Facoltà di Scienze Motorie
Università degli Studi di Verona
Corso di
“Farmacologia”
Analgesici Oppioidi
Docenti:
Guido Fumagalli e Roberto Leone
Ora le somministro qualcosa per calmare il dolore
OPPIO
(dal greco opos= succo)
Succo lattiginoso ottenuto per incisione delle capsule
immature dei semi del Papaver Sonniferum.
Utilizzato a scopo sociale e medico da migliaia di anni
per la sua capacità di indurre euforia, analgesia, ipnosi e
per prevenire la diarrea. Contiene più di 20 alcaloidi.
Tre di questi possiedono proprietà utili in campo clinico
morfina, codeina, papaverina
Terminologia:
OPPIOIDE: qualsiasi sostanza che produce
effetti morfinosimili
(neuropeptidi, analoghi sintetici)
OPPIACEI: sostanze contenute
o derivate dall’oppio
AZIONI FARMACOLOGICHE
CENTRALI DEGLI OPPIOIDI
•
•
•
•
•
•
•
•
Analgesia
Depressione respiratoria
Soppressione della tosse
Miosi
Nausea e vomito
Euforia o disforia
Sedazione e sonnolenza
Convulsioni
AZIONI FARMACOLOGICHE
PERIFERICHE DEGLI OPPIOIDI
• Tratto GI: stipsi
• Cardiovascolari: vasodilatazione
• Cute: orticaria da rilascio di istamina
• Tratto urinario: urgenza di urinare e ritenzione
• Utero: contrazioni diminuite
USI TERAPEUTICI
DEGLI OPPIOIDI
• Dolore moderato o severo, in particolare
dolore neoplastico o post-chirurgico
• Edema polmonare (morfina per alleviare la
dispnea= meccanismo non chiaro)
• Tosse (destrometorfano, non provoca
analgesia nè dipendenza)
• Diarrea (esistono vari antidiarroici non
oppioidi come alternativa)
Reazioni avverse più
frequenti nel setting clinico
•Stipsi
•Nausea e vomito
•Sedazione e sonnolenza
•Ritenzione urinaria
•Orticaria
Reazioni avverse più gravi
tipiche dei tossicodipendenti
•Dipendenza (sindrome astinenza)
•Disforia allucinazioni
•Depressione respiratoria
•Miosi (segno patognomico)
•Coma e morte da overdose
Recettori degli oppioidi
• Classicamente gli oppioidi agiscono sui
recettori del SNC denominati mu () kappa ()
delta ()
• Tali recettori sono
stati anche trovati nei:
•
neuroni periferici
•
•
•
•
cellule immunitarie
tessuti infiammati
apparato respiratorio
tratto GI
RECETTORI PER GLI OPPIOIDI
RECETTORI
RISPOSTA DOPO ATTIVAZIONE
Mu () o MOR
Analgesia sopraspinale, spinale ,peroferica
depressione respiratoria, miosi, sedazione,
euforia, ridotta motilità gastrointestinale,
bradicardia, dipendenza fisica
Kappa () o KOR
Analgesia solo spinale, sedazione, effetti
psicomimetici, depressione respiratoria
(minore rispetto ai recettori mu)
Delta () o DOR
analgesia (poco chiara nell’uomo), miosi,
effetti GI
Sono tutti recettori accoppiati alle proteine G
Recettori accoppiati alla Proteina-G
Tramite la proteina G: inibizione dell’attività dell’adenilato ciclasi, attivazione correnti
di K+ recettore-dipendenti e soppressione correnti Ca2+ voltaggio-dipendenti.
Altri sistemi di secondi messaggeri sono coinvolti quali attivazione di MAP chinasi e
fosfolipasi C con formazione di inositolo trifosfato e diacilglicerolo
OPPIOIDI ENDOGENI
Precursore polipeptidico
Oppiopeptine
Proencefalina
Encefaline
(metencefalina, leuencefalina)
Pro-oppiomelanocortina
Endorfine
(β-endorfina)
Prodinorfina
Dinorfine
(A, B, α e β-neoendorfine)
?
Endomorfine (1 e 2)
Morfina
 Bassa biodisponibilità per via orale (effetto di primo
passaggio epatico), circa 25-30% dose somministrata
 Emivita = circa 2 ore
 Durata d’azione = 4 ore (formulazioni a pronto rilascio),
8-24 ore (formulazioni a lento rilascio)
 Massima dose terapeutica giornaliera = non determinata
Vie somministrazione: orale, endovena, epidurale, intratecale
Metabolismo epatico. Due principali metaboliti = morfina-6glucuronide (più attivo della morfina), morfina-3-glucuronide
(inattivo)
L’eroina (diacetilmorfina) si ottiene dalla morfina attraverso un processo sintetico
di acetilazione. L’eroina è molto più liposolubile della morfina. Una volta assunta
l’eroina si converte in 6-monoacetilmorfina (6MAM) e questa in morfina.
CODEINA
 Agonista debole, solo 10% dell’effetto analgesico
della morfina
 Agisce prevalentemente dopo trasformazione in
morfina, via CYP2D6. Polimorfismi genetici di questo
isoenzima (7-10% caucasici) possono essere alla
base della sua inefficacia.
 Scarso effetto di primo passaggio epatico
(biodisponibilità orale 60%)
 Gli effetti avversi sono rari, debole la capacità di dare
dipendenza
 Durata d’azione 4-6 ore
 Dose iniziale: 30-60 mg/4h
 Dosaggio massimo: 300 mg/die
Tramadolo
 Agonista debole dei recettori mu. Inoltre inibisce la
captazione di noradrenalina e serotonina.
 Scarso effetto di primo passaggio epatico
(biodisponibilità orale circa 70%)
 Gli effetti avversi sono rari, debole la capacità di dare




dipendenza
Emivita = 6 ore
Metabolismo epatico via CYP2D6 con formazione
anche di un metabolita attivo
Dosaggio massimo: 400 mg/die
Attenzione alle interazioni con antidepressivi
(sindrome serotoninergica)
Fentanil
______________________
Agonista μ, 75-100 volte più potente della morfina
La caratteristica di liposolubilità, basso peso molecolare,
istocompatibilità sono adatte all’assorbimento dermico.
Le concentrazioni plasmatiche con il cerotto raggiungono i
livelli efficaci dopo ~13 ore rimanendo costanti nelle
successive 72 h r
Con febbre elevata le concentrazioni plasmatiche possono
risultare 3 volte superiori alle attese.
Elevata variabilità individuale nella farmacocinetica.
Fentanil
Nel dolore neoplastico gli studi depongono per una sua efficacia ed
accettabilità da parte del paziente.
Le reazioni avverse del cerotto transdermico di Fantanyl sono quelle
tipiche degli oppioidi con minori effetti GI.
Gli eventi più frequenti sono: nausea, vomito, stipsi, sonnolenza,
confusione mentale, ritenzione urinaria, eritema-edema e prurito
nella sede di applicazione
Prestare attenzione agli effetti tossici anche dopo la rimozione del
cerotto (emivita del cerotto 17 hr)
Nella maggior parte dei pazienti il cerotto va sostituito ogni 3 gg
La valutazione dell’effetto analgesico massimo va fatta non prima di
24 ore dall’applicazione del cerotto
Il cerotto va applicato su cute asciutta, liscia non irritata del tronco
facendolo aderire con pressione di almeno 30 secondi
Fentanil
• Avvisare il paziente di non esporre la sede di applicazione del cerotto a
fonti di calore per evitare  assorbimento
• Evitare il riutilizzo (anche per abuso) dei cerotti usati
• Posto nella terapia del dolore neoplastico: valida alternativa nei pz che
non sono in grado di assumere un oppiaceo per via orale o per la
rotazione.
• Va associato in genere un farmaco per il breaktrough pain
• SVANTAGGI:
lenta comparsa effetto
variabilità assorbimento
difficoltà del dosaggio individuale
necessità di dosi ripetute di naloxone nel caso di gravi effetti tossici
Buprenorfina
• Agonista parziale dei recettori mu con effetto tetto.
• La sua maggiore potenza rispetto alla morfina (25-50 volte) ma
la minore efficacia non la rendono di prima scelta nel dolore
neoplastico.
• Non va in ogni caso associata ad agonisti puri
• Produce analgesia velocemente anche per il rapido
assorbimento per via sublinguale.
• Durata d’azione 6-9 ore.
• Eliminazione non influenzata dall’insufficienza renale (utile
pertanto in pazienti con tale condizione)
• Utilizzata anche per trattare la dipendenza da oppioidi
Metadone
• Agonista dei recettori mu con effetti simili a quelli della
morfina.
• Somministrazione per via orale, assorbimento veloce (già dopo
30 minuti si ritrova in circolo), picco dopo 4 ore
• Elevato legame proteico (90%).
• Maggiore durata d’azione.
• Emivita variabile da 15 a 40 ore.
• Esteso metabolismo epatico
• Utilizzato, oltre che per l’analgesia nella rotazione degli
oppioidi, anche per trattare la dipendenza da oppioidi sia per la
sua via di somministrazione (disabituare al “buco”) che per la
sindrome d’astinenza meno violenta (anche se più prolungata)
ALCUNI DATI SUL DOLORE NEOPLASTICO DALLA
LETTERATURA INTERNAZIONALE
30-40%
dei pazienti affetti da neoplasia
presentano dolore al momento della
diagnosi
65-85%
dei pazienti con malattia avanzata
hanno dolore
85-95%
dei pazienti potrebbe ottenere un
adeguato controllo del dolore con una
corretta terapia farmacologica
Non trattare il dolore significa:
Peggiorare
• Funzionalità
• Sonno
• Funzione cognitiva
• Qualità della vita
Provocare
• Depressione
• ↓ socializzazione
• ↑ ricorso al sistema
sanitario
• ↑ spese
IL TRATTAMENTO DEL DOLORE
NEOPLASTICO IN ITALIA
In Italia solo il 10 -15 % dei
pazienti che necessiterebbero di un
trattamento con oppioidi lo riceve
I PRINCIPALI TIMORI SULL’USO DEGLI
OPPIOIDI SONO INGIUSTIFICATI!
1. La TOLLERANZA si può affrontare adeguando la dose. La comparsa di tolleranza
precoce dipende, nella maggioranza dei casi, dal fatto di partire con dosi troppo
basse e di non essere “aggressivi” nella corsa della dose ottimale (titolazione troppo
lenta). Bisogna anche saper valutare se la ricomparsa del dolore sia legata a
tolleranza o alla progressione della malattia
2. La TOSSICODIPENDENZA è un fenomeno estremamente raro nei pazienti con
neoplasia. Non bisogna confondere la comparsa di dipendenza fisica (possibile con
terapie protratte nel tempo) con la tossicodipendenza.
3. La SINDROME D’ASTINENZA da dipendenza fisica si può facilmente evitare
attraverso la riduzione progressiva del dosaggio degli oppioidi
I PRINCIPALI TIMORI SULL’USO DEGLI
OPPIOIDI SONO INGIUSTIFICATI!
4. L’effetto avverso più rilevante degli oppioidi è la STIPSI, che può essere
prevenuta.
5. La comparsa di fenomeni di dissociazione della realtà, più frequenti che
non l’EUFORIA, non sono di particolare rilevanza.
6. La SONNOLENZA generalmente scompare così come, per molti
pazienti, la NAUSEA e il VOMITO dopo il primo periodo di terapia.
Sostanze la cui assunzione è proibita
in occasione delle competizioni
S6. Stimolanti
S7. Narcotici
Buprenorfina, destromoramide, eroina, fentanile e
derivati, idromorfone, metadone, morfina,
ossicodone, ossimorfone, pentazocina, petidina
S8. Cannabinoidi
S9. Glucocorticosteroidi
Narcotici (termine non corretto)
 Non aumentano la performance ma anzi la
deprimono. L’uso tra gli atleti è di tipo
voluttuario Vengono utilizzati nello sport anche
per consentire l’attività dopo traumi che
causano ancora dolore
 Non facendo percepire il dolore possono
aggravare il trauma esistente