Ascite: Diagnosi e Terapia
Ascite e Cirrosi
• Complicanza frequente
• Segno prognostico sfavorevole
• Tasso di ospedalizzazione
elevato
Storia naturale della cirrosi virale compensata:
incidenza e gerarchia delle complicanze maggiori
•312 cirrosi compensate (43 HBV, 254 HCV e 15 HBV+HCV)
•102 pazienti hanno sviluppato almeno 1 complicanza nel follow up (93
mesi; range: 14-194)
Benvegnù et al. Gut 2004
Probabilità di sopravvivere di pazienti con cirrosi
ed ascite in rapporto alla presenza di danno
renale
Adapted from Alessandria et al Hepatology 2005
Ascite: Tasso di ospedalizzazione
Dati USA dal Healthcare Cost and Utilization Project database
(1998-2003)
Kim et al Hepatology 2001
Ascite: Fattori associati a mortalità
intraospedaliera
Dati USA dal Healthcare Cost and Utilization Project database
(1998-2003)
Kim et al Hepatology 2001
Ascite e Cirrosi
Dimensioni del problema
Inquadramento del cirrotico con ascite
Outcome clinico e gestione terapeutica
Cirrosi
Ipertensione Portale
Vasodilatazione Arteriolare Splancnica
Riduzione della Resistenza
Vascolare totale Sistemica
Underfilling Arteriolare
Riduzione Volume
Ematico Arterioso Efficace
Attivazione di fattori
vasocostrittori e antinatriuretici
Ritenzione sodio e acqua
Espansione del volume
plasmatico
Ascite
Sistema renina-angiotensina-aldosterone
Vie non ACE
(es., chimasi)
 Vasocostrizione
 Crescita cellulare
 Ritenzione di Na/H2O
 Attivazione simpatica
Angiotensinogeno
renina
AT1
Angiotensina I
Angiotensina II
ACE
Tosse,
Angioedema
Bradichinina
Aldosterone
Aldost.
Frammenti recettori
inattivi
Ritenzione NA+
RitenzioneH2O
Escrezione K+
Escrezione Mg++
AT2
 Vasodilatazione
 Antiproliferazione
(chinine)
Cirrosi
Ipertensione Portale
Vasodilatazione Arteriolare Splancnica
Riduzione della Resistenza
Vascolare totale Sistemica
Underfilling Arteriolare
Riduzione Volume
Ematico Arterioso Efficace
Attivazione di fattori
vasocostrittori e antinatriuretici
Ritenzione sodio e acqua
Espansione del volume
Alterata escrezione
di acqua libera
plasmatico
Ascite
Iponatremia diluzionale
Cirrosi
Ipertensione Portale
Vasodilatazione Arteriolare Splancnica
Riduzione della Resistenza
Vascolare totale Sistemica
Underfilling Arteriolare
Riduzione Volume
Ematico Arterioso Efficace
Attivazione di fattori
vasocostrittori e antinatriuretici
Ritenzione sodio e acqua
Espansione del volume
Alterata escrezione
di acqua libera
Vasocostrizione Renale
Iponatremia diluzionale
Sindrome Epatorenale
plasmatico
Ascite
Classificazione clinica dell’ascite
Ascite non complicata
• Grado 1: ascite lieve, evidenziabile solo con U.S
• Grado 2: ascite moderata, si manifesta con modesta
distensione addominale
• Grado 3: ascite severa, con marcata distensione addominale
Ascite complicata
• Ascite refrattaria
• Peritonite batterica spontanea (SBP)
• Iponatremia
• Sindrome epatorenale
Valutazione clinica
•Distensione addominale
•Area di ottusità
•Reticolo venoso
Ecografia
•Stato di coscienza
•Dolore addominale
•Febbre
•Stato pressorio
Test biochimici
•Funzionalità epatica
•Funzionalità renale
•Entità del versamento
•Calibro della vena porta
•Diametro longitudinale splenico
•Pervietà vena porta e
sovraepatiche
•Presenza noduli di HCC
Paracentesi
Valutazione della Funzione Epatica
•Test biochimici (albuminemia, bilirubinemia tot.
tempo di protrombina/INR, colinesterasi)
•Valutazione clinica (ascite, encefalopatia)
•Stadiazione (Child-Pugh; MELD)
Valutazione della Funzione Renale e
dello Stato Emodinamico
•Creatinina, sodiemia, sodiuria 24 ore (UNaV),
esame urine
•Pressione arteriosa e frequenza cardiaca
Paracentesi esplorativa
Quando?
•In tutti i pazienti ascitici in cui sia necessaria
la diagnosi di natura dell’ascite
•Nella valutazione iniziale di ogni paziente ascitico
ricoverato
•Nella rivalutazione del paziente ascitico con
peggioramento del quadro clinico
•Per escludere la presenza di infezione batterica o
di altre complicanze (ad es. emoperitoneo)
Commissione AISF “Diagnosi e Trattamento del Paziente Ascitico”
Paracentesi
• CONTA DEI NEUTROFILI > 250 mmc indica PBS
• ALBUMINA E SAAG (SIERO/ASCITE)
>1.1 ipertensione portale
<1.1 altre cause
• PROTEINE TOTALI < 1g/dl rischio elevato di PBS
• COLTURA IN BRODO
In casi selezionati sono utili:
-esame citologico
-glucosio (infezioni)
-LDH (infezioni)
-amilasi (pancreatite)
-bilirubina (perforazione vie biliari)
-esame microscopico, colturale e ricerca DNA (PCR) per BK
Ascite e Cirrosi
Dimensioni del problema
Inquadramento del cirrotico con ascite
Outcome clinico e gestione terapeutica
Terapia del Paziente Ascitico
Non Complicato
• Riposo a letto
• Dieta iposodica (5.4 gr /die). Una maggior
sodio restrizione non è indicata
• Diuretici
-antialdosteronici
-diuretici dell’ansa (ascite moderata o
severa)
• Paracentesi evacuativa (ascite severa)
Commissione AISF “Diagnosi e Trattamento del Paziente Ascitico”
Sistema renina-angiotensina-aldosterone
Vie non ACE
(es., chimasi)
 Vasocostrizione
 Crescita cellulare
 Ritenzione di Na/H2O
 Attivazione simpatica
Angiotensinogeno
renina
AT1
Angiotensina I
Angiotensina II
ACE
Tosse,
Angioedema
Bradichinina
Aldosterone
Aldost.
Frammenti recettori
inattivi
Ritenzione NA+
RitenzioneH2O
Escrezione K+
Escrezione Mg++
AT2
 Vasodilatazione
 Antiproliferazione
(chinine)
Antialdosteronici
Spironolattone: può essere associato a
furosemide, tiazidici
I cortisonici ne potenziano l’azione in presenza di
iponatremia
Azione diuretica lenta: 7/10 giorni
Effetti collaterali: iperpotassiemia, astenia,
confusione mentale, ginecomastia nell’uomo. Disturbi
mestruale nella donna (effetti antiandrogeni)
Controindicato: gravidanza IRC, iperpotassemia
Canreonato di potassio: per os ed in preparazioni iniettabili
(200 mg)
Azione più rapida dello spironolattone
Effetti collaterali: sonnolenza, nausea, crampi addominale,
eruzione cutanee, irsutismo
Inizio d’azione 2-4 h , durata 8 h
Ascite Moderata – gestione clinica
In genere non necessitano di ricovero se non
presentano altre complicanze
• Iniziare con: ANTIALDOSTERONICO (spironolattone,
canrenone, canrenonato di potassio): da 100 a 400
mg/die
• Necessità di potenziamento dell’effetto diuretico:
FUROSEMIDE (40-160 mg/die).
Monitoraggio calo ponderale
Attenzione! Non eccedere i 0.5 Kg die (prevenire insuff. Renale)
Monitoraggio escrezione urinaria di sodio
(se alte dosi di diuretico o non calo ponderale)
Ascite Severa – gestione clinica
• Limita in modo significativo le attività della vita
quotidiana (ascite massiva o tesa)
• Marcata ritenzione sodica (sodiuria <10 mmol/l),
con rapida formazione di ascite anche con
apporto sodico limitato
•PARACENTESI EVACUATIVA (TOTALE)
•INCREMENTO DOSE DIURETICI
La paracentesi terapeutica è indicata in presenza di un
versamento ascitico massivo che può causare:
a) insufficienza respiratoria restrittiva per
sopraelevazione diaframmatica
b) rottura o strozzamento dell’ansa erniata
c) Dolore addominale
Paracentesi può essere totale o parziale (4-5L di liquido ascitico)
Paracentesi Totale
Paracentesi + Espansione volemica
• Più efficace e con minor tasso di complicanze rispetto
ai diuretici
Espansione volemica
• Riduce incidenza della PPCD e previene iponatremia e
insufficienza renale
• Albumina se paracentesi > 4 L (8 g/L di ascite rimossa.
Vel max 16 g/ora)
• Destrano o Poligelina (Emagel) se paracentesi < 4 L
(175 ml/L ascite rimossa. Vel max 250 ml/ora)
Commissione AISF “Diagnosi e Trattamento del Paziente Ascitico”
Paracentesi versus diuretico in cirrotici
con ascite tesa
%120
Ascites disappearance
100
Complications
Hospital stay (days)
80
60
*
*
^
40
^
20
0
* == p<0.05
p<0.001
^
^
^
Paracentesis 4-6 L+
Albumin 40 gr
Spironolactone 200-400 mg +
Furosemide 40-240 mg
Gines P et al Gastroenterology 1987
Ascite complicata
• Ascite refrattaria
• Peritonite batterica spontanea (SBP)
• Iponatremia
• Sindrome epatorenale
Ascite Refrattaria
• Ascite (grado 2 o 3) che ricompare entro 4
settimane da paracentesi totale
• Ascite che non risponde allo schema terapeutico
massimale (dieta iposodica + Spironolattone 400
mg/die + Furosemide 160 mg/die)
• Comparsa di iponatriemia, insufficienza renale,
encefalopatia per basse dosi di diuretici
DIURETIC RESISTANT ASCITES
Ridotta Perfusione
Renale
Insufficienza Renale
Iposodiemia
Iperkaliemia
Encefalopatia
DIURETIC INTRACTABLE
ASCITES
Refrattarietà falsa o transitoria
Trattamento diuretico inadeguato
-monoterapia con diuretico dell’ansa
-insufficiente dosaggio di antialdosteronico
-monoterpia con antialdosteronico in pts con  GFR
Cause iatrogene
-somministrazione di FANS
-somministrazione di ACE-inibitori
-uso di farmaci nefrotossici
Complicazioni concomitanti
-perdita di liquidi (vomito, diarrea, sanguinamento)
-infezioni batteriche
Ascite Refrattaria
- SCELTE TERAPEUTICHE -
•
•
•
•
Paracentesi totali
TIPS
OLT
Shunt peritoneo-venoso (LeVeen)
Paracentesi totali ripetute
“large-volume paracentesis”
•Opzione di prima scelta (in media 2 sessioni al mese)
•Procedura semplice, efficacia immediata, rischio
trascurabile
•Problemi: -ricomparsa precoce di ascite
-intolleranza a paracentesi ripetute
•Controindicazioni
-shock
-creatinina > 1.5 mg/dl
-encefalopatia severa
Moore et al Hepatology 2003; Gines et al N Engl J Med 2004
Peritonite Batterica Spontanea
• Nel 10-30% dei cirrotici con ascite
• PMN nel liquido ascitico : > 250/mm3 e/o
es.colturale positivo
Presentazione clinica
• Ascite tesa
• Dolore addominale
• Febbre
• Ipotensione
Rilevanza clinica
• Mortalità intraospedaliera:
20-40%
• Mortalità 1 anno: 60-70%
Obbiettivi della terapia della
PBS
• Eradicare l’infezione
• Prevenire l’insufficienza renale
• Profilassi primaria e secondaria
Germi responsabili della PBS:
Escherichia coli
Cocchi gram-positivi (streptococco
enterococchi
•Impiegare un antibiotico a largo spettro: Cefotaxime 2
grammi ogni 8 o 12 ore per almeno 5 giorni
•In alternativa: Ciprofloxacina (400 mg ogni 12 ore per
via orale. Amoxocillina/ac clavulanico (1 gr tre volte
die)
•Evitare gli aminoglicosidi
•Favorevole l’espansione volemica con albumina ad
alta dose
•La profilassi secondaria con Norfloxacina (400 mg
die) riduce significativamente la recidiva di PBS, ma
può selezionare ceppi batterici antibiotico-resistenti
•La profilassi primaria (Norfloxacina 400 mg die) è utile
nel periodo di ospedalizzazione, se prot tot ascite <
1g/dl. Profilassi “long term”?
Commissione AISF “Diagnosi e Trattamento del Paziente Ascitico”
Sindrome Epatorenale
- Nuovi criteri diagnostici 1. Cirrosi con ascite
2. Creatinina sierica > 1,5 mg/dl
3. Nessun miglioramento sostenuto della creatinina sierica
dopo almeno due giorni di sospensione del diuretico ed
espansione del volume con albumina (1 g/kg di peso
corporeo al giorno fino a un massimo di 100 g/die)
4. Assenza di shock
5. Nessun trattamento ricorrente o recente con farmaci
nefrotossici
6. Assenza di malattia parenchimale indicata da proteinuria >
500 mg/die, microematuria (> 50 eritrociti per campo ad
alta energia) e/o ecografia renale anormale
Salerno et al Gut 2007
Sindrome Epatorenale
• Compare in circa il 4% dei pazienti con cirrosi
scompensata
• Incidenza è del 7-15% in pz ospedalizzati con ascite
Eventi precipitanti
•Peritonite batterica spontanea (P.B.S.)
•Paracentesi evacuativa massiva senza espansione plasmatica
•Altri eventi (sepsi, abuso alcolico, emorragia, intervento
chirurgico)
 SER tipo II aumento creatininemia (> 1.5 mg/dl)
 SER tipo I insufficienza renale progressiva, con
raddoppio della creatininemia fino a oltre 2.5
mg/dl nell’arco di due settimane
SER – Probabilità
di sopravvivenza
Gines P et a Lancet 2004
Approcci terapeutici alla SER
 Vasocostrittori più albumina
 TIPS
 Supporto epatico/renale extracorporeo
 Trapianto di fegato
Terapia farmacologica per la sindrome
epatorenale
 Albumina (20-40 g/die endovena)
 Terlipressina (0,5-2 mg/4 h endovena)
J Uriz et al. J. Hepatol. 2000; 33: 43-48
P Angeli et al. Aliment. Pharmacol. Ther. 2006; 23: 75-84
 Albumina (20-40 g/die, endovena)
 Midodrine (7,5-12,5 mg t.i.d., per os)
 Octreotide (100-200 µg t.i.d., sottocute)
P Angeli et al. Hepatology 1999; 29: 1690-1697
F Wong et al. Hepatology 2004; 40: 55-64
 Albumina (20-40 g/die, endovena)
 Noradrenalina (0,5-3 mg/h, endovena)
C Duvoux et al. Hepatology 2002; 36: 374-380
Terlipressina e albumina vs albumina in
pazienti cirrotici con ascite e SER tipo 1 in due
studi clinici controllati
Studio Spagna (n = 45)1
Risposta (%)
Sopravvivenza (%)
* p < 0,05; # p < 0,01
Studio USA (n = 112)2
Terlipressina
e albumina
Albumina
Terlipressina
e albumina
Albumina
39*
9
34#
13
A 3 mesi
26
A 3 mesi
18
A 2 mesi
48
A 2 mesi
48
1) A Sanyal et al. Hepatology 2006; 44 (suppl 1): 604A
2) M Martin-Llhai et al. J. Hepatol. 2007; 46 (suppl.1): s36
TIPS
solo report anedottici
6 pts SER tipo I
10 pts SER tipo 2
Misurazione prima del TIPS e ai
tempi 1, 2, 4, 8, 12 e 26 settimane
dopo il TIPS
-funzionalità renale
-volume urinario
-escrezione urinaria di sodio
Brensing et al Lancet 1997
Satavaptan in pazienti con cirrosi epatica,
ascite e iponatremia diluzionale
Antagonista non peptidico dei recettori V2 attivo per
via orale (“acquaretico”)
70
Improvement of hyponatremia
60
50
40
*
**
P=0.001
vs placebo
P<0.001
vs placebo
*
*
**
30
20
10
0
Placebo
STV 5 mg
STV 12,5 mg
STV 25 mg
Gines et al EASL 2006
Grazie per
l’attenzione….