Approcci Standard ed Innovativi alla Terapia del Tumore della Mammella …conoscere il problema per affrontarlo con chiarezza e serenità 1 Le domande ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ Perché devo fare la chemioterapia dopo l’intervento? Perché non basta la pillola che prende la mia amica? Mia figlia è a rischio aumentato di tumore? La chemioterapia danneggia le persone? Avete trovato la cura per i tumori? Potrò fare figli dopo? Perché a me? Guarirò? …….. ….. … . 2 Cos’è il Cancro? 3 Caratteristiche di una Cellula Tumorale Indipendenza dai segnali di crescita Capacità di eludere l’apoptosi Neo-angiogenesi Refrattarietà a segnali inibenti la crescita Invasività & metastasi Potenzialità replicative illimitate 4 Perdita del Normale Controllo della Crescita Normale controllo della crescita Morte Non riparazione Crescita cellulare neoplastica 1 mutazione 2 mutazione 3 x mutazione mutazione Crescita incontrollata 5 Progressione Tumorale Benign (not cancer) tumor cells grow only locally and cannot La progressione neoplastica spread by invasion or richiede anni metastasis Angiogenesi Invasione vascolare Tempo Tumore in situ non invasivo Non origina mestastasi Tumore invasivo 6 Può originare mestastasi Screening Mammografico La mammografia di screening può diagnosticare la malattia in fase pre-invasiva 7 Il Tumore della Mammella è spesso una Malattia Sistemica Dopo l’intervento Terapia adiuvante Micrometastasi Metastasi cliniche 8 Tessuto Neoplastico I tumori sono spesso caratterizzati da peculiari aspetti istologici ► Caratteristiche biologiche 9 ■ Chemioterapia ■ Ormonoterapia ■ Terapie biologiche Il carcinoma mammario è una malattia eterogenea Scelta personalizzata della terapia ■ Efficacia ■ Effetti collaterali I trattamenti non sono ugualmente efficaci e tossici in tutte le pazienti 10 Campione di pazienti non selezionato Individualizzazione del trattamento “Un” paziente “Una” malattia Caratteristiche del tumore Trattamento Caratteristiche del paziente Fattori Predittivi Bersagli Molecolari Risposta Progressione Tossicità Scelta del trattamento per un “singolo” paziente della popolazione campionata Scelta del trattamento con maggiore probabilità di risposta per “quel paziente” 11 HER-2/NEU Bersaglio Molecolare Fattore di crescita Recettore HER2 IHC Carcinoma mammario Proliferazione Gene Her-2/neu FISH 12 Un Anticorpo chiamato Herceptin Herceptin blocca i recettori La crescita rallenta 13 20% HER2+ “Luminali B” 70% RE+ ■ Sensibilità intermedia a CT ■ Sensibilità intermedia a OT ■ Sensibilità intermedia a HCT HER2+ RE- ■ Massima sensibilità a CT ■ Non sensibilità OT ■ Massima sensibilità a HCT HER2“Luminali A” ■ Massima sensibilità a OT ■ Moderata sensibilità CT ■ Non sensibilità a HCT “Triplo negativi” ■ Massima sensibilità a CT ■ Non sensibilità OT ■ Non sensibilità a HCT 14 20% HER2+ “Luminali B” 70% RE+ ■ Sensibilità intermedia a CT ■ Sensibilità intermedia a OT ■ Sensibilità intermedia a HCT HER2+ RE- ■ Massima sensibilità a CT ■ Non sensibilità OT ■ Massima sensibilità a HCT HER2“Luminali A” ■ Massima sensibilità a OT ■ Moderata sensibilità CT ■ Non sensibilità a HCT “Triplo negativi” ■ Massima sensibilità a CT ■ Non sensibilità OT ■ Non sensibilità a HCT 15 20% HER2+ “Luminali B” 70% RE+ ■ Sensibilità intermedia a CT ■ Sensibilità intermedia a OT ■ Sensibilità intermedia a HCT HER2+ RE- ■ Massima sensibilità a CT ■ Non sensibilità OT ■ Massima sensibilità a HCT HER2“Luminali A” ■ Massima sensibilità a OT ■ Modesta sensibilità CT ■ Non sensibilità a HCT “Triplo negativi” ■ Massima sensibilità a CT ■ Non sensibilità OT ■ Non sensibilità a HCT 16 20% HER2+ “Luminali B” 70% RE+ ■ Sensibilità intermedia a CT ■ Sensibilità intermedia a OT ■ Sensibilità intermedia a HCT Prognosi sfavorevole, Recidive precoci e tardive HER2+ RE- ■ Massima sensibilità a CT ■ Non sensibilità OT ■ Massima sensibilità a HCT Aggressiva, recidive precoci Agenti anti-HER2 aumentano OS HER2“Luminali A” ■ Massima sensibilità a OT ■ Moderata sensibilità CT ■ Non sensibilità a HCT Indolente, buona prognosi Recidive tardive “Triplo negativi” ■ Massima sensibilità a CT ■ Non sensibilità OT ■ Non sensibilità a HCT Prognosi sfavorevole Recidive precoci 17 La Trasduzione del Segnale RE HER2 PDGF VEGF NFB cKit FTs TKs PIK3 Ras AKT Raf mTOR MAPK Sopravvivenza Proliferazione 18 La Trasduzione del Segnale Tamoxifen Inibitori Aromatasi RE HER2 Herceptin Panerb Erlotinib Gefitinib Imatinib Sunitinib PDGF VEGF Bevacizumab Bortezomib NFB cKit Sunitinib Imatinib Tipifarnib Lonafarnib FTs TKs LI294002 GSK690693 Everolimus Temsirolimus PIK3 Ras Trattamento personalizzato AKT mTOR Lapatinib Gefitinb Sunitinib Genisteina Raf MAPK Sopravvivenza Proliferazione Angiogenesi Sorafenib PD-0325901 AZD 6244 19 Variabili che Influenzano la Possibilità di Guarigione ■ Stadio di malattia ■ Caratteristiche genetiche e biologiche ■ Adeguatezza del trattamento ■ Condizioni associate alla paziente 20 Stadio di Malattia Mammella Stadio 1 Guaribile Ghiandole linfatiche Stadio 2 Guaribile Altri organi Stadio 4 Curabile Lo stadio è la variabile prognostica più importante 21 Terapie per il Carcinoma Mammario Loco-regionali ■ Chirurgia ■ Radioterapia Quando indicata, la chirurgia conservativa + RT ottiene una sopravvivenza sovrapponibile alla chirurgia radicale Sistemiche ■ Chemioterapia ■ Ormonoterapia ■ Terapie biologiche La terapia medica precauzionale migliora la sopravvivenza 22 Fasi di applicazione del trattamento sistemico FASE MALATTIA OBIETTIVO PREVENZIONE NO Prevenzione primaria ADIUVANTE LOCALIZZATA Prevenzione metastasi GUARIGIONE PRIMARIA LOCALMENTE AVANZATA Controllo locale Prevenzione metastasi GUARIGIONE TERAPEUTICA METASTATICA Qualità vita Regressione tumore Prolungamento sopravvivenza PALLIAZIONE 23 Milan Cancer Institute Across Studies Results Probability Relapse-Free 1.0 Anni ’90 Taxani .75 Anni ’80 Antracicline Anni’70 CMF .50 Chirurgia Popolazione non selezionata .25 1 2 3 4 1973-2005 5 years 24 adiuvante Resistenti 40% 60% Recidive Sensibili 20% 40% Guarite con chirurgia 40% a 5 anni 25 Selezione Convenzionale Definizione del rischio Stato dei linfonodi ■ Dimensioni del tumore Identificazione subottimale dei pazienti a rischio ■ Età Potere predittivo limitato ■ Indici cinetici ■ Recettori Ormonali ■ Stato di HER2 ■ Selezione del trattamento 26 Selezione del Trattamento Biopsia A B C 27 Fasi di Applicazione del Trattamento Sistemico FASE MALATTIA OBIETTIVO PREVENZIONE NO Prevenzione primaria ADIUVANTE LOCALIZZATA Prevenzione metastasi GUARIGIONE PRIMARIA LOCALMENTE AVANZATA Controllo locale Prevenzione metastasi GUARIGIONE TERAPEUTICA METASTATICA Qualità vita Regressione tumore Prolungamento sopravvivenza PALLIAZIONE 28 Studio ECTO Chirurgia Conservativa vs T iniziale Criteri stratificazione ■ T clinico ■ RE/PgR 1 00 ■ Centro Chirurgia Primaria p < 0.001 Chemioterapia Primaria 75 50 25 0 <3 3.1-4 4.1-5 >5 Dimensioni tumorali (cm) 29 Gianni, 2009 Risposta Patologica pCR 20-25% PR NR anni Bonadonna, 2002 30 Adiuvante CH → CT Evento Anni Molti pazienti Anni Costi elevati Ricerca: complessa NeoAdiuvante Tessuto alla diagnosi e (?) alla recidiva CT → CH Risposta patologica Sett Pochi pazienti Mesi Costi contenuti Ricerca: obiettivo Tessuto pre-post terapia 31 Pathological Response: ITT (%) Malattia HER2+ p=0.002 p=0.003 HER2+ +H p=0.29 HER2+ +H HER2+ HER2+ HER2- 43% 23% pCR 17% p=0.43 HER2- 38% 20% 16 % t pCR Gianni, 2008 32 Vantaggio di Sopravvivenza nella Popolazione con Incremento di pCR ■ CT + H ■ CT HER2+ Probability EFS 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 0 Patients Events 115 112 36 52 6 12 unadjusted HR p value 0.56 18 0.006 24 Months adjusted HR p value 0.55 30 0.0062 36 42 Gianni, 2008 33 NeoSphere pCR Rates ITT Population Summary p = 0.0198 pCR, % 95% CI p = 0.003 p = 0.0141 50 40 30 20 10 0 29.0 45.8 16.8 TH THP HP H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel 24.0 TP 34 Gianni 2010 Memo per Paziente Da consegnare alla segretaria Q1 per prenotazioni A ■ Sig.ra………………………………. Data diagnosi DATA………………………. 1 Mammografia /Ecografia/ Biopsia Radiologia senologica, Settore x, Piano x I, G, RE, PGR, HER2, Mib ………………………………… 2 TNM, CP vs CH ……………………………….. Visita collegiale Settore y, piano +1, ore 8.30 Accettazione Segreteria y 3 B Stadiazione RX torace Scintigrafia ossea Ecografia addome Visita cardiologica Esami ematologici Altro……… 4 Visita oncologia medica Prericovero .………………………………… …………………………………. …………………………………. …………………………………. ...………………………………. ………………………………… ...………………………………. Data terapia ………………………………… CALL CENTER………………… Copia per pz, cartella Maschera PC 35 Prima Visita 848 800 585 2-11 giorni Call center Radiologia ■ Segreteria A. patologica Informazioni a paziente Visita Collegiale 7 giorni Indicazioni di cura ■ Segreteria Stadiazione Chirurgia Chemioterapia 36 Probabilità di Sviluppare il Tumore della Mammella Entro i 65 Anni 100 BRCA1 alterato 90 BRCA1 normale 80 8 70 7 60 50 I tests genetici identificano la mutazione, 6 non la malattia 5 La mutazione BRCA spiega solo 4 il 5% dei tumori della 40 mammella 30 3 20 2 10 0 1 0 37 Counseling Genetico ■ Identificazione paziente Psicologo Clinico ■ ■ Genetista ■ Tempo sufficiente per valutare Discussione preliminare con almeno due figure professionali Separatamente ■ Consulenza/ Test Genetista, biologo molecolare ■ Consegna test (paziente, familiari) Genetista, oncologo, chirurgo, ginecologo, psicologo 38 Miglioramento delle conoscenze come presupposto per il miglioramento ■ Delle terapie ■ Della prognosi Ricerca come dovere per il beneficio del paziente Approccio multidisciplinare ■ Data base clinici Strutture di alto profilo ■ Data base molecolari Studi clinici come strumento di miglioramento della prognosi ■ Accessibilità a trattamenti innovativi ■ Tutela del paziente 39 La Presidente Ricerca Gianni Bonadonna Qualità e indipendenza della ricerca 40 41 Le caratteristiche molecolari influenzano la storia della malattia e il suo trattamento 42 Il Codice Genetico “Il libro” Negli esseri umani il genoma è omologo nell’99% Il libro I capitoli 23 cromosomi (geni) 48-250 x 106 nucleotidi Contenuto nel nucleo della cellula In quasi tutte le cellule (= i capitoli) (= le lettere) 43 Progetto Genoma Umano 20-25.000 geni La maggior parte silente Cromosoma X 44 DNA Cell ■ Membrana Nucleus Chromosomes ■ Nucleo ■ Citoplasma Geni DNA 45 DNA->RNA->Proteine DNA Nucleus DNA Aminoacidi mRNA Proteine Ribosoma 46 DNA Alterato = Proteina Alterata DNA Nucleus Amino acidi DNA mRNA Gene Proteine Ribosoma 47
Scarica
