più semplice
ed evita la pericolosa sezione dell’istmo pancreatico al di
sopra della vena portale. Inoltre, ha tempi operatori e degenza
ospedaliera più brevi. L’operazione V-shaped, consistente
in un’asportazione triangolare dell’intera porzione anteriore
del pancreas con pancreatico-digiunostomia longitudinale, è
indicata per la malattia del dotto non dilatato senza massa
inﬁammatoria [233]. L’operazione V-shaped è un trattamento
sicuro ed efﬁcace nella malattia del dotto non dilatato con pain
score mediano diminuito del 95% nel follow-up [287].
20
L. Frulloni et al. / Traduzione di: Digestive and Liver Disease 42 Suppl. 6 (2010) S381–S406
S.11: Quando è indicata una pancreatico-duodenectomia
(PD) in una pancreatite cronica?
Statement (LE 5 − GR D): La pancreatico-duodenectomia
è raccomandata in pazienti con pancreatite cronica, quando
non viene esclusa una neoplasia della testa pancreatica.
Statement (LE 1b − GR A): Può essere indicata anche in
caso di massa della testa pancreatica, come alternativa ad un
intervento misto.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 60%; A 22,2%; A− 8,9%; D− 0%; D 4,4%; D+ 4,4%
Generalmente la PD dà buoni risultati nel trattamento
della pancreatite cronica [230,234,288−293]. Tuttavia, con
l’avvento delle tecniche miste il ruolo della PD è stato
dibattuto. Sono stati pubblicati alcuni RCT e studi prospettici
che confrontano la PD o PPPD classiche alle tecniche
miste. Le tecniche miste hanno un equivalente sul dolore e un risultato a breve termine migliore rispetto alla
PD [229,230,293,294], mentre sono simili i risultati nel
follow-up a lungo termine [295,296]. Anche se le procedure
miste rappresentano l’approccio razionale alla pancreatite
cronica, la PD rimane in assoluto l’intervento chirurgico più
ampiamente usato [297].
S.12: Quando è indicata una pancreatectomia distale (DP)?
Statement (LE 4 − GR C): La pancreatectomia distale
è indicata quando la pancreatite cronica coinvolge
principalmente la parte di sinistra del pancreas.
Statement (LE 4 − GR C): È raccomandato nel caso di
sospetto di neoplasia della coda.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 77,6%; A 12,2%; A− 8,2%; D− 2,2%; D 0%; D+ 0%
Oggi la DP viene raramente eseguita nella pancreatite
cronica e pochi sono i dati disponibili degli ultimi 10
anni [298−300]. In passato era stata riportata un’elevata
incidenza di fallimento sul dolore dopo DP, con efﬁcacia
solo del 31% [301]. Questo può essere attribuito ad una non
corretta selezione dei pazienti. Quando la DP viene eseguita
con la rigorosa indicazione di una patologia principalmente
sinistra, l’efﬁcacia della procedura nella pancreatite cronica
ostruttiva o nel trattamento delle pseudocisti [302,303] è
nell’88–90% dei pazienti. Inoltre, l’indicazione alla DP è
assoluta nel sospetto di una patologia tumorale della coda
o in caso di pseudocisti sanguinante. Se è indicata una
splenectomia in caso di ipertensione portale sinistra, la
DP è l’intervento di scelta. Una pancreatico-digiunostomia
dovrebbe essere eseguita per drenare il moncone pancreatico
dopo DP [299].
S.13: Quando si dovrebbe considerare una pancreatectomia
totale nella pancreatite cronica?
Statement (LE 4 − GR C): Una pancreatectomia totale
dovrebbe essere considerata a seguito del fallimento di un
precedente approccio chirurgico.
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 71%; A 24,4%; A− 6,1%; D− 0%; D 0%; D+ 2%
Non vi è nessun studio randomizzato prospettico che paragona una pancreatectomia totale ad altri trattamenti chirurgici.
Nei grandi centri chirurgici per le patologie pancreatiche,
la pancreotomia totale (o sub-totale) può essere eseguita
con basso tasso di mortalità [304−306], e sembra essere
efﬁcace nel miglioramento dei sintomi algici della pancreatite
cronica [304,305,307−309]. Lo svantaggio principale di
questa operazione è il diabete post-chirurgico, con la difﬁcile
gestione a causa dell’assenza di ormoni controregolatori. Per
risolvere questo problema è stato proposto l’auto-trapianto
di insule (IAT). Il concomitante auto-trapianto di insule
permette un diabete chirurgico di più facile controllo, secondo
l’esperienza in vari centri, con una percentuale di insulinoindipendenza a breve termine variabile (0−55% [305]). Un
terzo di 55 pazienti curati con una pancreatectomia totale e
IAT all’università del Minnesota erano insulino-indipendenti
dopo dieci anni [305].
S.14: Quando si dovrebbe eseguire una sezione congelata
intraoperatoria in un paziente con pancreatite cronica?
Statement (LE 5 − GR D): Si raccomanda l’esame di
sezioni congelate, in caso di sospetto intraoperatorio di
carcinoma duttale pancreatico (PDC) o di una neoplasia
mucinosa papillare intraduttale (IPMN).
Livelli di accordo della Consensus:
A+ 73,9%; A 15,2%; A− 2,2%; D− 6,5%; D 0%; D+ 2,2%
La diagnosi differenziale fra pancreatite cronica e PDC
sulla base delle sezioni congelate potrebbe essere estremamente difﬁcile, con frequenza di falsi negativi e positivi che
variano da 10% a 30% [310]. Per ottenere una diagnosi
corretta, è cruciale la conoscenza dei dati clinico-radiologici
ed il ricorso a biopsie multiple, compresi i linfonodi o
qualunque altra lesione di incerta natura [311]. Nel PDC, i
criteri patologici più importanti sono la perdita del pattern
lobulare, la presenza di proﬁli angolari con rotture dei dotti,
residui intraluminari, presenza di dotti “nudi” solitari nel
tessuto grasso, ed inﬁltrazione extrapancreatica con invasione
perineurale e vascolare [312,313]. Purtroppo, la pancreatite
cronica e PDC possono avere un aspetto molto simile, specie
nel caso di un carcinoma ben differenziato. La diagnosi
differenziale fra pancreatite cronica e IPMN è basata sulla
presenza o sull’assenza di alterazioni displastiche nel dotto
principale o nei dotti delle diramazioni [314]. Tuttavia, è
necessario considerare alcune limitazioni: (1) può essere
complessa la diagnosi differenziale fra un’iperplasia ed
una displasia di basso grado (soltanto una displasia di
grado moderato-alto può essere rilevata nelle sezioni congelate) [315]; (2) è presente frequentemente un’estesa reazione
L. Frulloni et al. / Digestive and Liver Disease 42 Suppl. 6 (2010) 1–28
inﬁammatoria con denudazione epiteliale, in associazione
con la dilatazione del dotto pancreatico principale, sia nella
pancreatite cronica che nell’IPMN. In alcuni casi si deve
considerare il ricorso a biopsie supplementari per valutare
l’epitelio di rivestimento. Tuttavia, in caso di forte sospetto
clinico e risultati patologici intraoperatori negativi, è suggerita
una resezione standard.
4. Conclusione
Questi statements rappresentano le prime linee guida complete
e pratiche per la gestione della pancreatite cronica. Queste
linee guida derivano da una valutazione critica delle migliori
evidenze disponibili e dall’esperienza pratica. Alla loro
elaborazione ha contribuito un processo di consenso. Ciò
ha permesso l’elaborazione degli statements in passaggi
sequenziali, deﬁnendo un livello di evidenza, attribuendo
una forza della raccomandazione e valutando il grado
dell’accordo, rendendo consapevoli i clinici circa la loro
qualità e afﬁdabilità. L’83% degli statements ha ricevuto
una frequenza di accordo di almeno 80%. Anche con una
frequenza di accordo del 67%, alcuni argomenti (17%) non
hanno raggiunto tale elevata frequenza di accordo, ad esempio
nella prevenzione del dolore con antiossidanti, nel ruolo
dell’astinenza dal fumo nel controllo del dolore, nell’analisi
funzionale e nella diagnosi della malattia, nel grado di rischio
di cancro pancreatico, ma anche nell’approccio chirurgico in
pazienti asintomatici e nell’ostruzione duttale, nell’approccio
chirurgico al trattamento dell’ittero, e nell’imaging dei
calcoli pancreatici. L’analisi e la valutazione sistematica della
letteratura hanno indicato che il livello elevato di evidenza in
questa malattia è elevato o buono (livello di evidenza 1−2)
per quasi il 40% degli statements, ma esso rimane moderato o
basso in alcune aree, quali l’imaging e l’approccio chirurgico,
nonostante siano stati pubblicati lavori eccellenti su alcuni
argomenti chirurgici speciﬁci. Una forza di raccomandazione
A o B è stata attribuita al 45% degli statements. Tuttavia, la
raccomandazione è rappresentata da parere di esperti in quasi
20% degli statements.
Queste linee guida rappresentano uno strumento utile
all’approccio della pancreatite cronica in un ambito clinico.
Tuttavia, il processo completo della loro elaborazione ha
chiaramente suggerito la necessità di un’ulteriore attività di
ricerca clinica, migliore da un punto di vista qualitativo, per
la gestione della pancreatite cronica.
5. Partecipanti alla Consensus ﬁnale
I seguenti erano i partecipanti alla Consensus ﬁnale tenutasi
a Verona il 16 e il 17 Novembre 2009 per discutere le linee
guida e i contributi attivi dati alla loro formulazione: Luca
Albarello (Milano), Sergio Alﬁeri (Roma), Antonio Amodio
(Verona), Angelo Andriulli (San Giovanni Rotondo), Marcello Anti (Viterbo), Piergiorgio Arcidiacono (Milano), Luca
21
Baiocchi (Brescia), Gianpaolo Balzano (Milano), Luigi Benini
(Verona), Debora Berretti (Udine), Pietro Boraschi (Pisa),
Elisabetta Buscarini (Crema), Lucia Calculli (Bologna),
Antonio Carroccio (Palermo), Donata Campra (Torino), Mario
Roberto Celebrano (Verona), Gabriele Capurso (Roma), Riccardo Casadei (Bologna), Giulia Martina Cavestro (Parma),
Fausto Chilovi (Bolzano), Rita Conegliaro (Modena), Luigi
Dall’Oglio (Roma), Claudio De Angelis (Torino), Michele
De Boni (Feltre), Giovanni De Pretis (Trento), Sebastiano
Di Priolo (Cagli), Pier Luigi Di Sebastiano (San Giovanni
Rotondo), Giovanni Battista Doglietto, (Roma), Massimo
Falconi (Verona), Marco Filauro (Genova), Giuseppe Frieri
(L’Aquila), Luca Frulloni (Verona), Arnaldo Fuini (Verona),
Ezio Gaia (Torino), Luigi Ghezzo (Cuneo), Armando Gabbrielli (Verona), Rossella Graziani (Verona), Pietro Loriga
(Cagliari), Giampiero Macarri (Fermo), Gianpiero Manes
(Milano), Riccardo Manfredi (Verona), Alberto Malesci (Milano), Alberto Mariani (Milano), Paolo Massucco (Torino),
Stefano Milani (Firenze), Massimiliano Mutignani (Roma),
Claudio Pasquali (Padova), Paolo Pederzoli (Verona), Raffaele
Pezzilli (Bologna), Michele Pietrangeli (Cagliari), Rodolfo
Rocca (Torino), Domenico Russello (Catania), Walter Siquini
(Ancona), Mario Traina (Palermo), Generoso Uomo (Napoli),
Luigi Veneroni (Rimini), Maurizio Ventrucci (Bentivoglio),
Maurizio Zilli (Udine), Giuseppe Zamboni (Verona).
6. Finanziamenti
L’organizzazione dei Gruppi di Lavoro e della Consensus è
stata supportata da Abbott Products SpA.
Con riferimento alle procedure di voto, il 100% dei
partecipanti ha concordato sul fatto che lo sponsor non ha
avuto alcuna inﬂuenza sul loro voto.
7. Dichiarazione di conﬂitto d’interesse
Gli autori non hanno riportato nessun conﬂitto d’interesse.
8. Riconoscimenti
Gli autori ringraziano Nicoletta Pasqui e Irene Grazioli
(Direzione Medica, Abbott Products SpA) per il supporto
scientiﬁco ed organizzativo.
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Programma Congresso Pancreatiti 15 giugno 2013

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