Programma 1
(a) Diversità genetica
(b) Equilibrio di Hardy-Weinberg
(c) Linkage disequilibrium
(d) Mutazione
Linkage e linkage disequilibrium
• Linkage: l’associazione fisica degli alleli sui
cromosomi
• Linkage disequilibrium: l’associazione non
casuale degli alleli di diversi loci nei gameti
Il linkage è una causa (non la sola) del linkage
disequilibrum
Il genoma umano è diviso in blocchi di aplotipi, al
cui interno la ricombinazione è rara
Nove diversi blocchi di aplotipi in questa regione
Origini del linkage disequilibrium (LD)
Alla sua comparsa, una nuova mutazione è in LD (grigio) con tutti I loci
dello stesso cromosoma. Attraverso le generazioni la ricombinazione
riduce progressivamente l’area di LD. Contano soprattutto:
1. Tasso di ricombinazione
2. Numero di generazioni
Quindi: Equilibrio di HardyWeinberg e linkage disequilibrium
• Basta una generazione di
accoppiamento casuale per raggiungere
l’equilibrio di HW a un locus
• Se si studiano più loci, possono essere
necessarie parecchie generazioni per il
linkage equilibrium, cioé perché gli alleli
siano associati casualmente nei gameti
Attraverso le generazioni, il LD si
riduce in maniera esponenziale
cromosomi in LD
ricombinazione
r
cromosomi con assoc.
casuale degli alleli
(1-r)
non ricombinazione
cromosomi in LD
LD fra due loci al tempo t: Dt = (1-r)t D0
E attraverso le generazioni si riduce
anche l’area di LD
Nature Reviews Genetics 4; 701-709 (2003)
Il valore assoluto di D dipende dalle frequenze
alleliche, il suo segno dalle etichette arbitrarie
attribuite agli alleli (1 o 2)
D = p11 – pA1pB1 = p11p22 – p12p21
Se pA1= pB1 = 0.50
Dmax = 0.50 - 0.25 = 0.25 (p11=0.5, p22=0.5)
Dmin = 0.00 - 0.25 = -0.25 (p12=0.5, p21=0.5)
Se pA1≠ 0.50 o pB1 ≠ 0.50, p. es. 0.20 e 0.80
Dmax = 0.20 - 0.16 = 0.04 (p11=0.2, p22=0.2, p12=0.6)
Dmin = 0.00 - 0.16 = -0.16 (p12=0.8, p21=0.2)
Non tutti i geni sono trasmessi indipendentemente,
perché ci sono più loci che cromosomi
da Kidd et al. 1999
Le associazioni di alleli in aplotipi variano
attraverso le popolazioni
24 = 16 possibili aplotipi
I livelli di linkage disequilibrium variano
attraverso le popolazioni
Linkage disequilibrium mapping: LD fra il locus
per una reading disability su 6p21.3 e 29 STR
Arabidopsis, Nordborg et al. 2005
Solo una frazione degli aplotipi
possibili è presente nelle popolazioni
Crawford et al. 2004
Ma una larga parte degli aplotipi
presenti è condivisa fra popolazioni
Una media di 5.3 blocchi
di aplotipi per ogni
regione di genoma (15
Mb complessivamente)
Bibliografia
Programma 1
(a) Diversità genetica
(b) Equilibrio di Hardy-Weinberg
(c) Linkage disequilibrium
(d) Mutazione
Se la mutazione è unidirezionale può
alterare le frequenze alleliche, ma non
di molto
Allele A1
mutazione
Allele A2
μ
(1-μ)
non mutazione
Allele A1
qt = qt-1 + μ(1-qt-1)
Se la mutazione è bidirezionale può
alterare le frequenze alleliche, ma non
di molto
1-μ
t-1
1- pt-1
pt-1
μ
1-ν
ν
t
pt = (1-μ) pt-1 + ν(1-pt-1)
pt ≈ p0 –tμ
Frequenza di equilibrio: p = ν / (μ + ν)
Frequenza di equilibrio: p = ν / (μ + ν)
generazioni
10000
20000
30000
40000
Cambiamenti nella frequenza allelica per effetto di un
processo di mutazione bidirezionale; μ = 0.00003, ν = 0.00001
Frequenza di equilibrio: p = ν / (μ + ν) = 0.25
Tre modelli di mutazione
Alleli infiniti: ogni evento mutazionale genera
un allele diverso
Siti infiniti: ogni evento mutazionale colpisce
un sito diverso
Stepwise: ogni evento mutazionale allunga o
accorcia di un repeat un locus STR o VNTR
Il livello di eterozigosi è associato in
modo non banale al tasso di mutazione
Ma l’eterozigosi riflette l’equilibrio fra la comparsa di
nuovi alleli dovuta alla mutazione e la loro perdita
dovuta alla deriva
Il livello di eterozigosi è associato in
modo non banale al tasso di mutazione
Hatt = (4Neµ) / (4Neµ + 1)
Popolazione grande: (4Neµ) ≈ (4Neµ + 1)
Popolazione piccola: (4Neµ) < (4Neµ + 1)
Es.: con µ= 10-7 , Ne = 106 Neµ = 0.1 e
Hatt = (0.4)/(0.4 + 1) = 0.29
Nell’uomo Hoss = 0.20
Sintesi 1
• Alla base dell’analisi genetica sta la
variabilità, misurabile con vari indici
• Si possono prevedere le condizioni in
cui una popolazione è in equilibrio
• Popolazioni in equilibrio non si
evolvono; i fattori che provocano
scostamento dall’equilibrio sono i fattori
dell’evoluzione
Sintesi 2
• Basta una generazione di accoppiamento casuale
per raggiungere l’equilibrio di Hardy-Weinberg, ma
non il linkage equilibrium
• Il linkage disequilibrium è causato dalla mutazione e
ridotto dalla ricombinazione
• La mutazione avviene a bassa frequenza e quindi ha
solo un debole impatto diretto sulla diversità genetica
(e un forte impatto sulla divergenza fra sequenze)
• Per descrivere gli effetti della mutazione esistono vari
modelli: ad alleli infiniti, a siti infiniti, stepwise