OPPIOIDI
A.F. Sabato
TERMINOLOGIA
Il termine oppioide si riferisce a tutti ì
composti che si legano ai recettori
degli oppioidi MOR, DOR, KOR.
Convenzionalmente, il termine
oppiaceo può essere impiegato per
descrivere quelle molecole, gli alcaloidi
oppiacei, derivati dal papavero da
oppio; questi includono la morfina e la
codeina.
Il termine oppioide include poi gli
oppiacei semi-sintetici, farmaci che
sono sintetizzati da sostanze naturali
(come l’eroina dalla morfina e
l’ossicodone dalla tebaina) e tutte le
sostanze sintetiche come il metadone,
il fentanil e il propossifene
•
Come si può dedurre da queste definizioni
riportate, c’è una certa confusione.
• Per questa ragione alcuni autori, come anche il
nostro gruppo, semplificando utilizza il termine
oppioidi per tutte le sostanze prodotte endogene
come l’enkefaline, le endorfine, la nocicettina
etc.; e il termine oppiacei per tutte le sostanze di
origine non endogena: morfina, ossicodone,
fentanile etc. in questa review ci atterremo a
questa definizione.
• N.B. Il termine narcotico, invece, è una
denominazione medico-legale (USA) e non
deve essere usato nella pratica clinica; si
riferisce agli oppiacei e a pochi altri farmaci.
• Chimica della Morfina
• La morfina è un alcaloide naturale estratto
dall’oppio, chimicamente isolato nel 1803, la
sua corretta formula di struttura fu
determinata nel 1927 e la molecola
sintetizzata totalmente nel 1952.
• Chimica della Morfina
• La morfina è un alcaloide naturale estratto
dall’oppio, chimicamente isolato nel 1803, la
sua corretta formula di struttura fu
determinata nel 1927 e la molecola
sintetizzata totalmente nel 1952.
• La molecola consiste in una struttura a 5
anelli (A-B-C-D-E).
• Gli atomi di carbonio sono numerati da 1 a 16.
Cinque di questi atomi sono posti
asimmetricamente (posizione 5 – 6 – 8 – 9 –
13) ciò realizza una fortissima levo-rotazione
della molecola, il levo-isomero è
farmacologicamente attivo, mentre quello
destrogiro è inattivo.
• Il legame dell’oppioide (ligande) con il suo
recettore determina l’attivazione delle
subunità alfa, beta e gamma della proteina G
(per questa ragione questi recettori Gli atomi
di carbonio sono numerati da 1 a 16. Cinque di
questi atomi sono posti asimmetricamente
sono definiti GPCR, ovvero G Protein Coupled
Receptors).
•
• I più importanti meccanismi attivati di cui conosciamo
bene la farmaco-cinetica e la farmaco-dinamica sono:
• - L’attivazione in iperpolarizzazione dei canali del K+
• - L’inibizione dei canali del calcio voltaggio dipendenti
(tipo N, P, Q, R)
• - L’inibizione dell’adenilciclasi
• - L’attivazione della PLC (fosfolipasi C).
• L’analgesia verrà modulata a 3 livelli:
• A livello sopraspinale: effetti pro/antinocicettivi in
rapporto allo stato di cellule ON/OFF delle cellule del
nucleo del rafe magno,
• I più importanti meccanismi attivati di cui
conosciamo bene la farmaco-cinetica e la
farmaco-dinamica sono:
• - L’attivazione in iperpolarizzazione dei canali del
K+
• - L’inibizione dei canali del calcio voltaggio
dipendenti (tipo N, P, Q, R)
• - L’inibizione dell’adenilciclasi
• - L’attivazione della PLC (fosfolipasi C).
• L’analgesia verrà modulata a 3 livelli:
• A livello sopraspinale: effetti pro/antinocicettivi in
rapporto allo stato di cellule ON/OFF delle cellule
del nucleo del rafe magno,
• A livello del midollo spinale: qui è più spiccata
l’azione antinocicettiva (inibizione del
glutammato); effetto pro-nocicettivo per rilascio
di sostanza P o altre sostanze eccitatorie.
• A livello dei nervi periferici: iperalgesia, allodinia
(rilascio di sostanza P) (Zeilhofer 2000, Inoue
1999)
•
• Gli oppioidi endogeni non sono implicati
solamente nel controllo del dolore, ma, come
è normale in fisiologia, dove stessi
trasmettitori agiscono su più recettori e nella
regolazione di numerosi eventi biologici tesi
alla conservazione della specie, gli oppioidi
sono implicati in diversi obiettivi, fra i più
conosciuti (Kieffer 1995):
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•Analgesia
• fenomeni neuroendocrini
• memoria e apprendimento
• comportamenti affettivi: euforia e disforia
(malessere psicologico), sedazione,
• funzioni vitali come respirazione, pressione
arteriosa, termoregolazione,
motilità
gastro-intestinale e risposta immunologia.
Spasmo delle vie biliari, stimolo e difficoltà
della minzione. Rilascio di istamina con
conseguenti
• vaso-dilatazione, broncocostrizione,
arrossamento e prurito
• funzioni vitali come respirazione, pressione
arteriosa, termoregolazione,
motilità
gastro-intestinale e risposta immunologia.
Spasmo delle vie biliari, stimolo e difficoltà
della minzione. Rilascio di istamina con
conseguenti
• vaso-dilatazione, broncocostrizione,
arrossamento e prurito
• Stipsi o costipazione. Sino ad alcuni anni fa questi segni
venivano ricercati, perché solo se erano presenti si era certi
che l’oppiaceo stava facendo bene il suo compito. Dall’altro
canto il 20% - 25% dei pazienti abbandona la terapia e
rifiuta di essere curato, come se la cura con l’associazione
della stipsi, fosse una sofferenza superiore al dolore. Anche
in questo caso la ricerca ha proposto l’associazione di
ossicodone retard con naloxone retard (il Targin,cpr/os)
sostanza che occupa i recettori intestinali evitando gli
effetti indesiderati intestinali dell’oppiaceo (costipazione).
Questa associazione già impiegata in Europa ha relegato il
metil-naltrexone bromuro (s.c.) in un ruolo secondario.
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Talamo
Ipotalamo
Beta endorfine (recettori)
Sistema Pituitario
Mu e Delta
Nuclei periventricolari
Morfina, Dinorfina
Grigio periacqueduttale
Rafe magno
Enkefalina (delta)
Midollo spinale
Neuroni Dimorfinergici (K)
Complesso inibitorio discendente del dolore
Enkefaline (delta)
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TIPI DI RECETTORI OPPIOIDEI
MOR (mu opioid receptor)
KOR (kor)
DOR (delta)
NOR (recettori per il peptide
FQ/nocicettina/orfanina)(Meunier 1995)
•
• Su questi recettori agiscono diversi ligandi
endogeni: Endorfine (MOP), Enkefaline
• Su questi recettori agiscono diversi ligandi
endogeni: Endorfine (MOP), Enkefaline (DOP
e MOP, ho messo anche le maiuscole greche),
Dinorfine (KOP), FQ nocicettina/orfanina
(NOP). I recettori sono riportati con la dizione
inglese (MOR, mu opioid receptor, e anche in
quella internazionale di derivazione greca : in
minuscolo μ o  (miu, omicron, rho, MOP in
maiuscolo la μ diventa M, la o diventa O, la 
(rho) diventa P)
• Nonostante esistano diversi tipi di recettori
oppioidi (ad esempio, mu, kappa e delta), i
farmaci oppiacei in gran parte producono i
loro effetti analgesici soprattutto attraverso
l'attivazione del recettore mu.