Struttura Complessa di Anestesia
Rianimazione
Medicina del Dolore
Ospedale S. Maria della Misericordia
Azienda Ospedaliera di Perugia
(Direttore: Prof. F. Paoletti)
La lombalgia e la sindrome lombosacrale:
Neuromodulazione
Farmacologica
Francesco Paoletti
Neuromodulazione farmacologica spinale
La possibilità di infondere farmaci nello spazio subaracnoideo, dopo
che gli analgesici somministrati per via orale o parenterale non
hanno sortito alcun effetto positivo, risale al 1979, quando Wang e
collaboratori attestarono la morfina intratecale alleviava il dolore
nei pazienti con cancro. Da quel momento in poi si moltiplicarono
studi in tal senso e si iniziò ad utilizzare questa tecnica anche per il
dolore non oncologico.
BONICA JJ. In Trattamento del dolore. III edizione. Roma: Antonio Delfino Editore; 2002. pp.1953-1966; pp15081530
.
Neuromodulazione antalgica
Somministrazione di un principio attivo fisico o
chimico, in grado di modificare in senso positivo e
reversibile i meccanismi neurofisiopatologici, chimici
ed elettromagnetici alla base della neurotrasmissione
centripeta di uno o piu’ stimoli potenzialmente
algogeni, verso le strutture di integrazione talamo
corticali
Procedure neuromodulative
Neurostimolazione elettrica
- nervosa periferica
- cordonale
- talamica
- corticale
Neuromodulazione farmacologica
- intratecale
- peridurale
la neuromodulazione spinale deve essere effettuata in pazienti responder in cui
l’analgesia sia insufficiente o gravata da imponenti effetti farmacologici collaterali
NEUROMODULAZIONE SPINALE
FARMACOLOGICA
La caratteristica principale e’ la REVERSIBILITA’
DELL’EFFETTO
FATTORI CHE INFLUENZANO LA DISPONIBILITA’ DI UN
FARMACO SULLE CELLULE BERSAGLIO
•
•
•
•
•
•
PREPARAZIONE DEL FARMACO
VIA DI SOMMINISTRAZIONE
FORMA DI SOMMINISTRAZIONE
VELOCITA’ DI ASSORBIMENTO DAL SITO DI SOMMINISTRAZIONE
DIMENSIONI E FORMA MOLECOLARI
SOLUBILITA’
L’ANDAMENTO DELL’AZIONE DI UN
FARMACO SEGUE L’ANDAMENTO DELLA
CONCENTRAZIONE DEL FARMACO SUL
SUBSTRATO, CIOE’ SUL TESSUTO,
CELLULE E RECETTORI DA ESSO
INTERESSATI
NEUROMODULAZIONE SPINALE
FARMACOLOGICA
MODULAZIONE
DELLA
TRASMISSIONE
DELL’
IMPULSO DOLOROSO
A
LIVELLO SPINALE
MEDIANTE SOMMINISTRA ZIONE DI FARMACI.
- VIA PERIDURALE
- VIA SUBARACNOIDEA
Via spinale (peridurale e subaracnoidea)
- Richiede dosaggi di farmaci molto inferiori
rispetto a quella orale
- Via invasiva, con rischi legati alla tecnica e
alla gestione del sistema
- Richiede maggiore intensità assistenziale
- Può limitare l’autosufficienza e il comfort
del paziente
SISTEMI SPINALI
SIA I SISTEMI PERIDURALI CHE QUELLI
SUBARACNOIDEI POSSONO ESSERE :
- TUNNELLIZZATI CON FILTRO ESTERNO
- TUNNELLIZZATI CON PORT
- TUNNELLIZZATI CON DEVICE IMPIANTABILE
SISTEMI SPINALI
INFUSORI
COMPLICANZE
-
CHIRURGICHE
(relative alla procedura di impianto )
-
TECNICHE
(relative al catetere o alla pompa )
COMPLICANZE CHIRURGICHE
- SANGUINAMENTO TUNNEL E TASCA DELL’ IMPIANTO
- INFEZIONE TUNNEL E TASCA DELL’IMPIANTO
- DEFICIT NEUROLOGICI DA ERRATA TECNICA
- LIQUORREA
COMPLICANZE TECNICHE
CATETERE
Rottura - inginocchiamento – dislocazione
ostruzione punta – disconnessione - strappamento - torsione
INFUSORE
Difetto batteria – funzionamento irregolare
dispositivo meccanico - riempimento eccessivo
serbatoio - errate manovre riempimento torsione pompa sul catetere
SOMMINISTRAZIONE PERIDURALE
-
Azione segmentaria (an locali)
Minor pericolo di infezioni
Maggiori dosaggi (effetti sistemici)
Maggiori volumi (pompe capienti)
Dolore all’iniezione (epidurite)
Otturazione (tappo di fibrina)
Ematoma e ascesso epidurale
SOMMINISTRAZIONE INTRATECALE
-
Dosaggio minore
Volume minore ( durata pompa)
Utilizzabile per un periodo più lungo
Azioni sovraspinali
Perdita liquor, fistola, cefalea
Pericolo di meningite
Recettori, neurotrasmettitori, sostanze
ad azione sinaptica : BERSAGLI FARMACI
baclofen
oppioidi
m
GABAB
d
a2
presinaptico
ketanserina
5HT
midazolam
GABAA
Glutammato
Sostanza P
AMPA
morfina
d
NMDA
GABAA
clonidina
d
ketamina
a2
clonidina
Elemento postsinaptico
oppioidi
m
d
GABAB
baclofen
OPPIACEI
I recettori per gli oppiacei nel sistema
nervoso centrale furono scoperti nel
1973, successivamente ne furono
identificati altri anche nel corno
posteriore del midollo spinale
WANG JK, et al. Anesthesiology 1979
LINEE GUIDA: FARMACI INTRATECALI
1.
2.
3.
4.
5.
Morfina (MO) o idromorfone (HY)
MO o HY + bupivacaina o clonidina
MO o HY + bupivacaina + clonidina
Fentanyl, sufentanyl, midazolam, baclofen
Ziconotide
Per altri farmaci studi preclinici e esperienza clinica
sono limitati e insufficienti
Hassenbush et al, Consensus Conference 2004
Equianalgesic Conversion of Opioids
morphine
hydromorphone
Oral
Parenteral
300 mg
60 mg
fentanyl
oxycodone
200 mg
methadone
60-300 mg
Epidural
Intrathecal
100 mg
10 mg
1 mg
20 mg
2 mg
0.25 mg
1 mg
0.01 mg
0.001 mg
COADIUVANTI I.T. DI IMPIEGO CORRENTE
NSAIDS
NEOSTIGMINA
CLONIDINA
(a2-agonista centrale)
ADENOSINA
(a1- agonista)
(Parasimpaticomimetico)
STUDI:
1. Animale
2. Uomo
KETAMINA
(Anestetico)
MIDAZOLAM
CALCITONINA
DROPERIDOLO
clonidina
La clonidina è insieme agli oppiacei, gli
anestetici locali e ziconotide approvato per
uso subaracnoideo. E’ un farmaco lipofilico
con rapido onset e breve durata d’azione, che
inibisce gli impulsi nocicettivi agendo sui
recettori a2-adrenergici nelle corna dorsali del
midollo spinale ed inoltre ha siti d’azione
antinocicettivi anche sul SNC
Clonidina
meccanismo d’azione
- stimolando i recettori alfa2- presinaptici del nucleus
tractus solitarius determina un aumento reciproco
del tono vagale
- è anche un parziale agonista dei recettori alfa2adrenergici presinaptici dei nervi periferici nella
parete muscolare dei vasi
- incrementa i blocchi epidurali dei nervi periferici
interrompendo la conduzione delle fibre C
- Somministrata per via epidurale o subaracnoidea ha
efficacia sulle vie discendenti noradrenergiche
producendo analgesia o sinergizzando i farmaci
oppioidi
Clonidina
BLOCCO LIBERAZIONE
CATECOLAMINE
RIDUZIONE
IPERECCITABILITA’
DEL
NOCICETTORE
FIBRA SIMPATICA
EFFERENTE
TERMINAZIONE NERVOSA CON
AUMENTATA ADRENOSENSIBILITA’
ANESTETICI LOCALI
- Sopprimono attività spontanea dei neuroni
- Deprimono l’attività evocata delle fibre C afferenti nel
midollo spinale
- Diminuiscono l’attività a livello dei gangli delle radici
dorsali senza blocco di conduzione nervosa
- Lidocaina, bupivacaina, ropivacaina, l-bupivacaina
sono i più utilizzati
- Controindicazione in caso di blocco atrioventricolare
di secondo o terzo grado
Anestetici locali
BLOCCO DEI CANALI
DEL SODIO
RIDOTTA ECCITABILITA’
NEURONALE
NOCICETTORE CON ESPRESSIONE
DI CANALI DEL SODIO AUMENTATA
EFFETTI FARMACOLOGICI COLLATERALI
SONO EFFETTI COLLATERALI A BREVE E A LUNGO TERMINE
CAUSATI DALL’IMPIEGO DEI FARMACI OPPIODI E DAGLI
ADIUVANTI EVENTUALMENTE ASSOCIATI
Oppioidi
Clonidina
- prurito , nausea e vomito , stipsi . Ritenzione urinaria
confusione , tremori ecc.
- ipotensione arteriosa – sedazione – secchezza fauci
A. Locali
- debolezza muscolare – ipotensione arteriosa
gli effetti collaterali a lungo termine sono dovuti in prevalenza
alterazioni indotte dagli oppioidi sul sistema neuroendocrino.
KETAMINA
• antagonista degli NMDA recettori
• sinergia con quelli degli oppioidi
• azione deprimente sui canali del sodio come gli
anestetici locali
• inibizione del reuptake della noradrenalina e della
serotonina
• azione sui sistemi inibitori discendenti
Antagonisti dei recettori NMDA
KETAMINA, DESTROMETORFANO, MEMANTINA
BLOCCO CANALI
NMDA
RIDOTTA
IPERECCITABILITA’
DA EAA
midazolam
Il midazolam è una benzodiazepina che agisce
sui recettori GABA. Si è visto sperimentalmente
che un unico bolo di due mg di Midazolam nello
spazio subaracnoideo produce un’analgesia per
un lungo lasso di tempo. Negli studi effettuati
nell’uomo è spesso associato ad oppiacei o ad
anestetici locali con buoni risultati per quanto
riguarda l’efficacia analgesica
CALCITONINA E ANALGESIA I.T.
IPOTESI SUL
MECCANISMO
D’AZIONE
* I recettori oppioidi e il sistema
serotoninergico NON sono coinvolti
NEUROTOSSICITA’
NON sono state
riscontrate lesioni
istologiche di alcun tipo
* Coinvolgimento del sistema
catecolaminergico
* Alterazione del flusso di calcio
attraverso i neuroni
* Interferenza con il sistema PG
* Aumento della reattività di
sostanze - endorfino-simili
* Legame con recettori ad alta
specificità per il CGRP
CALCITONINA E ANALGESIA I.T.
DOLORE CRONICO
DA STUDI
NELL’UOMO
DOLORE ACUTO
CGRP
(calcitonin
gene-peptide
related)
100 UI in infusione epidurale in pazienti
neoplastici con metastasi ossee, quando:
* terapia con oppioidi inefficace
* necessità di ridurre gli oppioidi per
aumento degli effetti collaterali
NON vi sono ancora dati significativi
* E’ ampiamente distribuito
nel SNC e nel midollo spinale
* Interagisce con numerose
sostanze (ex. sostanza P)
* E’ coinvolto in un ampio numero
di processi neuro-metabolici
( neuromodulatore)
Possibile ruolo
nel controllo
del dolore
DROPERIDOLO
CHIMICA
Neurolettico della famiglia dei butirrofenoni
Antagonista della 5-idrossitriptamina
Antagonista recettore dopaminico
Agonista a
1
+ debole agonista a
PROPRIETA’ PRINCIPALI
2
Psicosi
Sedazione perioperatoria
USO CLINICO
Neuroleptoanestesia
Antiemetico
(nausea e vomito postoperatori)
DROPERIDOLO E ANALGESIA I.T.
DA STUDI
SU ANIMALI
DOLORE
CRONICO
DOLORE
ACUTO
DA STUDI
NELL’UOMO
IPOTESI SUL
MECCANISMO
D’AZIONE
* Proprietà a-agonista
* Coinvolgimento sistema
dopaminergico cerebrale
NEUROTOSSICITA’
NON si riscontrano
lesioni istologiche
2.5 mg per via subarac. e 1.25-5 mg per via epid.
potenziano gli effetti degli oppioidi e riducono
la tolleranza indotta dagli stessi
Dati contrastanti anche se 2.5 mg per via epid.
sembrano potenziare l’analgesia
ALTRI
EFFETTI
UTILI
* Nel postoperatorio 2.5 mg per
via epid.riducono nausea-vomitoprurito causati da oppioidi
* Riduzione vomito da CMT
MIDAZOLAM
CHIMICA
Benzodiazepina idrosolubile a bassi valori di
pH, che diventa lipofila a pH fisiologico
 passa barriera emato-encefalica
Potenzia l’attività del GABA
legandosi a siti specifici adiacenti
al recettore GABAA
PROPRIETA’ PRINCIPALI
Amnesico - sedativo - ipnotico
USO CLINICO
Premedicazione-induzionemantenimento anestesia generale
MIDAZOLAM E ANALGESIA I.T.
IPOTESI SUL
MECCANISMO
D’AZIONE
1. Interferenza con neurotrasmissione
delle informazioni dolorifiche afferenti
2. Azione anestetica locale sui nervi
afferenti al midollo spinale
DA STUDI
SU ANIMALI
* Riscontro lesioni istologiche della barriera
emato-encefalica e del midollo spinale
NEUROTOSSICITA’
DA STUDI
NELL’UOMO
* NON dati definitivi per possibili lesioni
catetere-indotte
Aggiunge effetti analgesici centrali, sedativi
e amnesici all’analgesia spinale sia nel dolore
cronico che postoperatorio
DOSI EPIDURALI: * 0.05 mg/Kg a bolo;
* 10-20 mg in infusione continua per 12 ore
Baclofen
- Agonista dei recettori GABA
- Deprime il rilascio dei neurotrasmettitori
eccitatori glutammato e aspartato
- Riduce l’attività degli alfa motoneuroni
- Migliora allodinia nel dolore centrale
Baclofen
L’uso del Baclofen è gravato da numerosi effetti collaterali
tra cui sonnolenza, vertigini e disturbi gastrointestinali, tutti evitabili
iniziando la terapia con basse dosi di farmaco e aumentandole
lentamente.
Altri effetti collaterali sono uno stato confusionale acuto, casi di mania e
depressione sia in pz. con precedenti storie psichiatriche, sia in quelli
con anamnesi psichiatrica negativa.
Baclofen
BLOCCO RECETTORI
GABA-B
PRESINAPTICI
RIDUZIONE
DELLA TRASMISSIONE
SINAPTICA
Ziconotide
- È un’omega-conopeptide (conotossina) derivato dal veleno
di una chiocciola marina carnivora (Conus Magus).
- Funzionalmente è un analgesico non-oppiaceo
- E’ un bloccante dei N-calcio canali non specifico (corno
posteriore midollo)
- Inibisce la liberazione di neurotrasmettitori dalle afferenze
nocicettive (Glutammato, Sost. P)
- Attivita’ potenzialmente sinergica con oppiodi e
anticonvulsivanti
Analgesia da Ziconotide
- Antiallodinico nelle prove con formalina
- Antiallodinico nella legatura del nervo
- Non riduzione riflesso retrazione per stimolo
nocicettivo acuto (diversamente dagli oppiacei)
- Non tolleranza all’analgesia
- Effetto additivo con morfina
- Efficacia antalgica proporzionale al dosaggio
(0.1/1mcg-ora)
-Malmberg 1995, Wang 2000
Ziconotide -indicazione
-Dolore muscolo scheletrico (back pain)
-Dolore da cancro
-Dolore neuropatico
Ziconotide : eventi avversi
-
Vertigine
Nausea
Nistagmo
Disturbi deambulazione
Costipazione
Ritenzione urinaria
Sonnolenza
Ipotensione ortostatica
Vomito
Confusione
Si riducono praticando una titolazione lenta
Come agiscono i corticosteroidi?
- Duplice azione su cicloossigenasi e
lipoossigenasi per inibizione di PLA2
- Azione sulle fibre C
- Effetti sulla conduzione al livello della placca
neuromuscolare e neuronale
Acta Anaesthesiol Scand 1990
Pflugers Archive–Eur J Physiol 1979
Come agiscono i corticosteroidi?
Come agiscono i corticosteroidi?
DOLORE
VASOSPASMO
EDEMA
ISCHEMIA
ASIPP
In July 2009, the American Society of Interventional Pain Physicians (ASIPP) published
a review of current evidence with regard to interventional techniques and the
management of chronic spinal pain.8 On the basis of the grading recommendations by
Guyatt and colleagues,9 the recommendations by ASIPP are:
‘1A or 1B/strong evidence for caudal epidural steroid injections for
lumbar spinal pain with disc herniation and radiculitis or discogenic pain
without disc herniation or radiculitis.
1B or 1C/strong evidence for caudal epidural injection in the
management of patients with post-lumbar laminectomy syndrome and
spinal stenosis.
1C/strong evidence for lumbar transforaminal epidural injections in
managing chronic low back and lower extremity pain.
1C/strong for cervical interlaminar epidural.
1C for blind lumbar interlaminar epidural for disc herniation and
radiculitis.
2C/very weak evidence for spinal stenosis and discogenic pain without
disc herniation and radiculitis’.
Grazie per
l’attenzione!!!