CONFRONTO TRA TERRITORIO E CENTRO DI RIFERIMENTO
Una colestasi con decorso sofferto
Federica Ferrari
La storia di Melissa
Melissa giunge in PS per rifiuto dell’alimentazione
E.O. lattante irritabile. Cute itterica asciutta. Addome globoso
trattabile con O.I. nei limiti. Non segni meningei. Nulla al cuore e al
torace . Faringe lievemente iperemico. Peso: 4330 kg (10-25°pc)
 Feci coliche ed urine normocromiche
• EAB: Ph 7,45, HCO3- 16, EB -10, Na 130 mEq, K 4,4 mEq
• BT: 7.45 mg/dL, BD: 6.14 mg/dL
• AST/ALT 826/809 U/L , GGT 50 U/L (v.n. 10-40), ALP 1505 UI/L (v.n. 50-1000)
• Ammonio 76 mcg/dL (v.n. 0-75), ac. lattico 42.5 (v.n. 4-20 mg/dL)
• Glicemia 62 mg/dl, Albumina 3.7 g/dl, INR 1.6
Vit. K1
La Colestasi neonatale
Forme intraepatiche
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Infezioni
Malattie Metaboliche
Ipotiroidismo
Fibrosi cistica
Ipoplasia duttulare (Sd Alagille)
Difetti di sintesi degli ac.biliari
Colestasi Progressive Familiari (PFIC)
Malattie mitocondriali
Cromosomopatie
Forme secondarie (NPT,asfissia
perinatale,emolisi,insuf.surrenalica)
• Colestasi intraepatica criptogenica
Forme extraepatiche
• AVB
• Cisti del coledoco
• Litiasi biliare
• Perforazione biliare
Approccio alla Colestasi neonatale
Suchy FJ. Approach to the infant with cholestasis. in Liver Disease in children
Approfondimento diagnostico
 Eco addome: Fegato lievemente aumentato di volume a margini
tendenzialmente arrotondati ed a struttura discretamente iperecogenicità in
relazione a patologia da accumulo. Colecisti normodistesa esente da
alterazioni parietali ed endoluminali. Non dilatate le vie biliari intra ed
extraepatiche. Milza aumentata di volume (DL 6.5 cm) ad ecostruttura e
morfologia conservata.
• QPE, Esame urine,Colesterolo e Trigliceridi: nella norma
• Test del sudore: negativo
• α1-antitripsina: 119 mg/dL (v.n. 90-200)
• Ferritina 1346 ng/dL con sideremia e trasferrina normali.
Approfondimento diagnostico
 AA plasmatici e urinari: nella norma
 Acidi biliari su siero: 215 µmol/dL (0-6)
 Ac. organici urinari: medio aumento ac. lattico, lieve aumento
acidi dicarbossilici
 Ecocardio: normale
 Visita oculistica e Fondo oculare: nella norma
 Test genetici per epatopatie mitocondriali
La Colestasi neonatale
Forme intraepatiche
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Infezioni
Malattie Metaboliche
Ipotiroidismo
Fibrosi cistica
Ipoplasia duttulare (Sd Alagille)
Difetti di sintesi degli ac.biliari
Colestasi Progressive Familiari (PFIC)
Malattie mitocondriali
Cromosomopatie
Forme secondarie (NPT,asfissia
perinatale,emolisi,insuf.surrenalica)
• Colestasi intraepatica criptogenica
Forme extraepatiche
• AVB
• Cisti del coledoco
 TIROSINOSI
• Litiasi biliare
Perforazione biliare
•FRUTTOSEMIA
 GALATTOSEMIA
 EMOCROMATOSI NEONATALE
 DEFICIT DI Α1-ANTITRIPSINA
La storia di Melissa
E.O. Condizioni cliniche discrete. Sfumatura itterica della cute. Addome globoso
trattabile con fegato palpabile a 2 cm dall’arco di consistenza lievemente
aumentata. Polo splenico palpabile all’arco.
Peso: 5,000 kg (25°pc); Lunghezza: 60,5 cm (50° pc)
 BT 2,04 mg/dL, BD 0.40 mg/dL
 AST 196 U/L; ALT 198 U/L, GGT 29, ALP 1154
 Glicemia 48 mg/dL, Lattato 13.2 mg/dL
 Esame delle urine: nella norma
 Albumina 4.1 g/dL
La storia di Melissa
• Ittero colestatico
• Ipertransaminasemia
• Ipoglicemia transitoria
• ↑ acidi organici urinari
• Iperecogenicità epatica
Sospetta epatopatia
metabolica
Melissa è dimessa in terapia con:
•UDCA (16 mg/kg/die)
•dieta con latte speciale a basso
contenuto di lipidi
•Controllo
presso
Malattie Metaboliche.
un
Centro
di
Melissa, 6 mesi
 Inappetenza, ittero persistente e comparsa di prurito.
E.O. T°38°C. Peso: 6 kg (5-10° pc), Lunghezza 60 cm (<3° pc)
Cute itterica con mucose visibili normoidratate. Presenza di lesioni da grattamento.
Faringe roseo. Nulla al cuore e al torace. Addome globoso trattabile con fegato
palpabile a circa 4 cm dall’arco costale di consistenza aumentata. Milza palpabile
all’OT.
 AST/ALT 545/265 U/L, GGT 23, ALP 299, BT 7.99 mg/dL, BD 2.62 mg/dL
 Ammonio 47 mcg/dL (0-75), Lattato 45,2 mg/dL (4-20)
Melissa, 6 mesi
Eco addome: fegato aumentato di volume (DL 7.4 cm) a contorni regolari e lieve
aumento dell’ecogenicità parenchimale. Lieve ipertrofia del lobo dx e sx ma non
del caudato, Bordo epatico lievemente arrotondato. Colecisti aumentata di volume
con pareti lievemente ispessite ed iperecogene; all’interno della colecisti si
evidenza fango biliare disposto a formare un livello. Non ectasia delle vie biliari
intraepatiche, dell’asse venoso splenoportale (5 mm) della vena mesenterica e
delle vene spleniche. VBP nella norma. Milza aumentata di volume (DL 7.0 cm 2.5
cm) ad ecostruttura omogenea. Flusso esplorato con color doppler epatopeto.
La storia di Melissa
• Anamnesi neonatale e perinatale neg.
• Ittero colestatico dall’età di 2 mesi
• Ipertransaminasemia con GGT normale
• Ipoglicemia (no chetonuria né glicosuria)
• Epatosplenomegalia
del fegato
con
Iperecogenicità
Approfondimento diagnostico
Suchy FJ. Approach to the infant with cholestasis. in Liver Disease in children
Colestasi intraepatica: le cause
Forme intraepatiche
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Infezioni
Malattie Metaboliche
Ipotiroidismo
Fibrosi cistica
Ipoplasia duttulare
Difetti di sintesi degli ac.biliari
Colestasi Progressive Familiari (PFIC)
Malattie mitocondriali
Cromosomopatie
Forme secondarie (NPT,asfissia
perinatale,emolisi,insuf.surrenalica)
• Colestasi intraepatica criptogenica
Epatopatia metabolica Si/No
 Ipoglicemia transitoria
 Screening neonatali neg.
 ↑ acidi dicarbossilici urinari
 Assenza di convolgimento
 ↑ lattato
multiorgano
 Ittero colestatico
 NO glicosuria e chetonuria
 Epatosplenomegalia
 Holter glicemico neg
 Iperecogenicità epatica
 Test del digiuno neg.
 Nessuna risposta alla dieta
ipolipidica
Approfondimento diagnostico
 Dosaggio autoanticorpi: negativi
 RX Colonna vertebrale: Non evidenza di dismorfismi a carico dei corpi vertebrali
valutabili nelle proiezioni eseguite.
 Α1-antitripsina: normale
 Profilo degli acidi biliari (Dott. Giordano – Padova): non si evidenzia alcun
metabolita di significatività diagnostica
Biopsia epatica
Biopsia epatica
 Raccomandata con livello di evidenza A
(Linee guida NASPGHAN - JPGN 2004)
 Da praticare dopo aver escluso le cause identificabili di colestasi neonatale
(infezioni, galattosemia, fruttosemia, cisti coledoco, etc)
 L’accuratezza diagnostica varia dal 90 al 95% se il campione è adeguato.
 Il valore diagnostico è comunque patologo-dipendente.
Quadro sovvertimento
istologico di epatite
neonatale
e marcato
«Diffuso
architetturale.
Noduligigantocellulare
epatocitari delimitati
da pontisovvertimento
fibro-vascolari
architetturale
e fibrosi.
Utile allacronico.
luce della
riferita
normalità deigiganto-cellulare
livelli di GGT, studio
sede
di infiltrato
infiammatorio
Diffusa
trasformazione
degli
clinico e Evidenza
geneticodi per
la possibilità
di unadi c.d.
Colestasi
Intraepatica
Familiare
epatociti.
colestasi.
Focale evidenza
ialina di
Mallory. Aspetti
di c.d
reazione
duttulare.
Immunocolorazione
per CMV:-.Immunocolorazione
alfa1antitripsina:
Progressiva
o in alternativa
di un disordine
primario della sintesiper
degli
acidi biliari.
positività
citoplasmatica
in piccoli granuli senza evidenza di grossolani globuli.»
Utile dosaggio
sierico α1-antitripsina.
Analisi immunoistochimica
BSEP
Melissa, 7 mesi
Controllo
Dr Alex Knisely, Consultant Histopathologist
Institute of Liver Studies, King's College Hospital of London
Progressive Familial Intrahepatic
Cholestasis
Conclusioni
Analisi molecolare del gene ABCB11 (crom. 2)
 Melissa è in terapia con UDCA, Colestiramina, Rifampicina, Vitamine liposolubili
(ADEK). Dieta libera con olio MCT.
 AST/ALT 80/47, BT 0,99, BD 0,83, GGT 23, ALP 352
•Some patients with PFIC1 or PFIC2 may also benefit from surgical biliary diversion.
•Patients with BSEP deficiency are at considerable risk for hepatobiliary malignancy (15%
may develop hepatocellular carcinoma or cholangiocarcinoma)
•… serum alpha fetoprotein dosage every 6 months and liver US every year from the first
year of life.
Knisely AS Hepatology 2006,44:478-486.
Stapelbroek JM Hepatology 2006, 43:51-53
Take home messages
 Il ruolo del pediatra generalista di fronte a un ittero colestatico è:
❏ riconoscere precocemente la natura colestatica dell’ittero;
❏ sospettare l’atresia biliare davanti a un quadro clinico suggestivo (acolia fecale);
❏ orientare rapidamente il neonato verso un centro specializzato.
 Ogni ittero che si protrae oltre le 2-3 settimane di vita è un ittero patologico.
Testare la bilirubinemia totale e diretta a tutti i lattanti ancora itterici a 2
settimane di vita se non allattati al seno e a 3 settimane in caso di allattamento
materno.
 La bilirubinemia frazionata va testata prima delle 2 settimane di vita SEMPRE
in presenza di ipercromia urinaria, ipocolia fecale, epatomegalia.
Take home messages
 È fondamentale differenziare i lattanti con AVB dai lattanti con forme
intraepatiche di colestasi: l’ittero colestatico è ad esordio relativamente tardivo
(1°mese) e la decolorazione delle feci può essere anche parziale o intermittente.
 Rispetto ai lattanti con colestasi intraepatiche, quelli con AVB presentano livelli
più elevati di GGT. La diagnosi di AVB si deve basare sulla valutazione integrata di
molteplici parametri (clinici, biochimici, ecografici, istologici).
 Distinguere l’ittero colestatico con funzione epatocellulare normale (PT normale
dopo somministrazione vit. K1) da un’insufficienza epatocellulare acuta (errore
congenito del metabolismo? infezione virale?).
 L’ecografia epatobiliare è un’indagine costantemente richiesta in corso di
colestasi neonatale. La sua utilità è però limitata.
AVB o non AVB?
Way Seah Lee at al. Clinical Features of Neonatal Cholestasis
Ann Acad Med Singapore 2010;39:648-54
La terapia medica delle colestasi
 La somministrazione parenterale di vitamina K è il primo e più urgente
intervento in un neonato con ittero colestatico.
 In caso di AVB, l’intervento di Kasai va fatto entro 60 gg di vita.
 La terapia con UDCA migliora i segni clinici e biochimici di colestasi attraverso:
- protezione dei colangiociti dalla citotossicita`degli acidi biliari idrofobici;
- aumento della secrezione epatobiliare;
- protezione degli epatociti dall’apoptosi indotta dagli acidi biliari
- funzioni immunomodulante e stabilizzante le membrane degli epatociti.
 Quando la colestasi porta un danno epatico irreversibile non suscettibile di
terapia medica valutare l’indicazione all’epatotrapianto.
Neonatal cholestasis - Clinical practice Eur J Pediatr 2011
Terapia del prurito
•COLESTIRAMINA: resina a scambio ionico, nel lume intestinale lega gli acidi biliari,
interrompendone il circolo entero-epatico e aumentandone di sintesi e secrezione
canalicolare. (0.25-0.50 g/Kg/die). Poco palatabile. Evitare la somministrazione di
UDCA nelle 4 ore precedenti o successive.
•RIFAMPICINA: Stimola il cit. P-450, aumentando l'idrossilazione e la glicuronazione
degli acidi biliari e riducendo il pool di acidi biliari tossici che si accumulano nella
colestasi. La risposta si ha entro 3 mesi dall'inizio della terapia. (10 mg/kg/die in 2
somministrazioni fino a max 600 mg/die).
EASL Clinical Practice Guidelines Journal of Hepatology 51 (2009) 237–267
Supporto nutrizionale
 Ogni paziente con colestasi cronica necessita di supplementazione con
vitamine liposolubili.
 È consigliato l'uso di trigliceridi a media catena (MCT).
LA COLESTASI - Linee guida dell'Associazione Italiana Studio Fegato (AISF) (1996-2001)
Neonatal cholestasis - Clinical practice Eur J Pediatr (2011)
Warning!
 Non eccedere nella diagnosi di ittero da latte materno, trascurando una modesta
decolorazione delle feci e una iniziale ipercromia delle urine: OSSERVARE
PERSONALMENTE COLORE DI FECI E URINE!
 La crescita di un bambino con atresia biliare è quasi costantemente normale
nelle prime settimane.
 Mai sottovalutare una bilirubina non particolarmente elevata (5-7 mg/dl).
 Attenzione a non eccedere nella diagnosi di “epatite neonatale”!
 Una colecisti visibile all’ecografia non esclude in alcun modo la diagnosi di atresia
biliare.
GRAZIE PER L’ATTENZIONE