La Colestasi Neonatale
Marco Sciveres MD
Gastroenterologia, Epatologia e Trapianto di fegato pediatrico
ISMETT, Palermo
La bile
Sospensione micellare in mezzo acquoso
• Funzione digestiva (acidi biliari emulsione dei lipidi)
• Funzione escretrice (bilirubina, colesterolo, esotossici,
rame, zinco ed altri oligoelementi)
2
1
La bile
Principali componenti:
Sali biliari
Colesterolo
Fosfolipidi
Bilirubina
Elettroliti
Oligoelementi
Acqua
3
Formazione e secrezione della bile
620 ml/24 ore
•Epatociti 70%
Acidi biliari dipendente +++
•Colangiociti 30%
4
2
Colestasi genetiche
Malattia
Cromosoma
PFIC1, GFC, BRIC1
PFIC2, BRIC2
PFIC3, ICP
18
2
7
Inborn errors in primary
bile acid synthesis
16
7
8
20
14
7
3
2/9
15
9
16
15
2
Alagille Syndrome
α1 antitrypsin deficiency
Cystic fibrosis
Sclerosing cholangitis (ichthyosis)
Biliary atresia (polysplenia sd)
Aagenaes syndrome
Amish hypercholanemia
NAICC
ARC syndrome
Progressive cholestasis childhood
Gene
FIC1 alias ATP8B1
BSEP alias ABCB11
MDR3 alias ABCB4
3β -HSD(HSD3B7)
∆4-3oxo-5β R (AKR1D1)
oxystérol 7α OHase (CYP7B1)
Jagged 1
α1 antitrypsin
CFTR
Claudin
CFC1 / INV ?
?
ZO-2, BAAT
Cirhin
VPS33B
Villin?
5
Definizione di colestasi neonatale
Qualsiasi ittero che compare entro 24 ore, dura più di 15
giorni o supera i 11 mg/dl è da considerarsi patologico e merita
l’esecuzione del dosaggio delle frazioni della bilirubina.
Una quota di bilirubina diretta > 10% è patologica
Segni clinici della colestasi neonatale: ittero, decolorazione
delle feci, urine ipercromiche, epatomegalia (+/-)
Frequenza 1/2500 nati
Colore delle feci !!!
6
3
Oltralpe…
7
Cause di colestasi neonatale
Malattie dell’epatocita
33%
• PFIC
10%
• Deficit α1−antitripsina
10%
• Colestasi benigna transitoria 10%
• Infezioni (E. Coli, virus)
2%
• Malattie metaboliche
1%
Vie biliari intraepatiche
• Sindrome d’Alagille
• Fibrosi cistica
15%
14%
1%
O. Bernard. Comunicazione personale.
8
4
Cause di colestasi neonatale
Via biliari intra ed extraepatiche
• Atresia delle vie biliari
47%
45%
• Colangite sclerosante neonatale
2%
Vie biliari extraepatiche
5%
• Litiasi biliare
• Perforazione/cisti/stenosi del coledoco
O. Bernard. Comunicazione personale.
9
Cause di colestasi neonatale
In ordine di probabilità…
1. Atresia vie biliari
45%
2. S.me di Alagille
14%
3. PFIC
10%
4. Deficit α-1-AT
10%
5. Col. transitoria
10%
6. Litiasi, malattie VBE
5%
7. Infezioni
2%
8. Colangite sclerosante
2%
9. Mal. Metaboliche
1%
10. Fibrosi cistica
1%
ALTRE
VBE
CBT
AVB
A1-AT
PFIC
AGS
10
5
Take home message 1
• Neonato
itterico = guardare le feci prima di ogni esame !!!
• Sospetto di colestasi = somministrazione di Vit K parenterale
(rischio emorragia!!)
• L’atresia delle vie biliari è l’unica condizione che si beneficia
di una terapia precoce (Intervento secondo Kasai)
• Colestasi neonatale = AVB fino a prova del contrario
• Colestasi neonatale = Diagnosi urgente
• Colestasi neonatale = inviare presso il centro di riferimento
• Ruolo del pediatra e della neonatologia +++
11
Karim
•
•
•
•
•
Primogenito, genitori non consanguinei
Anamnesi familiare muta
Nato a termine,
termine, parto spontaneo,
spontaneo, PN 4100 g
Ittero “fisiologico”
fisiologico”, trattato con fototerapia.
fototerapia.
Colore del meconio?
meconio?
MA..
• Ad un mese di vita..
..ancora
..ancora itterico,
itterico, feci acoliche ed urine ipercromiche.
ipercromiche.
12
6
Karim
•
•
•
•
•
•
45 giorni di vita
Itterico,
Itterico, fegato a 2 cm dal’
dal’arco,
arco, lievemente indurito
GB 9130, Hb 9.6 g/dl, Piastrine 391000,
Bilirubina tot/dir 13.3/10.45 mg/dl, AST 8.8 x N, ALT 5.6 x N, GGT
688 U/l, albumina 3.2 g/dl, PT 99%
α1-antitripsina 1.03 g/l
Rx rachide,
rachide, ecocardiografia normali
ECOGRAFIA:
Fegato ad ecostruttura
omogenea.
omogenea. Colecisti
visualizzata (dt 1.4 x 0.6 cm)
non particolarmente
sovradistesa.
sovradistesa.
13
Karim
•ColangioRM
14
7
Karim
• Esplorazione chirurgica
• Colecistografia intraoperatoria: dotto cistico e coledoco
normali e colecisti ipoplasica, non visualizzate le vie biliari
intra-epatiche nè il carrèfour biliare.
Portoenteroanastomosi secondo Kasai
15
Protocollo diagnostico
Colestasi + decolorazione franca e persistente delle feci
Ecografia: Vie biliari dilatate?
SI
NO
Litiasi
S.me Alagille?
Perforazione
Deficit a1-antitripsina?
Cisti del coledoco
ATRESIA BILIARE
escluse
(Fibrosi Cistica?)
Colangiografia +/- esplorazione chirurgica
Colangite sclerosante
16
8
Matilde
• Primogenita, genitori non consanguinei. Parto a termine,
spontaneo. PN 3.450 g. Feci riferite normocromiche.
• A 24 gg di vita: macroematuria, IVU, ospedalizzazione
• Durante la degenza si evidenzia un ittero a bilirubina
diretta e feci ipocoliche.
• Feci
17
Matilde
• 34 gg di vita
• Itterica, fegato palpabile a 2 cm dall’arco, di consistenza
quasi normale.
• Feci ipocoliche che si “schiariscono” di giorno in giorno.
• GB 16.400, Hb 13.4 g/dl, piastrine 744.000
• Bilirubina tot/dir 7,05/5,4 mg/dl, AST 4 x N, ALT N, GGT
246 U/l, albumina 3,3 g/dl, PT 127%
• Ecocardiografia e RX rachide normali
• ECOGRAFIA: Fegato a margini regolari, colecisti non
visualizzata.
18
9
Matilde
Esplorazione chirurgica + colangiografia
Assenza del coledoco, colecisti abbozzata e priva di lume,
trasformazione fibrosa delle vie biliari extraepatiche fino alla
confluenza col cistico.
Portoenteroanastomosi secondo Kasai
19
Matilde. Esplorazione chirurgica
20
10
Protocollo diagnostico 2
Colestasi + decolorazione incompleta o intermittente delle feci + GGT elevate
Ecografia (RM)
Litiasi
Perforazione
SI
NO
Escludere:
Vie biliari dilatate?
AGS, DeficitA1AT, FC
Cisti del coledoco
Valutare tutte le cause di
Ecografia (RM)
NO
Segni suggestivi di AVB?
Colestasi neonatale
SI
Colangiografia +/- esplorazione chirurgica
Biopsia
21
Protocollo diagnostico 2
Colestasi + decolorazione incompleta o intermittente delle feci + GGT elevate
Ecografia (RM)
Litiasi
Perforazione
SI
Vie biliari dilatate?
NO
Escludere:
AGS, DeficitA1AT, FC
Cisti del coledoco
Valutare tutte le cause di
Colestasi neonatale
NO
Ecografia (RM)
Segni suggestivi di AVB?
SI
Biopsia
Colangiografia +/- esplorazione chirurgica
22
11
Take home message 2
“TRAPPOLE” DA EVITARE!!
•In neonatologia: feci (o meconio!!) decolorate: normale
•Dal pediatra a 15 gg: ittero prolungato: fisiologico
•Dal pediatra a 30 gg: ittero banale da latte materno
•Ecografia a 40 gg: via biliare principale normale (!!)
•In ospedale: feci falsamente colorate da latti sintetici
•A tutte le età: epatite neonatale banale (CMV, infezioni)
•Buona crescita ponderale
23
Atresia delle vie biliari
24
12
Atresia delle vie biliari
Colangiopatia infiammatoria fibrosante con esito in
stenosi/obliterazione segmentaria /diffusa delle vie biliari
intra ed extraepatiche
Causa sconosciuta
Esordio neonatale
Rara. Incidenza variabile da 1: 20.000 (Francia, UK) a
1:10.000 (Giappone) fino a 1: 3.000 (Polinesia
francese).
Attesi circa 40 casi/anno in Italia
Evoluzione spontanea: letale nel 90% dei casi entro i
3 anni di vita
25
AVB Varianti cliniche
Forma embrionaria
10% dei casi
Meconio decolorato o feci precocemente acoliche
Anomalia di sviluppo delle vie biliari?
Sindrome malformativa associata (sindrome da
polisplenia)
Origine genetica??
Geni implicati: INV, CFC1, ZIC3 (geni di
lateralizzazione)
26
13
AVB Varianti cliniche
Forma perinatale
90% dei casi
Feci normali alla nascita che si decolorano rapidamente
reazione infiammatoria/immune.
Alterazione secondaria delle vie biliari
Virus? (reovirus, rotavirus A e C, betaretrovirus, etc..)
Ischemia?
GVH materna?
27
AVB ipotesi eziologiche
28
14
AVB Varianti anatomiche
29
AVB Trattamento
Portoenterostomia secondo Kasai
30
15
AVB Sopravvivenza con fegato nativo
Totale 263 pazienti
23% (63) dei pazienti > 20 anni
23%
Bilirubina < 1 mg/dl: 21 pazienti
ALT e GGT N: 12 pazienti
7 gravidanze (9 figli)
31
Salvatore
• Primogenito di genitori non consanguinei. Gravidanza
normale conclusa con TC. PN 3520 g.
• Dalla nascita feci color mastice. Colore del meconio
sconosciuto.
• Ittero a bilirubina prevalentemente diretta
• Un cugino di primo grado, ormai adolescente, con una
“vecchia” diagnosi di “paucità delle vie biliari”
• Un papà con un viso particolare..
32
16
Salvatore
All’ingresso..
Neonato, normoreattivo, cute e sclere itteriche.
• Soffio sistolico 1-2/6, appena udibile anche
posteriormente.
• Fegato a 2-3 cm dall’arco costale, di consistenza
leggermente aumentata. Milza non apprezzabile.
• Feci color mastice.
• Bilirubina totale/diretta 9.67/ 7.43 mg/dl, AST 4 x N ALT
5 x N gGT 2 x N Colesterolo totale 167 mg/dl, Attività
protrombinica 100 %
33
Salvatore
Ecocardio: Stenosi all’origine del
ramo sinistro dell’arteria
polmonare con gradiente
sistolico massimo di circa 45
mmHg. Ramo destro dell’arteria
polmonare di buon calibro
34
17
Salvatore
Studio del rachide: L5 a “farfalla”
35
Salvatore: Sindrome di Alagille
Ricapitolando..
• Ittero colestatico a bilirubina diretta.
• Facies tipica
• Ecografia epatobiliare: Colecisti presente, alitiasica.
• RX colonna: L5 a farfalla
• Consulenza oculistica assenza di embriotoxon, cristallino
trasparente.
• Ecocardio: Stenosi all’origine del ramo sinistro dell’arteria
polmonare
• Mutazioni JAGGED 1: mutazione Arg184Leu in
eterozigosi di origine paterna
36
18
Salvatore
37
Sindrome di Alagille
38
19
Sindrome di Alagille: facies
39
AGS: stenosi periferica dell’arteria polmonare
40
20
AGS: embriotoxon
41
AGS: vertebre a farfalla
42
21
AGS: paucità duttulare
AH
VP
VP
VB
AE
Fegato AGS
Fegato Normale
43
AGS: I 5 criteri maggiori
N°
Fegato
Cuore
Occhio
Vertebre Facies
Lykavieris
172
161/172
162/172
119/142
123/155 165/170
Depreterre
27
25/27
26/27
9/16
6/18
19/27
Emerick
92
88/92
90/92
65/83
37/71
86/92
QuinosQuinos-Tejeira
43
43/43
42/43
16/22
12/32
42/43
334
317/334
320/334
209/263
95 %
96 %
79 %
178/276 312/332
64 %
94 %
44
22
AGS: anomalie renali
Presenti nel 60% dei pazienti
•Mesangiolipidosi
•Tubulopatia
•Nefropatia interstiziale
•Agenesia renale
•Ipoplasia renale
•Cisti renali isolate
•Rene multicistico
•Rene a ferro di cavallo
•Insufficienza renale
45
AGS: sindrome plurimalformativa
Anomalie cardiache
T. di Fallot, DIV, DIA
Anomalie vascolari
Anomalie scheletriche
Coartazione/stenosi aortica, stenosi arterie renali, ipoplasia
arterie iliache, stenosi arterie mesenteriche, malformazioni
circolo cerebrale, Moya Moya.
Spina bifida, clinodattilia, sinostosi radio-ulnare,
Anomalie dell’orecchio
Agenesia dei canali semicircolari, otite cronica, sordità
Anomalie oculari
Retinite pigmentosa, cataratta, miopia, strabismo,
glaucoma, « drusen » del NO, ectopia pupillare
cheratocono, distrofie maculare
Anomalie pancreatiche
Insufficienza pancreatica esocrina, diabete mellito
Anomalie polmonari
Malformazioni digestive
Anomalie del laringe
Stenosi tracheali e bronchiali
Atresie/stenosi intestinali
Voce « acuta »
46
23
AGS: gene JAG 1
La proteina Jag-1 è ligando della famiglia di recettori Notch. Ruolo nella
differenziazione dei tessuti ectodermici e nell’angiogenesi.
Localizzazione: 20p12.1
47
AGS: gene JAG-1
Trasmissione autosomica dominante ad espressività variabile
Assenza di correlazione genotipo-fenotipo
Cuore
Colestasi
Vertebre a farfalla
48
24
AGS: prognosi
Sopravvivenza complessiva
A 10 anni: 68%
75%
Esordio tardivo
A 20 anni: 62%
30%
Cause del decesso
Esordio neonatale
Cause epatiche: 33%
Cause extraepatiche: 67%
Esordio neonatale
=
prognosi peggiore
49
Take home message 3
SINDROME DI ALAGILLE:
• Causa frequente di colestasi neonatale (14%) : meglio
escluderla prima dell’esplorazione chirurgica
• Ampio spettro fenotipico
• Forme neonatali: epatopatia più severa
• Arteriopatia multiorgano !!
• Nessuna terapia specifica
• Forme epatiche severe: trapianto di fegato
• Mortalità da cause extraepatiche prevalente
50
25
Tutta colpa di Jacob Byler?.. e Nancy??
Jacob Byler
Nancy Kauffman
51
Colestasi a GGT normali
52
26
Colestasi familiari progressive (PFIC 1-2) a GGT normali
P-type ATPase: FIC1
canalicular bile-salt–export pump:
BSEP
53
PFIC 1: ruolo della proteina FIC1
Ipotesi:
• FIC1 trasporta la
fosfatidilserina e la
fosfatidiletanolamina dal lato
esterno a quello interno della
membrana cellulare.
• Questa attività può regolare la
funzione di trasportatori (es.
BSEP e trasporto canalicolare
degli acidi biliari ) attraverso il
mantenimento dell’asimmetria
della membrana.
54
27
PFIC 2: ruolo della proteina BSEP
55
PFIC a GGT normali: caratteristiche comuni
• Clinica: colestasi criptogenetica (dai primi mesi o
anni di vita), prurito severo
• Biochimica: Attività sierica GGT e colesterolo
persistentemente normali
• Istologia: non vera proliferazione duttulare
(metaplasia biliare degli epatociti), fibrosi lobulare,
colestasi canalicolare, cirrosi
• Radiologia: albero biliare normale
• Bile: bassa concentrazione di sali biliari
• Evoluzione: litiasi biliare, cirrosi, insufficienza epatica
• Trattamento: Acido Ursodessossicolico, (diversione
biliare), trapianto di fegato
56
28
PFIC a GGT normali: differenze
Colestasi
Insufficienza epatica
Segni extraepatici
ALT
AFP
colelitiasi
Istologia epatica
PFIC1
PFIC2
Infanzia.
Ricorrente o persistente
Neonatale.
Persistente
Ritardata o assente
Precoce
Possibili (diarrea, scarsa
crescita)
assenti
2xN
normale
10 X N
elevata
no ?
si
Colestasi canalicolare
Fibrosi lieve
Colestasi canalicolare
infiammazione
fibrosi severa
epatociti giganti
57
Colestasi familiari progressive (PFIC 3) a GGT elevata
phospholipid
transporter
multidrugresistance-3 Pglycoprotein
58
29
PFIC 3: ruolo della proteina MDR3
MDR3 or ABCB4 (7q21):
Codifica la proteina MDR3 che trasporta I fosfolipidi attraverso la membrana canaliculare
dell’epatocita. La secrezione biliare dei fosfolipidi è cruciale nel proteggere la membrana dei
colangiociti dagli effetti tossici di alte concentrazioni di acidi biliari ad effetto detergente.
59
Fenotipo PFIC 3: difetto di MDR3*
•
•
•
•
•
•
•
Clinica: colestasi cronica criptogenica (dai primi mesi all’età di
giovani adulti), prurito lieve.
Biochimica: attività GGT persistentemente elevata
Istologia: proliferazione duttulare, fibrosi portale, cirrosi biliare
Radiologia: albero biliare normale.
Bile: fosfolipidi bassi, rapporto fosfolipidi/acidi biliari e
fosfolipidi/colesterolo aumentato. Alto indice di saturazione del
colesterolo
Evoluzione: litiasi biliare, cirrosi, ipertensione portale,
insufficienza epatica
Trattamento: acido ursodesossicolico, trapianto di fegato
*Jacquemin E et al. Gastroenterology 2001; 120:1448
60
30
Take home message 4
COLESTASI FAMILIARI:
• Alto livello di sospetto (PFIC 1-2) in presenza di colestasi a
GGT normali.
• Ampio spettro fenotipico
• Esordio neonatale: + PFIC2
• Prognosi eventualmente severa
• Possono giovarsi dell’acido ursodesossicolico
• Caratterizzazione fondamentale per la comprensione della
fisiopatologia della secrezione biliare nell’uomo
61
Protocollo diagnostico 3
Colestasi + decolorazione incompleta o intermittente delle feci
GGT normali
Ecografia (RM)
Litiasi
Perforazione
SI
Vie biliari dilatate?
NO
Sospetto PFIC 1-2,
deficit di sintesi AB
Escludere:
AGS, DeficitA1AT, FC
Cisti del coledoco
Valutare tutte le cause di
Colestasi neonatale
NO
Ecografia (RM)
Segni suggestivi di AVB?
SI
Biopsia
Colangiografia +/- esplorazione chirurgica
62
31
Take home message 5
PRESA IN CARICO NEONATO COLESTATICO
• Sorveglianza complicazioni ipertensione portale (varici esofagee ++)
• Carenza in vitamine liposolubili: ADEK parenterali
• Malassorbimento: incremento dell’apporto calorico, acidi grassi a media
catena, nutrizione enterale continua, nutrizione parenterale.
• Miglioramento del flusso biliare: UDCA
• Prurito: Rifampicina
63
Indicazioni al trapianto di fegato
Patients who underwent Transplantation
(n=141)
(n=206)
Other
22%
Cholestatic Disease
(n=161)
Cholestatic
Disease
78%
Biliary Atresia (n=123)
Byler (n=12)
Sclerosing Cholangitis (n=2)
Alagille (n=17)
Other (n=7)
32
Grazie
65
33