Analgesici Oppiacei
“…solo agli dei scorre la vita,
eternamente, senza mai dolore”
Eschilo- Agamennone
Il danno tissutale provoca la liberazione di varie molecole e ioni
che attivano i nocicettori. Questi, tramite riflessi asso-assonici,
determinano la liberazione di sostanza P. Questa provoca
vasodilatazione ed edema e induce la liberazione di istamina
da parte dei mastociti. L'istamina stimola i nocicettori creando,
così, un circolo chiuso.
L’impulso algogeno decorre lungo le fibre nervose il cui neurone è
situato nel ganglio spinale.
SOSTANZA P
•Neuropeptide costituito da
11 aminoacidi, che media la
sensazione del dolore.
•Ha funzione di
neurotrasmettitore di
messaggi sensoriali, di
catalizzatore dell’attività
intestinale e della
salivazione.
•Presente nella sostanza
grigia del sistema nervoso
centrale e in minore
concentrazione
nell’intestino tenue.
ANALGESICI O ANTI-NOCICETTIVI
Con questo termine vengono gneralmente indicati i farmaci
capaci di alleviare il dolore
Tra i farmaci capaci di avere un simile effetto si ritrovano:
• Anestetici generali e locali
inibiscono la trasmissione del dolore
attraverso azioni non mediate dai recettori,
sulle membrane delle cellule nervose
• Agenti deprimenti il SNC
(etanolo, barbiturici) riducono la percezione
del dolore
• FANS
il cui sito d’azione è periferico, utilizzati per
il dolore di lieve entità
• ANALGESICI OPPIOIDI
OPPIOIDI ENDOGENI
1973 sono stati scoperti i recettori specifici per la morfina nel tessuto nervoso
1975 Hughes e Kosterliz hanno isolato, purificato e sequenziato i primi due
peptidi endogeni ad attività morfino sensibile
ENKEFALINE
MET-ENKEFALINA
LEU-ENKEFALINA
In seguito sono state scoperte altre sostanze endogene:
ENDORFINE
DINORFINE
Queste tre famiglie sono differenziabili per la loro
biosintesi e localizzazione anatomica
RECETTORI OPPIOIDI
DELTA (δ1 ; δ2 )
Enkefaline


MU (µ1; µ2 ; µ3)
Endorfine


Recettori di tipo METABOTROPICO (7-TM).
Mostrano analogie per il 60% della sequenza nucleotidica.
KAPPA (K1; K2 ;K3)
Dinorfine

NOMENCLATURA:
1977 (µ; δ; Κ)
1990 (MOR-KOR-DOR)
1996 (OP1-OP2-OP3)
7
GLI OPPIOIDI
• L'oppio e' il succo lattiginoso, condensato all'aria,
estratto per incisione dalle capsule non mature del
Papaver somniferum .
• Il suo nome deriva dal termine greco opos: succo.
• L'oppio grezzo e' la sostanza base di tutti gli
stupefacenti e contiene circa 20 tipi di alcaloidi,
composti organici azotati dotati di elevata azione
farmacologica a livello del sistema nervoso.
• Tra questi alcaloidi sono presenti alcune sostanze
di diffuso uso clinico nella terapia del dolore e
della tosse, come la codeina, la papaverina, la
narcotina. L'alcaloide principale dell'oppio e'
invece la morfina. Per le sue elevate proprieta'
analgesiche, essa e' stata anche soprannominata
la "medicina di Dio" e rappresenta tuttora il
farmaco piu' usato nella terapia contro il dolore.
• La morfina e' stata anche la prima droga iniettabile
e costituisce la base da cui si sintetizza uno degli
stupefacenti piu' tossici e pericolosi: l'eroina.
Farmaci oppiacei
• Analoghi della morfina: strutturalmente simili
alla morfina, spesso sintetizzati a partire dalla
morfina. Comprendono agonisti
(morfina,eroina,codeina); agonisti parziali
(nalorfina e levallorfano); antagonisti
(naloxone e naltrexone).
• Analoghi della tebaina: buprenorfina ed
etorfina;
• Fenilpiperidine: fenantil e petidina;
• Serie del metadone: metadone e
destropropossifene;
• Benzomorfinani: pentazocina e cilazocina;
La Morfina
È costituita da un anello fenantrenico parzialmente
ridotto, congiunto ad un anello diirofuranico e ciclo
piperidinico.
La via biogenetica di sintesi della morfina parte dalla
tirosina e passa attraverso la dopamina, che è un
mediatore centrale
È selettiva per i recettori mu
possiede 5 centri stereogenici (2^5=32 stereoisomeri).
Le restrizioni di tipo geometrico limitano le possibilità a
16 stereoisomeri.
L'enantiomero naturale della morfina è levogiro ed ha
configurazione assoluta: (5R, 6S, 9R, 13S, 14R).
La morfina destrogira è circa 10.000 volte meno affine
e ha un'efficacia circa 100 volte minore
dell'antipodo levogiro.
MORFINA
􀁄 1803: isolata da parte di un farmacista tedesco (
Serturner)
ecosìdenominataconunchiaroriferimentomitologico
aldiodelsonno Morfeo.
􀁄 1925: determinazione della struttura (Robinson e
Gullard).
􀁄 1952: prima sintesi chimica (Gates).
􀁄 1952: determinazione univoca della stereochimica
(Stork).
Profilo farmacologico della Morfina I principali effetti sono:
• analgesia
• euforia e disforia (malessere psicologico), sedazione
• depressione respiratoria (causa principale dei decessi daavvelenamento da morfina)
• depressione dei riflessi della tosse
• nausea e vomito
• dipendenza fisica e psicologica
• miosi (costrizione della pupilla)
• costipazione (riduzione della motilità intestinale)
• spasmi delle vie biliari
• stimoli e difficoltà della minzione
• stimolazione del rilascio di istamina con conseguenti vaso-dilatazione,
broncocostrizione, arrossamento e prurito
La morfina può essere somministrata:
• per via orale (la potenza analgesica si riduce a circa 1/3-1/6 rispetto a quella ottenuta
per somministrazione parenterale)
• per via sottocutanea e intramuscolare: l’assorbimento è costante ed efficace con
l’inconveniente dell’irritazione dei tessuti
• per via endovenosa: è preferita l’infusione lenta per una migliore copertura antalgica ed
una diminuzione del rischio di sovradosaggio
CODEINA
Metilmorfina
E’ attiva anche per os
10% viene convertito in morfina per cui è poco
analgesica
Induce costipazione, ma non dipendenza.
Usata nei dolori moderati e per sopprimere la tosse.
L’effetto anti tosse coinvolge recettori diversi da quelli
per gli oppioidi, e specifici per la codeina
H3CO
Eroina
•Diacetilmorfina
•Potente analgesico stupefacente ad azione più
rapida e più breve di quella della morfina;
•Non utilizzata in terapia
NALOXONE
Ant m. 1 mg ev blocca 25 mg eroina
10-15 mg per bloccare effetti da pentazocina
• L’Assorbimento è buono ma viene completamente
metabolizzato dal fegato. Deve essere somm. Per via
parenterale.
• Antag la depres resp in 1-2 min. L’azione dura 1- 4 ore
• Azione neuroprotettiva (k ?)
•
FSH, LH, PRL, ACTH, cortisolo
•
consumo energetico -- effetto anoressizzante
NALTREXONE
• Ha t/2 14 ore e durata d’azione di 24 ore. 100 mg per os
bloccano per 48 ore gli effetti euforizzanti di 25 mg eroina.
Impieghi:
• depres resp.,
• diagnosi di dipendenza fisica,
• uso compulsivo oppioidi, alcolismo.