Patologia del
Sistema nervoso
centrale
Considerazioni generali sulla patologia
del SNC
Specifiche aree del cervello controllano la funzionalità dei
vari distretti corporei: piccole lesioni nel cervello possono
avere importanti ripercussioni nell’organismo.
Il cervello ha limiti inespansibili (scatola cranica): l’edema
ha conseguenze molto più gravi che in un altro organo.
Tra le attività cerebrali c’è il controllo di funzioni
fondamentali per la sopravvivenza, quali la respirazione, la
temperatura corporea, la pressione arteriosa, l’attività
cardiaca.
Alterazioni emodinamiche
•
•
•
Ipossia-ischemia
– Difetto di ossigenazione
– Eccesso di glutammato (eccitotossicità)
– Riperfusione (radicali liberi)
Infarto
– Lesione aterosclerotica (trombosi)
– Embolia
Emorragia
– Ematoma epidurale
• Traumatico: rottura di un’arteria meningea
– Ematoma subdurale
• Traumatico: rottura delle vene a ponte tra dura ed aracnoide
– Subaracnoidea
• Rottura di un aneurisma dei vasi della base cranica (circolo di
Willis)
– Parenchimale: rottura di un vaso nel parenchima cerebrale
• Ipertensione + aterosclerosi
Emorragie intracraniche
Ematoma
epidurale
Ematoma
subdurale
Emorragia
subaracnoidea
Emorragia
intraparenchimale
Malattie neurodegenerative
caratterizzate da “protein
misfolding”
Protein misfolding =alterato ripiegamento
Modificazione della struttura secondaria
della proteina, che ne facilita
l’aggregazione.
Malattia di Alzheimer
Encefalopatie spongiformi
Parkinsonismo
Malattia di Huntington
b amiloide
PrPsc
a-sinucleina
huntingtina
Alois Alzheimer
Über einen eigenartigen schweren
Krankheitsprozess der Hirnrinde*.
Zentralblatt für Nervenkrankheiten, 1906, 25:
1134.
*Su un’ insolita, grave patologia della corteccia
cerebrale
•
•
•
•
•
•
Donna di 51 anni
Deterioramento progressivo della memoria
Deterioramento progressivo del linguaggio
Alterazione delle capacità cognitive
Alterazioni del comportamento
Istopatologia: depositi intracellulari ed
extracellulari di materiale argirofilo.
Malattia di Alzheimer:
patologia multifattoriale nella
cui eziologia hanno un ruolo
rilevanti fattori genetici
• Forma più frequente di decadimento mentale
dell’individuo adulto-anziano
• Quarta causa di morte nel mondo occidentale
• Prevalenza: 5%
65 anni
» 30%
80 anni
Area limbica (archipallium):
Ippocampo
Amigdala
Quadro istopatologico
•Placche neuritiche
•Degenerazione neurofibrillare
(neurofibrillary tangles)
•Microangiopatia
•Perdita di sinapsi
Placche neuritiche
Deposizione di sostanza amiloide
Neuriti distrofici
Attivazione microgliale ed astrocitaria
Placca neuritica - impregnazine argentica
Rosso Congo - birifrangenza verde
Immunoperossidasi con anti beta-amiloide
Rosso congo
A
A
A
A
A = Astrociti attivati (immunoperossidasi con anti GFAP)
beta amiloide
Peptidi di 40 o 42 aminoacidi, derivanti
dalla proteolisi della proteina AbPP (Ab
Precursor Protein), che si aggregano e
formano oligomeri, protofibrille e
fibrille.
AbetaPP
Proteina transmembrana altamente conservata nella
filogenesi.
Il frammento secretorio ha proprietà neuroprotettive,
neurotrofiche (forse) e favorisce l’adesione cellulare.
Processazione dell’ A
• Due sequenze proteolitiche
– alfa-secretasi
• grosso frammento solubile
• membrana plasmatica
• inibisce l’amiloidogenesi
– beta secretasi + gamma secretasi
• frammento beta amiloide
• comparto endocellulare
PP
Schema dell’AbetaPP e dei suoi
principali metaboliti
DJ Selkoe, Physiol Rev 2001
I peptidi amiloidei tendono ad
acquisire una struttura secondaria
modificata
(formazione di beta sheet )
• induce l’aggregazione della proteina
• aumenta la liposolubiltà (esponendo regioni idrofobiche)
• determina la formazione di canali ionici, Ca++-permeabili
(forse)
=
neurotossicità
Degenerazione neurofibrillare
(neurofibrillary tangles)
•Accumuli di materiale filamentoso che
occupa la maggior parte del corpo
neuronale.
•Al microscopio elettronico: filamenti
appaiati elicoidali (paired helical
filaments), di circa 10nm di spessore, con
un periodo caratteristico di circa 160 nm.
Presenti anche filamenti dritti.
Paired helical filaments
Wille et al., 1992; Schweers et al., 1995; Kampers et al., 1996;
Friedhoff et al., 1998a and b.; von Bergen et al., 2000;
Barghorn et al., 2000; von Bergen et al., 2001
MAP-2
Tau
Neurofibrillary tangles
=
Tau iperfosforilata
Serin-treonin kinasi
MAPK
GSK-3
Cdc-2
Fosfatasi
PP2-A
PP2-B
Disassemblaggio dei microtubuli
Danno neuritico, alterato trasporto assonale,
danno sinaptico
Dalla genetica alla
patogenesi dell’AD
AD sporadico (frequente) e AD familiare
(raro), in cui la malattia si trasmette in
maniera autosomica dominante.
A parte l’età di insorgenza e l’andamento
clinico, le due forme sono fenotipicamente
indistinguibili.
Genetica dell’Alzheimer
Cromosoma
Difetto
Fenotipo
21
Trisomia
Aumento di Ab
21
Mutazione in bAPP
Aumento di Ab
19
Polimorfismo ApoE 4
Aumento di placche e depo siti
vascolari
14
Mutazione presenilina 1
Aumento di Ab
1
Mutazione presenilina 2
Aumento di Ab
Trisomia 21
“gene dosage effect”
aumento di produzione di AbetaPP e quindi
di Abeta
Genetica dell’Alzheimer
Cromosoma
Difetto
Fenotipo
21
Trisomia
Aumento di Ab
21
Mutazione in bAPP
Aumento di Ab
19
Polimorfismo ApoE 4
Aumento di placche e depo siti
vascolari
14
Mutazione presenilina 1
Aumento di Ab
1
Mutazione presenilina 2
Aumento di Ab
Mutazioni del gene per
l’AbetaPP
•Prima causa genetica ad essere identificata.
•Estremamente rare (meno di trenta famiglie in
tutto il mondo).
•Le mutazioni interessano sempre zone vicine ad i
siti di clivaggio delle secretasi.
•Topi transgenici per il gene mutato dell’A
PP
sviluppano un malattia per molti versi sovrapponibile
all’AD.
Genetica dell’Alzheimer
Cromosoma
Difetto
Fenotipo
21
Trisomia
Aumento di Ab
21
Mutazione in bAPP
Aumento di Ab
19
Polimorfismo ApoE 4
Aumento di placche e depo siti
vascolari
14
Mutazione presenilina 1
Aumento di Ab
1
Mutazione presenilina 2
Aumento di Ab
Mutazione dei geni per le
preseniline
Identificazione di un gene sul cromosoma
14 ed uno, omologo, sul cromosoma 1:
Presenilina 1 e Presenilina 2.
Causa più frequente dell’AD familiare ad
insorgenza precoce.
Ruolo delle preseniline
• Funzionalità di meccanismi di trasduzione del
segnale (Notch)
• Mantenimento della omeostasi del calcio
• Sopravvivenza e funzionalità neuronale
Ruolo delle preseniline nell’AD
• Indispensabili nella processazione dell’AbPP mediata
dalla g-secretasi;
– Partecipano all’azione enzimatica come unità
catalitica
– Per l’attività dell’enzima sono anche necessarie
nicastrina, Aph-1, PEN2
– Regolano il traffico proteico, contribuendo
all’interazione dei componenti del complesso
secretasico.
• Mutazione: acquisizione di funzione
• Iperfosforilazione di tau
• Ruolo nell’apoptosi
• Alterata omeostasi del calcio
Genetica dell’Alzheimer
Cromosoma
Difetto
Fenotipo
21
Trisomia
Aumento di Ab
21
Mutazione in bAPP
Aumento di Ab
19
Polimorfismo ApoE 4
Aumento di placche e depo siti
vascolari
14
Mutazione presenilina 1
Aumento di Ab
1
Mutazione presenilina 2
Aumento di Ab
Apolipoproteina E
• Lipoproteina plasmatica che attraversa la barriera ematoencefalica e trasporta il colesterolo nell’encefalo.
• Proteina caratterizzata da polimorfismo genetico: gli omozigoti per
l’allele dell’ApoE4 presentano
– aumentato rischio di AD
– diminuzione dell’età di esordio della malattia
• L’ApoE influenza la composizione dei lipid rafts di membrana,
microdomini funzionali della membrana plasmatica (enzimi, proteine
di trasporto, recettori).
Danno neuronale
• Displasia neuritica
• Iperfosforilazione di tau
• Perdita di sinapsi
• Morte neuronale (apoptosi)
Danno neuronale da Ab
•Alterazione di un “signal transduction
pathway” (attivazione di kinasi ecc)
•Produzione di specie reattive
dell’ossigeno e dell’azoto (apoptosi?)
•Alterazione dell’omeostasi del calcio
•Aumentata suscettibilità
all’eccitotossicità
Oligomeri
fibrille
• Nel processo di aggregazione, le specie realmente
dannose sarebbero gli oligomeri, mente le fibre
avrebbero un ruolo protettivo
• La placca amiloide: epifenomeno
AD: altri fattori di rilevanza
patogenetica
•
•
•
•
•
Colesterolo
Metalli
Estrogeni
Ciclo cellulare
Infiammazione (microglia, astrociti)
Colesterolo
• Studi epidemiologici dimostrano un’associazione
tra ipercolesterolemia ed AD
• Le statine, farmaci che inibiscono enzimi
coinvolti nella sintesi del colesterolo, riducono il
rischio di AD
• Il colesterolo modula la processazione dell’AbPP
Estrogeni
• Le donne in terapia sostitutiva postmenopausale presentano un rischio minore
di AD
• I trials terapeutici con estrogeni non
hanno però dati risultati conclusivi
Ciclo cellulare
• I neuroni, cellule post-mitotiche in G0, sarebbere
forzate a rientrare nel ciclo cellulare.
Apoptosi
• Espressione di proteine del ciclo cellulare nel tessuto
cerebrale in corso di AD
Encefalopatie spongiformi trasmissibili
• Umane
– Malattia di Creutzfeldt-Jacob
• Classica
• Nuova variante
– Kuru
– Sindrome di Gerstmann-Straussler-Scheinker
– Insonnia familiare fatale
• Animali
– Scrapie della pecora, della capra e del muflone
– Encefalopatia spongiforme bovina
–
–
–
–
Encefalopatia trasmissibile del visone
Malattia del dimagrimento cronico del cervo
Encefalopatia spongiforme dei bovidi selvatici
Encefalopatia spongiforme del gatto e dei felidi
• Eziologia
– Prioni: proteine “infettive”, unici agenti infettivi
conosciuti privi di acidi nucleici
• Patogenesi
– Modificazione conformazionale della PrPc (ricca di a
eliche) in PrPsc (ricca in b sheets): è in grado di
indurre la stessa conformazione nelle proteine
omologhe.
• Istopatologia
– Alterazione spongiforme della corteccia
– Astrocitosi
– Occasionale deposizione di placche amiloidi, specie
nella nuova variante
• Epidemiologia
– Sporadica: modificazione della PrP apparentemente
spontanea
• Malattia di Creutzfeldt-Jacob , classica
– Genetica: si eredita un gene mutato della PrP, che si
modifica si modifica più rapidamente
•
•
•
•
Malattia di Creutzfeldt-Jacob classica (15%)
Sindrome di Gerstmann-Straussler-Scheinker
Insonnia familiare fatale
Scrapie della pecora, della capra e del muflone
– Infettiva:
• Per ingestione di materiale infetto
– Malattia di Creutzfeldt-Jacob, nuova variante
– Encefalopatia spongiforme bovina
– Kuru (Papua-Nuova Guinea)
• Per trasmissione materno fetale
– Scrapie della pecora, della capra e del muflone
Degenerazione spongiforme nella scrapie
P
P
Kuru. Placche (P) associate a spongiosi (frecce)
Malattia di Parkinson
Degenerazione dei neuroni dopaminergici nella
substantia nigra e nel locus coeruleus
– Eziopatogenesi
• Stress ossidativo
• Formazione di aggregati proteici (alfa sinucleina)
• Alterazione del sistema ubiquitina-proteasoma
– Istopatologia
• Depigmentazione
• Inclusioni citoplasmatiche (corpi di Lewy)
– Sintomatologia
•
•
•
•
•
Rigidità muscolari
Amimia
Disturbi della postura e della deambulazione
Rallentamento dei movimenti
Tremori
Neurone dopaminergico della substantia nigra, in EE a sn e
immunomarcato per l’a-sinucleina, a dx.
Malattia di Huntington
• Malattia ereditaria, progressiva, fatale, caratterizzato da
movimenti involontari (corea) e da demenza.
• Tratto autosomico dominante
• Si manifesta in genere nell’età adulta
• Mutazione nel gene della huntingtina (cromosoma 4), in cui la
tripletta per la glutammina (citosina-adenina-guanina, CAG) è
anormalmente espansa.
• Più numerose le triplette, più precoce l’età di esordio, più grave la
sintomatologia.
• Patogenesi ancora poco chiara: forse una mutazione con “gain of
function”.
• Atrofia del caudato, del putamen e del pallido.
Malattia di Huntington. Perdita di neuroni e gliosi nel
nucleo caudato.
Malattia di Huntington. Inclusi intranucleari