Oppioidi e oppiacei
• Sistema oppioide
– peptidi endogeni
• Oppiacei
– droghe, principi attivi e
derivati sintetici
• Narcotici
– oppiacei e altri farmaci
inducenti sonno
– in senso lato, sostanze
da addiction
Met-encefalina
Morfina
• POMC
– n. arcuato e n. tratto
solitario sistema limbico
e midollo spinale
• controllo centrale del
dolore
• Proencefalina e
prodinorfina
– grigio periacqueduttale,
lamine I e II midollo
spinale, nucleo trigeminale
• controllo centrale del
dolore
– amigdala, ippocampo,
corteccia, l. coeruleus
• emozioni
Recettori oppioidi
•
– -endorfina,
endomorfine
– morfina, metadone,
fentanil, meperidina
•
– encefaline
•
– dinorfine
– pentazocina,
butorfanolo
• N
– nocicettina
Oppioidi endogeni vs. oppiacei
•
•
•
•
•
Formazione da precursori
Durata d’azione
Attivazione diversi recettori
Internalizzazione recettori
Attivazione distinti secondi messaggeri
Meccanismi post-recettoriali
• Dimerizzazione
recettori
– omo-/eterodimeri
– attivazione proteine G
• inibizione adenilil
ciclasi
• attivazione canali K+
• inibizione canali Ca2+
• attivazione PLC
Azioni centrali
oppioidi
• Grigio
periacqueduttale
– ↓ neuroni GABA
– neuroni NA, 5-HT
Azioni pre- e post-sinaptiche
Effetti periferici
Effetti psichici
• Euforia e ricompensa
– nucleus accumbens
• ,
– inibizione interneuroni
GABA
– dopamina
•
– dopamina
– effetto disforico
• Effetto ansiolitico
– locus coeruleus
• ,
• noradrenalina
Altri effetti SNC
• Neuroendocrini
–
LH, FSH, ACTH;
PRL, ADH
• Miosi
• Convulsioni, rigidità muscolare
–
GABA
– metaboliti morfina
• Depressione respiratoria
–
sensibilità CO2,
no effetto
• Antitussigeno
– centrale e periferico
• Nausea, vomito
– area postrema
– componente vestibolare
• minori se paziente disteso
Effetti cardiovascolari
• Vasodilatazione
–
rilascio istamina
• possibile asma bronchiale
• minore incidenza con fentanil
• Ipotensione ortostatica
– inibizione barocettori
• Riduzione consumo di ossigeno miocardio
– utile in infarto
Altri effetti
• Alterazioni motilità e secrezioni GI
– stipsi
•
•
•
•
aumento tono, riduzione propulsione
contrattura sfinteri
riduzione secrezioni, aumento assorbimento acqua
Tp. metilnaltrexone, almivopan
– stasi biliare
• Aumento tono uretere e vescica
– ritenzione urinaria
– riduzione diuresi per
ADH
• Riduzione contrattilità uterina
• Prurito
– istamina
vasodilatazione cutanea
• Immunosoppressione
Interazioni farmacologiche
•
Effetto analgesico
–
–
–
–
–
•
fenotiazine
MAO inibitori
antidepressivi triciclici
amfetamine
antistaminici H1
Effetto euforizzante
– amfetamine
– cocaina
• riduzione crisi astinenza
Interazioni
FANS-oppiacei
• Blocco COX
• Shunt LPO
– 12-HPETE canali K+
– rilascio GABA
– vie analgesiche
discendenti
Farmaci oppiacei
•
•
•
•
Agonisti
Agonisti parziali
Antagonisti
Agonisti-antagonisti
Agonisti
• Morfina e derivati
– codeina, tebaina, levorfanolo, tramadolo
– eroina (3,6 diacetilmorfina)
• Piperidine
– meperidina, fentanil, sufentanil, alfentanil
• Metadoni
– metadone, D-propossifene
Morfina
• Biodisponibilità orale 25 %
• Passaggio BEE
– eroina > codeina > morfina
– più veloce via endovenosa o
inalatoria
• Metabolismo
– 3- glicuronato
• inattivo μ
• antagonista GABA
– 6- glicuronato
• + attivo μ (passa BEE)
– polimorfismi glicuronil
transferasi
– emivita 2 ore
– ricircolo enteroepatico
– escrezione renale
Codeina
– biodisponibilità orale
60%
– poco attiva μ
– 3 O-demetilazione
morfina
• polimorfismi CYP 2D6
Eroina
• Inattiva
• Rapido passaggio BEE
– emivita 3-4 min
• metaboliti attivi
– 6-monoacetil morfina e
morfina
– morfina 6-glicuronide
• ridistribuzione da siti di
deposito
• sensazione orgasmica
– 1 min.
• sedazione
– 1h
• malessere
– 3-5 h
Tramadolo
• Analogo codeina
– bassa affinità
• 1/6000 di morfina
– ↓ ricaptazione NA e 5-HT
– agonista 2-adrenergico
• Possibile abuso e dipendenza
– sconsigliabile in epilettici
• Tapentadolo
– simile
• ↓ ricaptazione NA
Meperidina
• Effetti simili a morfina
• Alte dosi
– allucinazioni, convulsioni
– sindrome serotonergica
• inibizione reuptake 5-HT
• interazioni con IMAO
• Metabolita tossico
– normeperidina
Metadone
• Lunga durata d’azione
– emivita 15-40 ore
– biodisponibilità orale 90%
– elevato legame proteine plasma e tessuti
• Levometadil acetato
– + lento inizio e + lunga durata d’azione
• D-propossifene
– blando analgesico
– dosi elevate
• allucinazioni, convulsioni
• L-propossifene, antitussigeno
• Lefetamina
Antidiarrea
• Difenossilato
– scarsa solubilità
• Loperamide
– esclusione dal SNC via Pglicoproteina
– azione prevalente
intestinale
– possibile abuso
• farmacogenetica
• associazione con chinidina
Sadeque et al.
Clin Pharmacol Ther 68:231-7,2000
• Destrometorfano
– Scarsa attivita oppioide
– Antagonista NMDA
• Riduzione tolleranza a
oppiacei
– Metabolismo CYP2D6
• Destrorfano
– Antagonista NMDA
• 3-OH morfinano
• 3-metossimorfinano
• L-propossifene,
codeina, folcodina
– Recettori simil-oppioidi
• Benzonatato
– Terminazioni bronchiali
Antitussivi
MPTP e Parkinson
• Metil-Fenil-TetraidroPiridina
• Derivato meperidina
– MAO-B
– MPDP+
– MPP+
• Tossicità mitocondri
– neuroni DA
nigrostriatali
Fentanil
• alfentanil, remifentanil, sufentanil
• elevata liposolubilità
– rapido inizio d’azione
– breve durata d’azione
• anestesia
• ridistribuzione
• metabolismo plasma esterasi
– remifentanil
• maggiore potenza (1000 volte morfina)
– maggiore incidenza rigidità muscolare
– minore incidenza rilascio istamina
• Assorbimento buccale o transdermico
Agonisti
- Antagonisti
• Nalbufina, butorfanolo, dezocina,
meptazinolo
• Pentazocina
–
–
–
–
agonista parziali
azione analgesica
scarsa depressione respiratoria
alte dosi
• effetto psicotomimetico
• tachicardia, aumento pressione arteriosa
– crisi da astinenza in morfino-dipendenti
– farmaco-dipendenza
Agonisti parziali
• Buprenorfina
– emivita 3 ore
– prolungato legame
recettoriale
– più lunga durata
• potenza > di morfina
• rffetto max< di morfina
• scarsa depressione
respiratoria
• crisi da astinenza in
morfino-dipendenti
• mantenimento in
morfino-dipendenti
Antagonisti
• Nalmefene
• Naloxone, Naltrexone
– naltrexone > biodisponibilità orale
• durata d’azione
– naltrexone > 24 h
– naloxone 1 h
• Usi clinici
– farmaco-dipendenze
• terapia del sovradosaggio da oppiacei
– stimolazione respirazione
» dosi maggiori per buprenorfina
– blocco effetti psicotomimetici
• induzione crisi da astinenza
• prevenzione recidive tossicodipendenti
– associazione a oppiacei per os
• prevenzione abusi
, ,
Tolleranza farmacodinamica
• breve termine
– protein kinasi
fosforilazione recettore
• inattivazione
• internalizzazione
– encefaline, metadone
– no morfina
• lungo termine
–
–
adenilil ciclasi
Glutammato-NMDA
Tolleranza
• oppiacei (cocaina, etanolo)
– Acuto:
cAMP
– Cronico:
cAMP
– Astinenza: cAMP
CREB
DYN
DA
• Rischio sovradosaggio
– minore tolleranza
depressione respiratoria
– maggiore concentrazione
principio attivo
– oppiacei di sintesi più potenti
(fentanil)
Tolleranza in locus coeruleus
Tolleranza e NMDA
Intossicazione acuta
• Perdita di coscienza
coma
– convulsioni
• Apnea
• Ipotensione arteriosa
– ipossia
– shock
• Terapia
– Naloxone 0.4 mg
• e.v. lenta
– rischio crisi astinenza
• dosi maggiori e ripetute
– metadone, buprenorfina, pentazocina
Sindrome da astinenza
•
•
•
•
•
Midriasi
Sudorazione
Piloerezione
Tachicardia
Ipertensione arteriosa
• Vomito, diarrea
• Sbadigli
• Febbre, rinorrea
• Lacrimazione
• Irritabilità
• Ansia, insonnia
• Disforia
• Aumento sensibilità dolore
• Anoressia, nausea
• Crampi addominali
• Dolori muscolari
Oppioidi-simpatico
• Agonisti ,
– Effetto ansiolitico
– locus coeruleus
• noradrenalina
– Astinenza oppiacei
•
noradrenalina
Sindrome astinenza dopo sospensione
• Intensità
– Eroina >
metadone=buprenorfina
• Durata
– Metadone >
eroina=buprenorfina
Kosten TR, O'Connor PG. N Engl J Med 2003;348:1786-1795.
Terapia della dipendenza
• Oppiacei a lunga durata per via orale
– metadone, buprenorfina
– riduzione scalare dosaggio
– mantenimento a lungo termine se recidive
• Agonisti
2-adrenergici
– clonidina, lofexidina
– dopo sospensione oppiacei
•
iperattività NA locus coeruleus
• Antagonisti oppiacei
– disassuefazione “rapida”
• naloxone in anestesia generale
• buprenorfina naltrexone + clonidina
– mantenimento
• naltrexone
Buprenorfina
Kosten TR, O'Connor PG. N Engl J Med 2003;348:1786-1795.
naltrexone + clonidina