Malattie delle vie biliari
Carmela Loguercio e Alessandro Federico
Cattedra di Gastroenterologia
Seconda Università di Napoli
Domenico Alvaro
Cattedra di Gastroenterologia
Università di Latina
COLESTASI INTRAEPATICA: CLASSIFICAZIONE
gGT, ALP
Bile
canaliculus
COLESTASI
EPATOCANALICOLARE
EPATOCITI
COLESTASI
INTRAEPATICA
Intrahepatic
BILE DUCTS
COLESTASI
DUTTULARE/DUTTALE
COLANGIOCITI
COLESTASI: CLASSIFICAZIONE
INTRAEPATICA
1. Da cause parenchimali:
•
•
•
•
•
Epatite virale
Epatite alcolica
Epatite da farmaci o tossici
Epatite autoimmune
Colestasi della gravidanza
2. Su base genetica
3. Sindromi non genetiche
•
•
•
•
•
CBP
CSP
Colangite autoimmune
S. da overlap
Duttopenia idiopatica
dell’adulto
EXTRAEPATICA
1. Litiasi del coledoco
2. Stenosi benigne delle vie biliari
•
•
•
Dello sfintere dell’Oddi
Iatrogene
Ischemiche
•
•
•
Colangiocarcinoma
Tumori della papilla
Tumori del pancreas
3. Stenosi maligne delle vie biliari
4. Compressioni estrinseche
4. Infettive*
•
•
•
Da colangite batterica
Sepsi generalizzata
Virus, miceti, parassiti
•
•
•
Sindrome paraneoplastica
Da infiltrazione epatica
Da compressione estrinseca
5. Calcolosi intraepatica
6. Neoplastiche*
7. Post-trapianto di fegato*
*possono essere anche estrinseche
ALCOHOL and CHOLESTASIS
•Alcoholic Hepatitis = 33-67% cholestatic features;
•Dismal prognosis =5 yrs survival 54 vs 22%
(Nissenbaum M. Dig Dis Sci 1990)
Mechanisms:
-Inflammation-induced cholestasis (TNF, IL-1,IL6,IFg)
Direct effect of ALCOHOL:
-  NTCP, BSEP;
-  plasmamembrane fluidity;
-  vescicular transcitosis;
- cytoskeleton function.
DRUG-INDUCED CHOLESTASIS
•Drug-Toxicity= 0.1-3 % hospital admission
•Cholestatic injury = 15-20% drug-induced
damage
•50% of Acute Liver Failure (ALF study group
2000)
>900 drugs liver damage
>50 drugs cholestatic damage
INFLAMMATION-INDUCED CHOLESTASIS
Cholestatic Hepatitis
KC
TNF
IL-1 NO
Intestinal
IL-6
Bacterial
LPS
Extra-Hepatic Infections
Sepsis
Toxic Shock Syndrome
ExtraHepatic Bacterial Infections
Translocation
Alcol
GUT TPN
FANS
Cholestasis
Cirrosi Biliare Primitiva (CBP)
Malattia epatica cronica autoimmune
caratterizzata da colestasi intra-epatica
progressiva e causata dalla distruzione
dei
dotti
biliari
interlobulari.
Interessa donne di mezza età ed è
caratterizzata da positività di anticorpi
antimitocondrio (AMA) nel 95% pts.
CBP: MANIFESTAZIONI CLINICHE
SPECIFICHE
ASSOCIATE
Fatica
Prurito
Dolori addominali
Ipertensione portale
Osteoporosi
Xantomi
Malassorbimento
Infezioni urinarie
M. tiroide (45%)
Sindrome sicca (70%)
CREST (rara)
Raynaud (25%)
Artrite Reumatoide (rara)
M. Celiaco (6%)
IBD (rara)
CBP: Criteri diagnostici
Aumento di fosfatasi alcalina (x 2 v.n.) con
normalità ecografica delle vie biliari.
AMA > 1: 40 IF.
Istologia compatibile
Diagnosi definitiva: 3 criteri.
Diagnosi probabile : 2 criteri.
LA DIAGNOSI DI CBP
Sospetto di colestasi
(storia clinica, fosfatasi alcalina ± GGT nel siero,
prurito, ittero)
US con albero biliare normale
AMA, ANA, SMA
Biopsia epatica
CBP: stadi (Ludwig) istologici di malattia
STADIO I: PORTALE O DELLE LESIONI FLORIDE
Si caratterizza per danno dei colangiociti, infiltrato
linfocitario e formazione di granulomi confinati allo spazio
portale.
CBP: stadi (Ludwig) istologici di malattia
STADIO II: PERIPORTALE O DELLA PROLIFERAZIONE
DUTTULARE
Infiammazione portale, periportale, proliferazione atipica dei
dotti biliari che oltrepassano la triade portale (“biliary
piecemeal necrosis”) (A) con epatociti vacuolizzati e circondati
da macrofagi schiumosi (B)
A
B
CBP: stadi (Ludwig) istologici di malattia
STADIO III: FIBROSI
Fibrosi portale e periportale
CBP: stadi (Ludwig) istologici di malattia
STADIO IV: CIRROSI
CBP: tempo medio di sviluppo di cirrosi per stadio
(Poupon R. et al. Gastro. 2000).
25 anni
Stadio I
Cirrosi
20 anni
Cirrosi
Stadio II
4 anni
Stadio III
Fattori predittivi:
1) bilirubina > 1,5 mg%;
2) Albumina < 3, 8 g%;
3) Necrosi linfocitica lamina limitante.
Cirrosi
CBP: indicazioni al trapianto
Mayo Risk Score > 8
Bilirubina > 6 mg%
Prurito non trattabile
Osteoporosi severa
Qualità di vita inadeguata
Complicanze di cirrosi non trattabili (Iper.Portale)
*Mayo risk score:
0.871 log(bil)-2.53 log(Alb) +0.039(age)+2.38log(PT)+0.859(edema)
* Sopravvivenza a 5 anni dal trapianto =85-90%
CSP:COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA
Malattia colestatica cronica del fegato ad eziologia sconosciuta
caratterizzata da interessamento dei dotti biliari intra e/o
extraepatici con lesioni infiammatorie fibro-obliterative.
•1-6 casi/100.000
•M/F= 2:1
•50-70% associazione con IBD
•HLA B8;DR3 (60%; 56%)
CSP: ISTOLOGIA
I° stadio: danno dei colangiociti ed infiltrato linfocitario confinati
alle triadi portali. Strati concentrici di tessuto connettivo che
circondano i dotti biliari (“lesioni a buccia di cipolla”).
II° stadio: fibrosi ed infiammazione estesi al parenchima periportale
(piecemeal necrosis)
III° stadio: setti fibrosi porto-portali e severa duttopenia
IV° stadio: cirrosi
Sospetto di colestasi
storia clinica
colangiti ricorrenti
ALP e gGT
prurito
ittero
sintomi in pz con IBD
Ecografia con vie biliari non dilatate
ANA
AMA
SMA
p-ANCA
Colangio-RM
Diagnosi
definitiva
ERCP
Colangio-RM: stenosi multifocali alternate a dilatazioni
(aspetto a “a collana di perle”)
ITTERO: ITER DIAGNOSTICO
Anamnesi: età, fattori di rischio per epatopatie, calo
ponderale, farmaci, pregressi interventi, esordio della
sintomatologia (brusco/graduale).
EO: febbre, dolore addominale, s.di Courvoisier-Terrier,
massa addominale, cicatrici chirurgiche, segni di
cirrosi,splenomegalia, xantomi, xantelasmi, lesioni da
grattamento, FC (effetto bradicardizzante dei sali biliari),
caratteristiche delle feci e delle urine.
Indagini ematochimiche: emocromo (conta reticolociti),
bilirubina, gGT, ALP, colesterolemia, PT, albuminemia,
pseudocolinesterasi, markers virus epatitici, Ig,
autoanticorpi, amilasi.
Fosfatasi Alcalina: ALP
• Proteina normalmente associata con il
dominio apicale della membrana cellulare di
epatociti e cellule epiteliali duttali.
Fisiologicamente è clivata enzimaticamente
e rilasciata nella bile, ma piccole quantità
sono rilasciate anche nel sangue. Nella
colestasi (intra o extraepatica) ALP sierica
aumenta per aumentata sintesi e release
ITTERO
Sintomi clinici
Aumento GOT/GPT
Aumento ALP/gGT
Aumento a. biliari sierici
Iperbilirubinemia isolata
Nessun sintomo
Funzione epatica normale
Indiretta
Diretta
Test
per emolisi
Coproporfirine
urinarie
Positivi
Emolisi
Negativi
Bambino
S. di
Crigler-Najjar
Epatopatie
S.colestatiche
Isomero I Isomero I
<60%
>70%
Adulto
S. di
Gilbert
S. di
Rotor
S. di
Dubin-Johnson
Anamnesi-Clinica
Sospetto di colestasi
ecografia
epato-biliare
Vie biliari normali
Colangio-RM
Biopsia epatica
Vie biliari dilatate
ostacolo
CPRE
no ostacolo
TC
Colangio-RM
Ecoendoscopia
CPRE
Terapia Medica del Prurito Associato
ad ittero