Dolore
Dolore
Esperienza sensoriale ed emotiva del SNP e SNC
Alla base ampia gamma di stimoli che attivano diversi tipi di nocicettori
Dolore
Esperienza sensoriale ed emotiva del SNP e SNC
Alla base ampia gamma di stimoli che attivano diversi tipi di nocicettori
Il dolore varia non solo per l’intensita’, ma anche per la qualita’ (es.
pungente, tagliente, bruciante, e cosi’ via) e la soggettiva percezione
Pain
Factors that lower pain
threshold
Factors that raise pain
threshold
Discomfort
Insomnia
Fatigue
Anxiety
Fear
Sadness
Depression
Boredom
Introversion
Mental isolation
Social abandonment
Relief of symptoms
Sleep
Rest
Empathy
Companionship
Diversional activity
Reduction in anxiety
Elevation of mood
Analgesics
Anxiolytics
Antidepressants
Dolore
Esperienza sensoriale ed emotiva del SNP e SNC
Alla base ampia gamma di stimoli che attivano diversi tipi di nocicettori
Il dolore varia non solo per l’intensita’, ma anche per la qualita’ (es.
pungente, tagliente, bruciante, e cosi’ via) e la soggettiva percezione
Primario
(precoce)
• Componente sensitiva immediata
Secondario
(tardivo)
• Ha una forte componente emozionale
• Segnala l’inizio di uno stimolo doloroso e la sua precisa localizzazione –
allontanamento da stimolo doloroso
• Adattamento si instaura lentamente, in modo da attirare la nostra attenzione in
maniera continua al fine di motivare comportamenti rivolti a limitare ulteriori
danni e favorire guarigione
• Spesso accompagnato da risposte neurovegetative (sudorazione, ipotensione,
nausea)
Trasmissione della sensibilità del dolore
Dolore primario e secondario
Il dolore primario è netto, acuto
ed
altamente
localizzabile
(Rapido ed acuto)
Il dolore primario è trasmesso
dalle fibre Aδ.
Il dolore secondario è trasmesso
dalle fibre C. (lento, sordo o
bruciante).
Vie neuronali del dolore
Locations and time courses of pain-evoked activations.
Ploner M et al. PNAS 2002;99:12444-12448
Dolore
Acuto
• Dolore nocicettivo (es. da trauma, intervento chirurgico, etc.)
• Biologicamente utile (allerta vs danno reale o potenziale)
• Dura fino a risoluzione del trauma iniziale (minuti – settimane)
• Attivazione di afferenze sensitive ad alta soglia (Aδ
δ e C)
Cronico
• Dura piu’ a lungo del trauma originario - > 3-6 mesi - (dolore da
eccessiva stimolazione nocicettiva o neuropatico – spontaneo,
iperalgesia, allodinia)
• Puo’ derivare da attivita’ anomala/persistente dei neuroni
• Attivazione anche di aff. sensitive a bassa soglia (Aβ
β)
• Provoca sofferenza, limita attivita’ ed e’ causa di invalidita’ –
significativi costi per SSN
Physiology of Pain Perception
Injury
Brain
• Transduction
• Transmission
• Modulation
Descending
Pathway
• Perception
• Interpretation
Peripheral
Nerve
• Behavior
Dorsal
Root
Ganglion
Ascending
Pathways
C-Fiber
A-beta Fiber
A-delta Fiber
Dorsal
Horn
Spinal Cord
Adapted with permission from WebMD Scientific American® Medicine.
Enk – enkefalinergic
PAG – paraaqueductal gray
EAA – excitatory amino acids
RVM – rostral ventro-medial medulla
Descendent antinociceptive system
Gestione clinica del dolore
Considerare origine ed intensita’ del dolore – “scala
analgesica” WHO
Scala analgesica
Fase 1
Analgesici non-oppioidi (FANS)
Fase 2
Oppioidi adatti al dolore moderato ±analgesici semplici
Fase 3
Oppiodi adatti al dolore acuto (formulazioni a rilascio
prolungato o infusione continua) ±analgesici semplici
Analgesici adiuvanti (non-oppioidi, non-FANS) possono essere
necessari in ogni fase
•
•
•
•
Gabapentina, pregabalin
Carbamazepina, lamotrigina
Baclofene
Clonidina
•
•
•
•
TCA
Ketamina
A. locali
Cannabinoidi
Anestetici locali: meccanismo
d’azione
Agiscono sui canali del Na+ voltaggio-dipendenti
NaV1.7 expression is shown in red
Nature Reviews Neuroscience 14, 49-62 (January 2013)
The linear schematic of the full-length channel shows the locations of amino acids affected
by the gain-of-function SCN9A mutations that are linked to inherited erythromelalgia (IEM;
red symbols), paroxysmal extreme pain disorder (PEPD; grey symbols), and small-fibre
neuropathy (SFN; yellow symbols)
Nature Reviews Neuroscience 14, 49-62 (January 2013)
The F1449V mutation in NaV1.7 makes DRG neurons hyperexcitable
Nature Reviews Neuroscience 14, 49-62 (January 2013)
The red arrows indicate the location of the nonsense mutation in each family
The Nav1.7 nonsense mutations identified are expected to cause
prematurely truncated proteins or nonsense-mediated messenger RNA
decay and hence loss of function of Nav1.7 in nociceptive neurons
Cox et al., Nature 444, 894-898
Detailed neurological examinations revealed that each [affected individuals] could
correctly perceive the sensations of touch, warm and cold temperature, proprioception,
tickle and pressure, but not painful stimuli
Cox et al., Nature 444, 894-898
Topical Mepivacaine
Mepivacaine gel: treatment of painful peripheral neuropathies, such as painful
diabetic neuropathy, postherpetic neuralgia and painful HIV-associated neuropathy.
Mepivacaine Gel has been granted two Orphan Drug Designations by the FDA, for
the treatment of postherpetic neuralgia and for the painful HIV neuropathy.
World Health Organization (WHO)
Analgesic Ladder.
Esempi
Morfina
Codeina,
diidrocodeina
combinazione con paracetamolo
in
FANS (es. Paracetamolo) – considerare
rischi/benefici
Transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) is the use of electric current
produced by a device to stimulate the nerves for therapeutic purposes.
There are two main methods that a TENS machine uses to provide you with pain
relief.
• Pain Gating
• Endorphin Release
A TENS machine produces millions of tiny electrical impulses, which enter your
body via electrodes placed on the skin near or over the painful region. These fast
electrical impulses override the slower pain impulses and travel quickly along your
nerves to your spinal cord and up to your brain.
Your brain is immediately bombarded by millions of non-painful electrical impulses.
Your pain signals continue to be sent to your brain but travel along much slower
(smaller diameter) nerve fibres. Since your brain can only interpret a limited amount
of information, the pain signals are easily outnumbered by the non-painful highspeed TENS stimulation
TENS machines stimulate the release of endogenous opioids
Gestione clinica del dolore
Considerare origine ed intensita’ del dolore – “scala
analgesica” WHO
Acuto
Dolore
acuto
intenso
dopo
infarto
miocardio
somministrare morfina per via e.v. (rapido effetto) –
evitare via i.m. (attivazione SNA causa vasocostrizione)
Alcuni dolore acuti (es. post-operatorio, post-traumatico,
da colecistite, da pancreatite) dovrebbero essere trattati
inizialmente con analgesico potente e poi con uno meno
potente durante la risoluzione della condizione
(applicazione inversa della scala analgesica della WHO)
Per un rapido sollievo dal dolore in condizioni
autolimitanti (es. emicrania), risultera’ appropriato un
farmaco ad assorbimento rapido e a breve durata
d’azione
Opioids for acute pancreatitis pain.
Basurto Ona X, Rigau Comas D, Urrútia G.
Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jul 26;7
Authors' conclusions
Implications for practice
Opioids may be an appropriate choice for the treatment of acute pancreatitis pain.
Compared with other analgesic options, opioids might decrease the need for
supplementary analgesia. There is no difference in the risk of pancreatitis
complications or clinically serious adverse events between opioids and other
analgesic options.
Opioids for acute pancreatitis pain.
Basurto Ona X, Rigau Comas D, Urrútia G.
Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jul 26;7
Pharmacological management of pain in chronic pancreatitis.
Paisley P, Kinsella J.
Scott Med J. 2014 Feb;59(1):71-9.
The use of 'alternative' treatments such as antioxidant preparations and enzyme
antagonists has shown promise. With regard to opioids, tramadol is as effective
as morphine with less neuropsychiatric and gastrointestinal side effects.
Oxycodone may derive more benefit than morphine due to an additional Κ-agonist
effect
Gestione clinica del dolore
Considerare origine ed intensita’ del dolore – “scala
analgesica” WHO
Cronico
Terapia antalgica si compone di trattamenti farmacologici
e non (es. chirurgia, agopuntura, TENS, tecniche di
rilassamento, ipnosi)
Dovrebbe essere intrapresa progressione della scala
analgesica della WHO
Bisogna sforzarsi nell’applicare e ottimizzare varie
tipologie di farmaci prima di utilizzare oppioidi, come:
• FANS, corticosteroidi
• Anestetici locali
• Antidepressivi (↑NA)
• Anticonvulsivanti stabilizzatori
Gestione clinica del dolore
Considerare origine ed intensita’ del dolore – “scala
analgesica” WHO
Cronico
Terapia antalgica si compone di trattamenti farmacologici
e non (es. chirurgia, agopuntura, TENS, tecniche di
rilassamento, ipnosi)
Dovrebbe essere intrapresa progressione della scala
analgesica della WHO
Tuttavia, per molti dolori nocicettivi cronici intensi
morfina trattamento di scelta
Esempio di approccio
Se dolore persiste aumentare dosi del 50-100% ogni 24 h
fino a moderazione del dolore; al controllo del dolore
anche formulazioni a rilascio modificato orali (o cerotto
transdermico di fentanil) risultano efficaci
Gestione clinica del dolore
Considerare origine ed intensita’ del dolore – “scala
analgesica” WHO
Neuropatico
Tipo di dolore (causato ad esempio da nevralgia
trigeminale, post-erpetica o da arto fantasma) che
risponde meno ad analgesia convenzionale
Esempi
Sintomi stimolo-indipendenti
Carbamazepina, lamotrigina, TCA, SSRI – anche oppioidi
Sintomi stimolo-evocati
A. Locali (crema di lidocaina) o capsaicina
Allodinia risponde bene a gabapentina, ma anche TCA,
clonidina, baclofene, ketamina – anche oppioidi
Cannabinoidi (inibizione trasmissione dolore a livello
spinale)
Analgesici
Analgesici e adiuvanti possono modulare i processi
dolorifici con le seguenti modalita’
Meccanismi
Es. farmaci
Riduzione risposta infiammatoria periferica a FANS, corticosteroidi
livello della lesione tissutale
Blocco i recettori NMDA a livello spinale
Ketamina,
destrometorfano)
Riduzione attivita’ ripetitive dei neuroni lesi
anticonvulsivanti
Modulazione responsivita’ neuronale nelle Oppioidi, a. locali, α2
corna dorsali del midollo spinale
agonisti
Attivazione neuroni inibitori discendenti che Oppioidi,
proiettano da tronco encefalico a corna antidepressivi,
dorsali spinali
ketamina
Modulazione dell’elaborazione centrale degli Oppioidi, anticonvuls.,
stimoli dolorifici
α2 agonisti
Analgesici
Analgesici oppioidi
Analgesici oppioidi
Papaver somniferum
Sumeri indicavano il papavero da oppio con
l’ideogramma Hul gil (pianta della gioia) – 4000 A.C.
Nel Papiro di Ebers (1500 A.C.) descritto uso dell’oppio
come rimedio contro pianto eccessivo nei bambini
Ingrediente principale del pharmakon nepenthes versato
da Elena nel vino durante il banchetto con Telemaco
alla corte di Menelao (Odissea; IV, 219-228 – IX sec A.C.)
Papaver somniferum
Sumeri indicavano il papavero da oppio con
l’ideogramma Hul gil (pianta della gioia) – 4000 A.C.
Nel Papiro di Ebers (1500 A.C.) descritto uso dell’oppio
come rimedio contro pianto eccessivo nei bambini
Ingrediente principale del pharmakon nepenthes versato
da Elena nel vino durante il banchetto con Telemaco
alla corte di Menelao (Odissea; IV, 219-228 – IX sec A.C.)
Il ritorno di Persefone - Frederic Leighton 1891
Papaver somniferum
Sumeri indicavano il papavero da oppio con
l’ideogramma Hul gil (pianta della gioia) – 4000 A.C.
Nel Papiro di Ebers (1500 A.C.) descritto uso dell’oppio
come rimedio contro pianto eccessivo nei bambini
Ingrediente principale del pharmakon nepenthes versato
da Elena nel vino durante il banchetto con Telemaco
alla corte di Menelao (Odissea; IV, 219-228 – IX sec A.C.)
Galeno (II sec D.C.) prescriveva oppio per cefalea,
sordita’, asma, tosse, tachipnea, coliche, lebbra
LAUDANO. - Il primo a usare il termine di laudano per
indicare un preparato oppiaceo, probabilmente secco,
pare sia stato Teofrasto Paracelso, ma il nome di
laudano è comunemente associato a quello del celebre
medico inglese Thomas Sydenham (1624-1680) che lo
preparò in forma liquida
Nel 1806, il chimico tedesco
Friedrich Sertürner isolo’ la
morfina
Papaver somniferum
Sumeri indicavano il papavero da oppio con
l’ideogramma Hul gil (pianta della gioia) – 3400 A.C.
Nel Papiro di Ebers (1500 A.C.) descritto uso dell’oppio
come rimedio contro pianto eccessivo nei bambini
Ingrediente principale del pharmakon nepenthes versato
da Elena nel vino durante il banchetto con Telemaco
alla corte di Menelao (Odissea; IV, 219-228 – IX sec A.C.)
Antagonista
Nel 1806, il chimico tedesco
Friedrich Sertürner isolo’ la
morfina
Galeno (II sec D.C.) prescriveva oppio per cefalea,
sordita’, asma, tosse, tachipnea, coliche, lebbra
La sostituzione di un gruppo idrossile con un gruppo
metossile
fa si’
la codeina
un minore
effetto
LAUDANO.
- Ilche
primo
a usare ilabbia
termine
di laudano
per
analgesico ma risulti ancora un potente antitussivo
indicare un preparato oppiaceo, probabilmente secco,
pare sia stato Teofrasto Paracelso, ma il nome di
L’aggiunta
gruppi acetilici
conferisce
all’eroina
una
laudanodi
è due
comunemente
associato
a quello
del celebre
potenza
2-4inglese
volte superiore
rispetto a morfina
dopoche
s.i.v.
medico
Thomas Sydenham
(1624-1680)
lo
(perpreparò
os equipotenti)
–
migliore
PK
in forma liquida
Recettori oppioidi
Recettori µ
Endorfine
Endomorfine
Ampia distribuzione nel SNC. Le aree + densamente popolate sono:
• Talamo mediale, PAG, rafe mediano, midollo spinale (analgesia)
• NA (rinforzo positivo)
• Tronco encefalico (depressione cardiovascolare e respiratoria,
controllo tosse, nausea, vomito)
Recettori δ
Distribuzione simile a quella dei recettori µ. Espressi soprattutto in:
Encefaline
Endorfine
• Neocortex, striato, substantia nigra, NA, area olfattoria
(modulazione delle funzioni cognitive, integrazione motoria, rinforzo,
olfatto)
• Coinvolti limitatamente nell’analgesia, ma esercitano spiccati effetti
ansiolitici e antidepressivi (agonisti aumentano BDNF)
Recettori κ
Distribuzione diversa da quella dei recettori µ e δ. Si trova anche in
• Striato, amigdala, ipotalamo, ipofisi
(regolazione percezione dolore, motilita’ intestinale; modulazione
bilancio idrico, senso di fame, controllo della temperatura e funzioni
neuroendocrine)
Alcune
regioni
SNC (m. spinale) Modulazione percezione
esprimono tutti e • L’allucinogeno Salvinorina A (Salvia Divinorum) e’ un agonista
tre i tipi
• Bremazocina ha effetto analgesico, non causa depressione respi., ma
provoca distorsioni spazio-temporali e visive, perdita controllo
Dinorfine
Large-scale
screening of human
cloned GPCRs
reveals Salvinorin A
is selective for KOR.
Roth B L et al. PNAS 2002;99:11934-11939
Molecular modeling predicts Salvinorin A is a structurally novel κ opioid ligand.
Roth B L et al. PNAS 2002;99:11934-11939
• Ghiandole esocrine dello stomaco e intestino
• Cellule cromaffini della midollare surrene
• Isole pancreatiche
Prepro-encefalina
Prepro-dinorfina
POMC
• Lamina I e II del midollo spinale
• Nucleo spinale del trigemino
• PAG
•
•
•
•
Amigdala
Ippocampo
LC
Corteccia
• Caudato
• GP
• Bulbo
Dolore
• Ampia diffusione
neuronale nel SNC
• Nucleo arcuato dell’ipotalamo
• Nucleo del tratto solitario
Comportamento affettivo
Controllo motorio
Controllo SNA
• Ipofisi (lobo intermedio e anteriore)
Dato che lo stress aumenta
produzione sia di CRF che di
POMC (e quidni di endorfine), e’
ipotizzabile che questo peptide
rappresenti un collegamento tra
regolazione dello stress e
controllo del dolore
Effetti inibitori degli
oppioidi endogeni
Agonisti puri
Agonisti-antagonisti
misti$
Antagonisti puri
Agonisti
parziali
Morfina
Nalbufina
Naloxone
Buprenorfina
Codeina
Butorfanolo
Naltrexone
Tramadolo*
Eroina
Pentazocina
Nalmefene
Tapentadolo°
Meperidina
Dezocina
Metadone*,#
Ossimorfone
Idromorfone
Ossicodone
Fentanil
Meptazinolo§
Note
$agonisti
#anche
kappa, antagonisti mu
antagonista NMDA
*anche inibizione NAT e SERT
°anche inibizione NAT
§anche
agonista muscarinico
Agonisti puri
Morfina
• Rappresenta il 10% dell’essudato grezzo
Farmacocinetica
• Somministrata in forma iniettabile (+ usata),
ma anche per os o per via rettale (allo studio
una formulazione adatta per s.i.n.)
Disponibili formulazioni a rilascio immediato o protratto
In generale assorbimento da tratto G.I. e’ lento e incompleto
Morfina
• Rappresenta il 10% dell’essudato grezzo
Farmacocinetica
Attenzione:
depressione
respiratoria puo’ comparire
a prescindere da v.d.s.
• Somministrata in forma iniettabile (+ usata),
ma anche per os o per via rettale (allo studio
una formulazione adatta per s.i.n.)
• Somministrata anche direttamente nel canale spinale mediante
catetere
Analgesia con minori effetti su centri superiori del SNC (sonnolenza
e depressione respiratoria) e periferici (costipazione)
In ambito clinico questa tecnica utile per:
• Controllo dolore del travaglio e parto
• Trattamento dolore post-operatorio
• Alleviare dolori di tipo cronico (stadio term. tum.; lungo termine)
Morfina
• Rappresenta il 10% dell’essudato grezzo
Farmacocinetica
• Somministrata in forma iniettabile (+ usata),
ma anche per os o per via rettale (allo studio
una formulazione adatta per s.i.n.)
• Somministrata anche direttamente nel canale spinale mediante
catetere
Per via inalatoria (fumo) l’oppio e’
stato assunto per scopi voluttuari –
rapidita’ dell’insorgenza effetto
paragonabile a via e.v.
Morfina
• Rappresenta il 10% dell’essudato grezzo
Farmacocinetica
• Somministrata in forma iniettabile (+ usata),
ma anche per os o per via rettale (allo studio
una formulazione adatta per s.i.n.)
• Somministrata anche direttamente nel canale spinale mediante
catetere
• A differenza di eroina e fentanil, attraversa BEE piuttosto
lentamente (solo 20% di dose somministrata raggiunge SNC)
• Come altri oppioidi, morfina si distribuisce a tutti i tessuti
dell’organismo (passa anche BEP – neonati possono manifestare
sindrome da astinenza che richiede adeguata terapia)
Morfina
• Rappresenta il 10% dell’essudato grezzo
Farmacocinetica
• Metabolismo epatico, eliminazione renale
Attenzione in pazienti con funzione
renale compromessa
10-20 volte piu’ potente della morfina
come analgesico
Emivita di morfina e del derivato
glucuronide attivo di circa 3-5 h
Morfina
Farmacodinamica
•
La morfina provoca
caratterizzata da:
una
sindrome
Analgesia e indifferenza al dolore
Euforia rilassata
Sedazione
Sensazione di tranquillita’
Riduzione apprensione e preoccupazione
Depressione respiratoria
Soppressione della tosse
Costrizione pupillare
Morfina
Farmacodinamica
•
La morfina provoca
caratterizzata da:
una
sindrome
Analgesia e indifferenza al dolore
Euforia rilassata
L’effetto analgesico si manifesta senza perdita di coscienza e/o alterazioni di
Sedazione
altre modalita’ sensoriali – tuttavia spesso si ha sonnolenza
Sensazione di tranquillita’
A basse dosi influenzata preferenzialmente la componente emotiva del
Riduzione
apprensione
e preoccupazione
dolore ma non
quella sensoriale
(modificata a dosaggi + alti)
Depressione respiratoria
Azione esercitata a livello spinale e sopraspinale; probabile effetto anche a
Soppressione
della tosse
livello periferico, soprattutto
in caso di infiammazione
Costrizione pupillare
Morfina
Farmacodinamica
•
La morfina provoca
caratterizzata da:
una
sindrome
Analgesia e indifferenza al dolore
Euforia rilassata
Sedazione
Parte della risposta affettiva, o di rinforzo, al farmaco
Attivazione della
via mesolimbica (in particolare il nucleus accumbens)
Sensazione
di tranquillita’
Riduzione
apprensione
e preoccupazione
Nella VTA la
morfina inibisce
interneuroni GABAergici attraverso recettori Mu,
disinibendo cosi’ i neuroni DAergici che proiettano al NA (e in altre aree)
Depressione respiratoria
Consumatori abituali
morfina per via e.v. descrivono gli effetti in termini estatici
Soppressione
delladitosse
e spesso sessuali – con uso ripetuto tali effetti euforizzanti si affievoliscono
Costrizione pupillare
Drugs of abuse, despite diverse initial actions, produce some common effects on the
VTA and NAc.
Opiates indirectly increase dopaminergic transmission in the NA: they inhibit GABAergic
interneurons in the VTA, which disinhibits VTA dopamine neurons. Opiates also directly
act on opioid receptors on NAc neurons, and opioid receptors, like D2 receptors, signal
via Gi; hence, the two mechanisms converge within some NAc neurons. PPT/LDT,
peduncular pontine tegmentum/lateral dorsal tegmentum
Nature Neuroscience 8, 1445 - 1449 (2005)
Morfina
Farmacodinamica
•
La morfina provoca
caratterizzata da:
una
sindrome
Analgesia e indifferenza al dolore
Euforia rilassata
Sedazione
Sensazione di tranquillita’
Riduzione apprensione e preoccupazione
Rallentamento respiratoria
cognitivo, perdita di concentrazione, apatia, compiacenza di sé,
Depressione
letargia
Soppressione
della tosse
Il livello di sedazione
non e’ cosi’ profondo come quello di altre sostanze
deprimenti il SNC
Costrizione
pupillare
A dosaggi analgesici morfina non e’ dotata di attivita’ anticonvulsivante
Morfina
Farmacodinamica
•
La morfina provoca
caratterizzata da:
una
sindrome
Analgesia e indifferenza al dolore
Euforia rilassata
Sedazione
Sensazione
di tranquillita’
Morfina e altri
oppioidi diminuiscono la sensibilita’ del centro del respiro
all’aumento dei livelli di CO nel sangue
Riduzione apprensione 2e preoccupazione
Depressione respiratoria
Soppressione della tosse
Costrizione pupillare
Morfina
Farmacodinamica
•
La morfina provoca
caratterizzata da:
una
sindrome
Analgesia e indifferenza al dolore
Euforia rilassata
Sedazione
Sensazione di tranquillita’
Morfina e altri
oppioidi sopprimono
il centro della tosse localizzato nel tronco
Riduzione
apprensione
e preoccupazione
encefalico. Codeina nota per questo uso.
Depressione respiratoria
Soppressione della tosse
Costrizione pupillare
Morfina
Farmacodinamica
•
La morfina provoca
caratterizzata da:
una
sindrome
Analgesia e indifferenza al dolore
Euforia rilassata
Sedazione
Sensazione di tranquillita’
Riduzione apprensione e preoccupazione
Depressione respiratoria
Morfina (e altri agonisti
Mu e Kappa) causa miosi
Soppressione
della tosse
Costrizione pupillare
Morfina
Farmacodinamica
•
La morfina provoca
caratterizzata da:
una
sindrome
Analgesia e indifferenza al dolore
Euforia rilassata
Anche:
Sedazione
Sensazione di tranquillita’
Riduzione apprensione e preoccupazione
Depressione respiratoria
Soppressione della tosse
Costrizione pupillare
Nausea e vomito
Sintomi gastrointestinali
Effetti endocrini
Altri effetti
Morfina
Aumento tono intestinale
Riduzione motilita’
Disidratazione delle feci
Crampi intestinali
Loperamide e difenossilato utili
nel trattamento della diarrea
(non attraversano BEE)
Morfina
Effetti endocrini
•
Riduzione della libido nell’uomo, irregolarita’ mestruali e
infertilita’ nella donna (riduzione del rilascio di ormoni sessuali
ipotalamici)
Altri effetti
•
Liberazione di istamina dai basofili del sangue e dai mastociti –
formazione di ponfi cutanei localizzati o reazione allergica (es.
broncocostrizione)
•
Alterazione funzioni globuli bianchi (evitare se possibile uso in
pazienti immunodepressi)
Morfina e SNC
• I molteplici effetti su SNC dipendono da dose e assorbimento
5-10 mg
Il dolore e’ ridotto, la respirazione e’ alquanto depressa e le pupille
sono costrette;
Inibizione riflesso della tosse
Nausea e vomito (CTZ)
Riduzione temperatura corporea, appetito, desiderio sessuale
(ipotalamo)
Effetti soggettivi: sonnolenza, ridotta percezione
circostante, incapacita’ di concentrarsi, sonno sognante
dell’ambiente
Morfina e SNC
• I molteplici effetti su SNC dipendono da dose e assorbimento
5-10 mg
Il dolore e’ ridotto, la respirazione e’ alquanto depressa e le pupille
sono costrette;
Inibizione riflesso della tosse
Nausea e vomito (CTZ)
Riduzione temperatura corporea, appetito, desiderio sessuale
(ipotalamo)
Abnorme stato di esaltazione o euforia (sopr. se s.e.v. o v.i.)
Intenso piacere descritto come “orgasmo di tutto il corpo”
Effetti euforici non sempre accompagnano s.e.v. – possibile comparsa di
disforia (irrequietezza, ansia)
Morfina e SNC
• I molteplici effetti su SNC dipendono da dose e assorbimento
5-10 mg
Il dolore e’ ridotto, la respirazione e’ alquanto depressa e le pupille
sono costrette;
Inibizione riflesso della tosse
Nausea e vomito (CTZ)
Riduzione temperatura corporea, appetito, desiderio sessuale
(ipotalamo)
Abnorme stato di esaltazione o euforia (sopr. se s.e.v. o v.i.)
Intenso piacere descritto come “orgasmo di tutto il corpo”
Sedazione marcata con perdita di coscienza
Riduzione marcata temperatura e pressione del sangue
Pupille completamente costrette
Compromissione severa della respirazione (centro respiro tronco
cerebrale) – morte
Morfina
Tolleranza
•
Caratteristica di tutti gli oppioidi utilizzati in cronico
•
Tolleranza puo’ comparire con velocita’ variabile in base a
frequenza di somministrazione
La dose di morfina puo’ essere aumentata in soli 10 gg da dosi
cliniche (50-60 mg) fino a 500 mg al giorno
•
Tolleranza ad un oppiaceo porta a tolleranza crociata verso altri
oppioidi naturali o sintetici, ma non verso altri sedativi ipnotici
(etanolo, barbiturici, BDZ)
Morfina
Dipendenza
•
Alla sospensione (o in presenza di antagonista) puo’ comparire sind. di
astinenza, la cui gravita’ dipende da modalita’ dell’utilizzo pregresso
Nell’astinenza da oppioidi, durante le prime 12 h, effetti quali nervosismo,
sudorazione, craving sono in gran parte psicologici – utile somm. placebo
In seguito si manifestano effetti quali
•
•
•
•
•
•
•
•
Pupille dilatate
Anoressia
Debolezza
Depressione
Insonnia
Crampi GI e muscolari
Diarrea
Piloerezione
Andamento temporale dello sviluppo e
dell’estinzione di questi sintomi varia a
seconda degli oppioidi
Morfina – effetti max dopo 1-2 gg, estinzione
in 5-10 gg; spesso sintomi intollerabili
Metadone – effetti max dopo 7 gg, estinzione
in 21 gg; spesso sintomi + tollerabili
Morfina
Dipendenza
•
Alla sospensione (o in presenza di antagonista) puo’ comparire sind. di
astinenza, la cui gravita’ dipende da modalita’ dell’utilizzo pregresso
•
Marcata riduzione di rilascio di DA nel NAc e aumento del rilascio di NA
in varie strutture (ippocampo, LC, NAc)
•
Vari approcci utilizzati per alleviare sintomi di astinenza acuta (nessuno
con grande successo)
•
Agonisti alpha-2 (es. clonidina, lofexadina)
•
Buprenorfina (alternativa al metadone)
•
Disintossicazione assistita da anestesia rapida (RAAD)
Antagonista oppioide (naloxone o naltrexone) e clonidina somministrati a paziente
sottoposto ad anestesia generale per circa 72 h (durante le quali i sintomi
dell’astinenza si riducono drasticamente) – fase preparatoria per rendere il paziente
in grado di tollerare dosi piu’ alte di antagonista oppioide.
Dopo risveglio, paziente in cura con naltrexone e psicoterapia. Costi e rischi
Morfina
Dipendenza
•
Alla sospensione (o in presenza di antagonista) puo’ comparire sind. di
astinenza, la cui gravita’ dipende da modalita’ dell’utilizzo pregresso
•
Marcata riduzione di rilascio di DA nel NAc e aumento del rilascio di NA
in varie strutture (ippocampo, LC, NAc)
•
Vari approcci utilizzati per alleviare sintomi di astinenza acuta (nessuno
con grande successo)
•
•
Agonisti alpha-2 (es. clonidina, lofexadina)
•
Buprenorfina (alternativa al metadone)
•
Disintossicazione da anestesia rapida (RAAD)
Dopo fase acuta, attenzione rivolta verso sindrome da astinenza protratta
(6 mesi)
Idromorfone
Ossimorfone
•
Strutturalmente correlati alla morfina
•
Rispetto a morfina, 6-10 volte + potenti, minore sedazione,
comparabile depressione respiratoria
•
Idromorfone disponibile come formulazioni a lunga durata
d’azione (emivita 18 h; dose singola giornaliera) contro dolore
cronico in pazienti con tolleranza a oppiacei (possono quindi
tollerare dosi + alte)
Codeina
Codeina
• Rappresenta lo 0.5% dell’essudato grezzo
• Generalmente prescritta in associazione
con aspirina o paracetamolo per alleviare
dolore leggero-moderato – rischio abuso
Farmacocinetica
• Emivita plasmatica di 3-4 h
• Metabolizzata da enzima epatico CYP-2D6 in morfina (molti effetti
clinici – es. euforia e sollievo dolore – attribuiti anche a questo
metabolita)
• Alcuni SSRI (fluoxetina, fluvoxamina, sertralina e paroxetina) e
polimorfismi CYP-2D6 possono ridurre conversione codeina in
morfina – ridotto effetto analgesico
Codeine and morphine metabolism
Metaboliti attivi
The conversion of codeine into norcodeine by
CYP3A4 and into codeine-6-glucuronide by
glucuronidation usually represents 80 % of
codeine clearance, and conversion of codeine
into morphine by CYP2D6 represents only 10
% of codeine clearance (blue arrows).
Morphine is further metabolized into morphine6-glucuronide and into morphine-3-glucuronide.
Morphine and morphine-6-glucuronide have
opioid activity (green arrows). Glucuronides are
eliminated by the kidney and are thus
susceptible to accumulation in cases of acute
renal failure.
The patient (red arrows) had ultrarapid
CYP2D6 metabolism, inhibition of CYP3A4 as
a result of treatment with clarithromycin and
voriconazole, and glucuronide accumulation
due to acute renal failure. Red arrows with
dotted lines indicate low levels of drug
conversion or elimination, green arrows with
dotted lines indicate low levels of brain
penetration, and thick arrows indicate high
levels.
N Engl J Med 2004;351:2827-31
Eroina
• >3 volte + potente di morfina (+ liposolubile)
– effetti + rapidi se assunta e.v. o fumata
• Metabolizzata
morfina
a
monoacetilmorfina
e
• Originally
sold
as
cough
suppressant and pain killer 10 times
stronger than Morphine
• Incredibly addictive (many times,
other strong analgesics are needed
for withdrawal)
Meperidina (petidina)
• 10 volte - potente di morfina, provoca
analoga euforia e dipendenza
• Puo’ essere usata in alternativa a morfina,
ampiamente prescritta a tossicodipendenti
per uso clinico
• Effetti collaterali differiscono da quelli
caratteristici della morfina: tremori, delirio,
iperriflessia, convulsioni
• Effetti collaterali dovuti a suo metabolita,
responsabile dell’eccitazione del SNC
normeperidina,
• Meperidina e suo metabolita possono accumularsi in soggetti con
disfunzione renale
• In seguito a dismissione puo’ svilupparsi sindrome d’astinenza in
modo + rapido rispetto a morfina (emivita + breve)
Metadone
• Oppioide sintetico agonista Mu
farmacologica simile a morfina)
(attivita’
• Principale agente farmacologico usato per
prevenzione sintomi d’astinenza da opp.
• Tra le propieta’ principali ricordiamo:
Attivita’ analgesica
Lunga durata d’azione contro astinenza (t½= 20-24h)
Effetti persistenti dopo somm. ripetute
• Metabolismo richiede vari CYP – oppioide + soggetto a interazioni
(es con antidepressivi e con sedativi)
• Usi clinici:
1) per os, sostituto dell’eroina, per trattamento tossicodipendenti
programmi con > 100 mg/die hanno + probabilita’ di successo
2) analgesico a lunga durata d’azione contro dolore cronico
D-methadone
D-Methadone is the d optical isomer of racemic methadone and an antagonist at the
N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor.
NMDA antagonists have also been showin in experimental model to reduce
tolerance to opioid analgesics.
Racemic (d + l-methadone) methadone is a strong opioid similar to morphine used
for the treatment of pain and for opioid maintenance programs. Unlike racemic
methadone, d-methadone is practically devoid of opioid activity but maintains Nmethyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonism.
Evidence from nonclinical studies suggests that following acute and chronic pain,
NMDA receptor antagonists can prevent the CNS changes implicated in maintaining
chronic pain states, especially neuropathic pain
An open-label Phase I/IIa safety study with d-methadone was completed which
provides support for advancing the development of d-methadone into a Phase IIb
proof of concept trial.
Ossicodone
• Oppioide semisintetico con azione simile a
morfina
• Due preparazioni:
Ad azione rapida – dolore acuto (5 mg ogni 4-6 h)
A rilascio prolungato – dolore cronico (10-80 mg
ogni 12 h)
• Comunemente definito “eroina dei poveri”, “oxy”, “OC”, “killer”, “oxycotton”
• Prezzo su mercato illegale 10 x di quello della prescrizione (~ 1 $/mg)
• Chi ne abusa polverizza le pillole (distruggendo il meccanismo di rilascio
prolungato) e sniffa, fuma o si inietta la polvere
• Potrebbe essere utile aggiungere alla preparazione l’antagonista oppioide
naloxone, in modo che l’uso inappropriato (e.v. o v.p.) scateni astinenza
Fentanil e derivati
Fentanil
Sulfentanil
Alfentanil
• Oppioidi agonisti (simili a petidina) a breve
durata d’azione – via e.v.; anche intratecale
• Disponibile anche come cerotto
transdermico, pastiglie da sciogliere in
bocca, “lecca-lecca” – recente s. nasa.
Remifentanil
• Analgesici 80-500 volte + potenti della morfina; deprimono
profondamente la respirazione
• Usi clinici:
1) Durante e dopo operazioni chirurgiche (e.v.)
2) Dolore cronico (altre vie – concentrazioni costanti nel tempo)
Disposition of opioid after intrathecal administration.
Rathmell J P et al. Anesth Analg 2005;101:S30-S43
Spread of analgesia after intrathecal administration
in the lumbar cistern. Values shown in parentheses
are octanol:water partition coefficients; a larger
value indicates that a drug is more lipid soluble.
Lipophilic opioids result in a narrow band of
analgesia whereas hydrophilic opioids produce a
broader
band
of
analgesia.
Intrathecal
administration of a lipophilic drug in the lumbar
cistern results in a short-lived band of analgesia
limited to the lumbar dermatomes similar to that
seen with chronic infusion.
Despite these differing patterns of analgesia, all
opioids move within the cerebrospinal fluid (CSF)
and are detectable in the CSF adjacent to the
brainstem soon after injection. Indeed, lifethreatening respiratory depression has been
reported within 20 min after intrathecal injection of
fentanyl, sufentanil, and meperidine
Rathmell J P et al. Anesth Analg 2005;101:S30-S43
The average onset and duration of analgesia after intrathecal
opioid administration.
Rathmell J P et al. Anesth Analg 2005;101:S30-S43
The average onset and duration of respiratory depression
after intrathecal opioid administration.
Rathmell J P et al. Anesth Analg 2005;101:S30-S43
Levorphanol
It has activity at both opioid and non-opioid receptors.
Levorphanol is significantly more potent than morphine at the μ (mu), δ (delta) and κ
(kappa) receptor and its norepinephrine and serotonin reuptake inhibition is
comparable to tapentadol and tramadol.
Levorphanol also exerts NMDA antagonism, which may explain its efficacy in
neuropathic pain and its ability to partially reverse tolerance to morphine.
The duration of action is generally long compared to other comparable analgesics
and varies from 4 hours to as much as 15 hours. For this reason levorphanol is
useful in palliation of chronic pain and similar conditions.
Levorphanol Extended Release in an abuse deterrent drug delivery system (under
development in USA)
Agonisti parziali
Buprenorfina
•
Oppioide semisintetico con efficacia analgesica
limitata ma 25-50 volte + potente di morfina;
depressione respiratoria con esordio piu’ lento
•
Azione prolungata (emivita 24 h) – elevata
affinita’ MOR
•
Sostanza soggetta ad abuso (puo’ essere
prevenuto aggiungendo alla formulazione il
naloxone)
•
Effetti collaterali comuni: sintomi influenzali, mal di testa,
sudorazione, insonnia, nausea, variazioni dell’umore
•
Data la sua natura di agonista parziale MOR, buprenorfina puo’
- causare sintomi d’astinenza in pazienti che hanno assunto da
settimane agonisti completi MOR
- antagonizzare depressione respiratoria indotta da fentanil
Buprenorfina
Buprenorfina
•
Oppioide semisintetico con efficacia analgesica
limitata ma 25-50 volte + potente di morfina;
depressione respiratoria con esordio piu’ lento
•
Azione prolungata (emivita 24 h) – elevata
affinita’ MOR
•
Sostanza soggetta ad abuso (puo’ essere
prevenuto aggiungendo alla formulazione il
naloxone)
•
Effetti collaterali comuni: sintomi influenzali, mal di testa,
sudorazione, insonnia, nausea, variazioni dell’umore
Tramadolo
Tapentadolo
•
Duplice attivita’ analgesica
•
Evitare associazione con SSRI e/o NARI
Agonisti-antagonisti misti
Pentazocina
Butorfanolo
Nalbufina
Dezocina
•
Agonisti kappa, antagonisti Mu
•
Basse dosi provocano moderata analgesia (effetto incrementato
lievemente da dosaggi + elevati)
•
In soggetti dipendenti da oppioidi possono scatenare sintomi da
astinenza
•
Elevata incidenza di effetti collaterali psicomotori (tra cui disforia,
ansia, allucinazioni) limita l’uso terapeutico
•
Abuso di pentazocina in associazione con tripelennamina
(antistaminico) – “Ts and blues” – contrastato da aggiunta di
naloxone nella preparazione di pentazocina
Antagonisti
Antagonisti
•
Affinita’ maggiore per recettoi Mu
Naloxone
Naltrexone
•
Non assorbito per os; somministrato per e.v.
•
Breve durata d’azione (15-30 min) – necessarie
ripetute somministrazioni
•
Usi: risolvere depressione respiratoria durante
intossicazione acuta da oppioidi o in neonati da
madri dipendenti da oppioidi
•
Assorbito anche per os
•
Lunga durata d’azione – necessaria singola dose
(40-100 mg) giornaliera
•
Usi: programmi di trattamento; astinenza alcol
•
Tossicita’: nausea e epatotossicita’
Antagonisti
•
Affinita’ maggiore per recettoi Mu
Nalmefene
•
Somministrato per e.v.
•
Emivita 8-10 h
•
Usi: risolvere depressione respiratoria da
sovradosaggio di oppioidi; come alternativa al
naltrexone contro alcolismo (per os, non in
commercio)
•
In discussione se naltrexone e nalmefene utili nella dipendenza
da gioco d’azzardo
•
Recentemente introdotti metilnaltrexone e alvimopan per ridurre
costipazione indotta da oppioidi
Use of naloxone during cardiac arrest and CPR: potential adjunct for postcountershock electricalmechanical dissociation.
Rothstein RJ, Niemann JT, Rennie CJ 3rd, Suddath WO, Rosborough JP.
dog
Ann Emerg Med. 1985 Mar;14(3):198-203.
Naloxone has been shown to increase arterial pressure in hemorrhagic and septic shock.
If VF persisted or if countershock resulted in asystole or a nonperfusing rhythm (electricalmechanical dissociation [EMD]), the alternate drug (naloxone or epinephrine) was then given
We conclude that naloxone has no hemodynamic effect during CPR and does not facilitate
defibrillation, and that naloxone may be of benefit in the management of EMD following
countershock.
M.H. Chen, T.W. Liu, L. Xie et al. Does naloxone alone increase resuscitation rate during
cardiopulmonary resuscitation in a rat asphyxia model? Am J Emerg Med, 24 (2006), pp.
567–572
Naloxone alone in high doses has been shown to increase cardiopulmonary resuscitation
(CPR) rates following asphyxia induced cardiac arrest in rats
Naloxone in cardiac arrest with suspected opioid overdoses.
Saybolt MD, Alter SM, Dos Santos F, Calello DP, Rynn KO, Nelson DA, Merlin MA.
Resuscitation. 2010 Jan;81(1):42-6.
Its use in cardiac arrest has been of recent interest, stimulated by conflicting results in both
human case reports and animal studies demonstrating antiarrhythmic and positive inotropic
effects
A recent case report and literature review presented a patient with pulseless electrical activity
(PEA) who returned to spontaneous circulation after receiving naloxone, subsequently
questioning the routine usage in cardiac arrest
The interest in the utilization of naloxone in the non-overdosed opioid cardiac arrest patient
stems from many hypotheses, one being that endogenous opioids are felt to have a
myocardial depressant effect with a lowering of systemic blood pressure. Alternatively,
naloxone may stimulate catecholamine release and increase sympathetic nerve activity
significantly elevating heart rate and blood pressure.
Naloxone has been demonstrated to reduce action potential upstroke in guinea pig, canine,
rabbit, and sheep myocardium. The inhibition of action potential upstroke is correlated with
the inhibition of fast inward Na currents. In addition, an effect on repolarizing K currents has
been shown to suppress re-entrant rhythms by prolonging action potential duration and
increasing the refractory period. Therefore, naloxone's antiarrhythmic activity appears to be
similar to both class I and III antiarrythmics
True causality between naloxone and its rhythmogenic effects is difficult to establish
Strategie per ridurre abuso oppioidi
•
I principali problemi da affrontare in merito all’utilizzo di oppioidi
come analgesici sono due:
1) come mantenere
dipendenza?
l’efficacia
riducendo
il
potenziale
di
2) come ridurre la diversione?
Approcci
•
Vari tentativi di sviluppo molecole con effetti analgesici specifici
ma, allo stato attuale, impossibile separare analgesia, dipendenza
e depressione respiratoria
•
Combinare l’oppioide con un analgesico non oppioide (es
codeina+paracetamolo)
•
Combinare oppioide con naloxone
Vicodin
• Is solution of acetaminophen
and hydrocodone (the latter
being the stronger)
• Hydrocodone is addictive and
can cause highs.
• Usually taken orally
• Stronger than codeine but not
as strong than Morphine
Ziconotide
•
Peptide sintetico di 25 AA, analogo della
omega-conotossina MVIIA (presente nel
veleno del gasteropode marino Conus magus).
è indicato per il trattamento del dolore severo, cronico, in adulti
che richiedono analgesia intratecale e che sono refrattari o
intolleranti ad altre terapie
Ziconotide
•
Peptide sintetico di 25 AA, analogo della
omega-conotossina MVIIA (presente nel
veleno del gasteropode marino Conus magus).
è indicato per il trattamento del dolore severo, cronico, in adulti
che richiedono analgesia intratecale e che sono refrattari o
intolleranti ad altre terapie
Si lega in maniera selettiva, reversibile e con elevata affinità a HVA di tipo N dei
neuroni afferenti primari nocicettivi (Aδ e C)
Deve essere somministrato sotto forma di un’infusione continua attraverso un
catetere intratecale mediante una pompa meccanica d’infusione esterna o
impiantata internamente, capace di erogare un volume di soluzione accurato.
Reazioni avverse di tipo cognitivo (dopo settimane, ma generalmente reversibili)
e neuropsichiatrico (acute; allucinazioni, reazioni paranoidi, atteggiamento ostile,
aggressività, delirio, psicosi e reazioni maniacali) sono comuni nei pazienti trattati
con ziconotide. Anche ipotensione.
Nei pazienti con dolore cronico severo esiste una più elevata incidenza di suicidi
e di tentativi di suicidio rispetto alla popolazione generale. Ziconotide può
provocare o peggiorare la depressione con rischio di suicidio nei pazienti
predisposti
Analgesici - FANS
Analgesici - FANS
Non provocano euforia, non sono farmaci d’abuso
Agiscono localmente (perifericamente) al sito del danno
tissutale, riducendo sia l’infiammazione che accompagna
il danno, sia la trasmissione degli impulsi dolorosi al SNC
L’azione analgesica dei FANS si esplica attraverso
meccanismi COX-dipendenti e COX-indipendenti
Le PG inducono uno stato di iperalgesia quando iniettate
nel derma (riducono la soglia del dolore aumentando la
sensibilita’ dei nocicettori a stimoli meccanici o chimici) –
effetto non bloccato da FANS, che agiscono prevenendo
la biosintesi di PG
L’effetto analgesico dei FANS potrebbe essere
dipendente anche da una loro azione sui canali ASIC
Sito catalitico
delle COX
Molecular target for NSAIDs
Fosfolipidi di membrana
Fosfolipasi A2
Glucocorticoidi
5-LOX
Acido
arachidonico
Leucotrieni
FANS
• Broncocostrizione
• Chemiotassi
COX-1
COX-2
PGH2
• Attivazione fagocitosi
Sintetasi tessuto specifiche
PGF2α
PGI2
PGE2
PGD2
TXA2
• Broncocostrizione
• Vasodilatazione
• Aggregazione piastrinica
• Contrazione uterina
• Riduzione secrezione H+
• Broncocostrizione
• Drenaggio dell’u. acqueo
• Sensibilizzazione delle
terminazioni nocicettive
• Vasodilatazione
• Inib. agg. piastrinica
• Contrazione uterina
• Vasodilatazione
vasocostrizione
• Broncodilatazione
• Broncocostrizione
• Sensibilizzazione delle
terminazioni nocicettive
• Febbre
• Citoprotezione gastrica
• Pervieta’ dotto arterioso
o
ASICs (green) in primary afferent nociceptors and second order spinal cord neurons.
Lingueglia E J. Biol. Chem. 2007;282:17325-17329
ASIC
(1) ASIC mRNAs are present in many small sensory neurons along with
substance P and isolectin B4 and that, in case of inflammation, ASIC1a
appears in some larger Aβ fibers
(2) NSAIDs prevent the large increase of ASIC expression in sensory neurons
induced by inflammation
(3) NSAIDs such as aspirin, diclofenac, and flurbiprofen directly inhibit ASIC
currents on sensory neurons and when cloned ASICs are heterologously
expressed.
(4) The inhibition of ASICs occurs at values in the range of therapeutic doses of
NSAIDs
Voilley N et al. J. Neurosci. 2001;21:8026-8033
Chemical formulas of the NSAIDs tested on ASIC currents showing NSAIDs inhibiting ASIC
activity (A) and those with no action on ASICs (B).
Voilley N et al. J. Neurosci. 2001;21:8026-8033
Aspirina particolarmente efficace nel trattamento
del dolore di bassa intensita’
Come per altri FANS, incremento dosi porta
rapidamente a un tetto al di sopra del quale si ha
analgesia di poco superiore a quella dovuta ai
dosaggi piu’ bassi
Sviluppo inibitori contro COX2: i COXIB
COX-2 Hypothesis (1990s)
Inflammation Site
Normal Tissue
Arachidonic Acid
COX-1
Constitutiva
Cytokines
+ Growth factors
COX-2
Inducibile
COX-2
Inhibitors
FANS
Physiolgical
Prostaglandin
Production
Normal Functions
Pathological
Prostaglandin
Production
Inflammation, pain, fever
Schematic depiction of the structural differences
between the substrate-binding channels of COX-1 and
COX-2 that allowed the design of selective inhibitors
Grosser, T. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:4-15
There are COX-2 sensitive peripheral and
central components of inflammatory pain
Cox-2 inhibitors can only act when COX-2
is induced - time lag for induction
There are non-prostanoid contributors to
inflammatory pain
FANS come analgesici
•
Analgesici (meno potenti di oppioidi ma non causano
depressione respiratoria e dipendenza)
Dolore da lieve a moderato di stati infiammatori transitori
(FANS non selettivi e paracetamolo; COXIB in caso di
pazienti a rischio disturbi GI gravi); no dolore viscerale
(eccezione dolori mestruali)
Dolore da metastasi ossee
Propieta’ analgesiche gia’ dopo prima somministrazione,
ma effetto massimo dopo 1 settimana di s. ripetute
NO-FANS
COX-inibitori a rilascio di monossido di azoto (in sviluppo)
Nitroaspirina (aspirina nitrossibutilestere)
Naprossene nitrossibutilestere
L'introduzione del gruppo nitrato riduce notevolmente la gastrolesività dei COX
inibitori non selettivi e la tossicita’ cardiovascolare dei COXIB (NO esercita un effetto
protettivo sull’endotelio vascolare e mucosa gastrica)
Presentano attivita’ antiaterosclerotica
Potenziali applicazioni terapeutiche: analgesici, antinfiammatori, cardioprotettori,
chemioterapici