Perché alcune patologie sono a
trasmissione dominante mentre
altre sono a trasmissione
recessiva?
Variazioni del DNA possono interessare
una (o poche) bp oppure coinvolgere
tratti più o meno estesi del genoma
(variazioni su piccola o su larga scala)
Le malattie mendeliane sono in genere
dovute a variazioni su piccola scala
Variazioni di una o poche basi che si verificano
in sequenze codificanti
 SNS-Samesense (SS) o sinonime (S)
 SNS-MisSense (MS) o non sinonime (NS)
 SNS-non senso
 Inserzioni o delezioni di poche bp (indel)
 Inversioni di poche bp (inv)
Principali meccanismi attraverso i quali una
mutazione provoca una patologia
 Perdita di funzione
 Acquisizione di funzione
 Produzione di un peptide che, oltre a non svolgere la normale
funzione, interferisce con il funzionamento del peptide normale
(prodotto dall’allele non mutato) (dominante negativo)
 Produzione di un peptide con nuove caratteristiche e proprietà
 Espressione del gene in un momento o in uno spazio
errato (molto spesso porta a perdita di funzione)
I fenotipi patologici dovuti ad acquisizione
di funzione
generalmente sono dominanti
la presenza del prodotto dell’allele normale non
impedisce al prodotto dell’allele mutato di
comportarsi in maniera anomala
Le malattie dovute ad ‘acquisizione di funzione’
sono in genere abbastanza omogenee dal punto di
vista molecolare (‘tutti’ i malati presentano la
stessa mutazione, es. nanismo acondroplasico,
eccezione O.I.)
1. aumento del livello di espressione del gene
che produce una proteina normale
mutazione quantitativa  mutazione in regioni regolative
o eventi di duplicazione genica
2. aumento della capacità di ciascuna molecola di
svolgere la normale funzione  mutazione
qualitativa
3. acquisizione di una nuova funzione o
proprietà  mutazione qualitativa
Le malattie dovute a perdita di funzione
generalmente sono recessive
infatti la maggior parte dei prodotti genici non è
sensibile a variazioni quantitative (es. enzimi)
i soggetti malati molto spesso sono
ETEROZIGOTI COMPOSTI
(hanno due alleli non funzionanti ma diversi da un
punto di vista molecolare)
Questo è dovuto al fatto che esistono molti modi
diversi attraverso i quali un gene non è più in grado
di svolgere la sua funzione
Per le malattie dominanti dovute a
‘perdita di funzione’ si parla di
APLOINSUFFICIENZA
molto spesso interessano geni che codificano
proteine che hanno una funzione strutturale
(es. collagene) o proteine che devono interagire
con altre proteine (sono importanti i rapporti
stechiometrici)
I soggetti malati possono essere estremamente
eterogenei per il tipo di mutazione di cui sono
portatori
Malattie dominanti dovute a
APLOINSUFFICIENZA (perdita di
funzione) spesso presentano forme più
gravi dovute a mutazioni del tipo
SNS-MS
Un esempio classico è quello delle
COLLAGENOPATIE
disordini a carico del collagene che è
il principale componente di ossa,
tendini, cartilagini, pelle, vasi
sanguigni ecc.
Esistono più di 20 tipi diversi di
collagene codificati da più di 35 geni
Tutti i collageni hanno la stessa
struttura di base: molecole formate da
3 catene polipeptidiche uguali o
diverse (omotrimeri o eterotrimeri)
La struttura delle singole catene è Gly-X-Y, dove X o Y
spesso sono prolina, l’assemblaggio del trimero
comincia dall’estremità C-terminale
Mutazioni ‘loss of function’ provocano forme meno gravi
delle mutazioni ‘gain of function’
Eterozigoti COL+/COL-(loss of function)  la quantità di
trimero normale è pari al 50% ca. rispetto a quella
prodotta da un omozigote wild type (aploinsufficienza)
Eterozigoti COL+/COL-(gain of function)  la quantità di
trimero normale è pari ad 1/8 (dominanza negativa)
Per la nomenclatura delle mutazioni si fa riferimento
alla sequenza del DNA codificante (c.), o a quella del
DNA genomico (comprensivo quindi degli introni, g.) o
a quella della sequenza amminoacidica del prodotto
del gene (p.)
Per le sequenze di DNA il nt. no.1 è la A del codone ATG (codone
di inizio), quello immediatamente a valle è il -1 (non esiste il nt. 0).
Per le sequenze polipeptidiche l’aa. no. 1 è la Metionina di inizio
Singole sostituzioni nucleotidiche o SNS (Single Nucleotide Substitution):
due lettere separate da un numero
prima lettera  nt. presente nella sequenza di riferimento
il numero  posizione
seconda lettera  nt. presente nell’allele variante
nomenclatura analoga anche quando la sequenza di riferimento è
quella aa (aa. sostituito, posizione, aa. sostituente, spesso si fa uso del
codice degli aminoacidi a una lettera);
Inserzioni o delezioni: ins o del preceduto da un numero (posizione) e
seguito dalla sequenza inserita o deleta (analogamente se l’evento di
inserzione/delezione causa un’inserzione/delezione a livello
amminoacidico).
Per le mutazioni introniche si fa riferimento al nucleotide esonico più
vicino, seguito dal segno + o dal segno – e un numero. Il segno indica
se la mutazione (SNS o delezione o inserzione) è avvenuta a valle o a
monte del nucleotide esonico di riferimento e il numero specifica di
quanti nucleotidi ci si deve spostare nella direzione indicata
Mutazioni del gene responsabile della Fibrosi Cistica (nome ufficiale: CFTR,
Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator):
p.F508del
delezione della Fenilalanina in posizione 508;
p.M470V
la Metionina 470 è stata sostituita da Valina; (cDNA: A1540G o 1540 AG)
p.G542X
il codone 545 che codifica per la Glicina è diventato un codone di stop;
c.1001+11 C/T
1001 è l’ultimo nt. di un esone, la mutazione è la sostituzione C/T
dell’11° nt. dell’introne immediatamente a valle;
p.G85E
la Glicina 85 è stata sostituita dall’acido Glutammico;
c.1717-1 G/A
1717 è il 1° nt. di un esone, la mutazione è a carico dell’ultimo
nucleotide dell’introne immediatamente a monte;
c.2183 AA  G
le due A in posizione 2183 e 2184 sono diventate una G (si sono quindi
verificate una delezione e una SNS);
c.1874insT
inserzione di una T tra i nt. 1874 e 1875;
c.4382delA
delezione della A in posizione 4382.