Fattori coinvolti dalla risposta infiammatoria
TNF-a
IL-1
IL-6
Trauma
Necrosi
Batteri
PMN
MN
Linfociti
PAF
PGE
LTC
TXA
Danno
endoteliale
Aumento
permeabilità
capillare
Proteasi
Complemento
Radicali
di ossigeno
Edema
FARMACI ANTINFIAMMATORI
Antiinfiammatori non steroidei
(FANS, NSAIDs)
Glucocorticoidi
NSAIDs
antiinfiammatorio
analgesico
antipiretico
riducono la sintesi
di prostaglandine
ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS)
FANS a carattere acido
Salicilati: aspirina (cemirit, diflunisal)
Derivati dell’acido acetico:
amino-fenolici: paracetamolo o acetaminofene (Tachipirina),
eteroaril-acetici: diclofenac (Voltaren), ketorolac (Lixidol), sulindac, indometacina
fenil-propionici: naproxene (Naprosin), ibuprofene (Brufen), ketoprofene
fenamati: acido mefenamico
Pirazolonici: fenilbutazone
Oxicam: piroxicam (Feldene), tenoxicam
FANS a carattere non acido
Nabumetone
Nimesulide
Antagonisti selettivi della COX-2
Uso clinico dei FANS
 sindromi dolorose (mal di testa, dismenorrea,
mal di schiena) aspirina, paracetamolo, ibuprofene,
nimesulide
dolore cronico e condizioni infiammatorie acute e
croniche (artrite reumatoide, gotta): diflunisal,
naproxene, piroxicam
 febbre: il paracetamolo è il farmaco di prima
scelta
 antiaggregante: aspirina a basse dosi
Paracetamolo
debole effetto
antinfiammatorio
FOSFOLIPIDE
-
Fosfolipasi A2
Glucorticoidi (attraverso
l’induzione della lipocortina)
LISO-GLICERILFOSFORILCOLINA
ARACHIDONATO
-
Antagonisti
del PAF
FANS
Ciclo-ossigenasi
12-HETE
(chemotassina)
15-lipossigenasi
LIPOSSINA
5-lipossigenasi
I glicorticoidi
inibiscono
l’azione
Inibitori della
TXA2-sintetasi
-
ENDOPEROSSIDI
CICLICI
-
AeB
Inibitori della
5-lipossigenasi
(ad es. zileutina)
Vasodilatatore
Trombotico
Iperalgesico
Vasocostrittore
Blocca l’aggregazione
piastrinica
PGF2a
PGD2
(broncocostrittore
(inibisce
; contrazione del l’aggregazione
miometrio)
pistrinica)
PAF
vasodilatatore;
aumenta la
permeabilità
vascolare
broncocostrittore;
chemotassina
PGI2
TXA2
Antagonisti
delle PG
5-HPETE
PGE2
(vasodilatatore;
iperalgesico)
LTC4
LTD4
LTE4
-
LTA4
LTB4 (chemotassina)
(broncocostrittori
; aumentano la
permeabilità
vascolare)
Antagonisti
dei leucotrieni
-
12-lipossigenasi
f. zagarella
-
Clementi,
Farmacologia
Generale
The role of cyclooxygenase isoforms 1 and 2 in normal and
inflamed tissues. PGs (prostaglandins); NSAIDs (non steroidal anti-inflammatory drugs
Tissue Homeostasis
Phospholipid
(-)
Inflammation
Corticosteroid
(-)
(+)
Arachidonic acid
COX-1
COX-2
(Constitutive)
(Inducible)
(-)
(-) Selective
(-)
COX-2 inhibitors
•Celecoxib
•Rofecoxib
Non selective
PGs
(Cytoprotection)
Normal tissues
•Stomach
•Kidneys
•Platelets
•Endothelium
COX inhibitors
NSAIDs
Aspirin
Cytokines
Growth factors
Endotoxin
PGs
(Inflammatory Responses)
Inflammatory sites
•Stomach
•Kidneys
•Platelets
•Endothelium
Figura 5
COX-1
COX-1
C-terminal e
contenente
siti attivi
FANS
(flurbiprofen e)
C-terminal e
contenente
siti attivi
Serina 523
sito ASA
N-terminal e
N-terminal e
Arginina 120
Arginina 120
COOH
Ciclossigenasi
OC CH3
O
C CH3
O
ASA
COOH
OH
Acido salicilico
Chemical Structure of Celecoxib
O
NH2
S
O
N
N
Fits into COX-2
side pocket
CH3
CF3
Occupies the
cyclooxygenase
hydrophobic channel
COX-2 Specific Inhibitor
Interaction with COX-2
Polar sulphonamide side chain tightly bind to hydrophilic “side pocket”
COX-2
Specific COX-2
inhibitor - phenyl
group occupies the
hydrophobic
channel but does
not bind
N-terminal
Kurumbail RG et al. Nature 1996;384:644-8.
C-terminal
containing
active sites
hydrophilic
“side pocket”
Arg 513,
Hist 90 - forms
Arg 120 hydrogen bonds
with oxygen in
sulphonamide
side chain
Figura 6
COX-2
COX-2
FANS
flubiprofene
C-terminal e
contenente
siti attivi
COXIB
C-terminal e
contenente
siti attivi
“tasca ”
idrofolica
Arg 513,
N-terminal e
Hist 90
Arg 120
N-terminal e
Arg 120
Isoforme 1 e 2 della cicloossigenasi
Omologia: circa il 60%
Vmax e Km: valori simili per l’acido arachidonico
COX-1
COX-2
Cromosoma 1
Localizzazione Cromosoma 9
del gene
Costitutiva e presente in tutti i tessuti Inducibile (1-3 h) nelle sedi di infiammazione
Regolazione
da citochine, fattori di crescrita, endotossine
Può aumentare da 2 a 4 volte
Può aumentare da 10 ad 80 volte
Espressione
Regola l’omeostasi.
Risposte infiammatorie
Funzioni
Presente nella maggior parte dei
Siti infiammatori: macrofagi, monociti,
Espressione
tessuti, in particolare: piastrine,
cellule sinoviali, leucociti, fibroblasti
nei tessuti
stomaco, rene ed endotelio
Aspirina e FANS tradizionali
Aspirina, FANS tradizionali, glucocorticoidi,
Inibizione
Celecoxib, Rofecoxib, BF 389, DuP 697, NS398, GCP 28256
Bjorkman DJ, Am J Med 1998; 105 (suppl 1B): 8S-12S
Pairet M, Engelhardt G, Fundam Clin Pharmacol 1996; 10: 1-15
Robinson DR, J Rheumatol 1997: 24 (suppl 47): 32-39
Acido Arachidonico
X
(-)
FANS
(-)
COX1
X
(-)
COXIB
COX2
costitutivamente presente
Indotta in seguito a vari stimoli
ENDOPEROSSIDI
CICLICI
PGI 2
Gastroprottettiva
Proprietá
antitrombotiche
e
PGF2a
TXA2
Funzione renale
piastrinica
PGD2
(broncocostrittore;
(inibisce
contrazione del l’aggregazione
miometrio)
pistrinica)
Proteasi
prostaglan dine
PGE2
(vasodilatatore;
iperalgesico)
Infiammazione
Selettività di alcuni FANS sulla ciclo-ossigenasi di
tipo 1 (COX-1) e di tipo 2 (COX-2)
Selettività
Altamente selettivi sulla COX-1
Principalmente selettivi sulla COX-1
Moderatamente selettivi sulla COX-1
Moderatamente selettivi sulla COX-2
Altamente selettivi sulla COX-2
Farmaco
SC-560
Aspirina
Ketoprofene
Indometacina
Piroxicam
Sulindac
Ibuprofen
Naprossene
Diclofenac
Nimesulide
Nabumetone
Meloxicam
Celecoxib
Rofecoxib
NS-268
L-745,337
Parametri farmacocinetici
Farmaco
Picco per os (h)
Emivita (h)
Legame proteine %
2,5
13
99%
ketoralac
0,75
6
99
nimesulide
1
5
96
Lunga durata
Naproxene
Durata intermedia
Durata breve
4 (basse dosi)
ASA
1
12-30 (alte dosi)
70
Diclofenac
1-2
4
99,7
Ibuprofene
1
3
99
0,5
2 (basse dosi)
30
Ketprofene
Paracetamolo
4-8 (alte dosi)
Clementi, Farmacologia Generale
Clementi,
Farmacologia
Generale
Reazioni avverse da FANS 1
Gastrointestinali
 Dispepsia
 Anemia – sanguinamento gastrico
 gastrite erosiva
 Ulcere - perforazioni
Renali e vascolari
Ritenzione idrosalina
Insufficienza renale acuta/cronica
Alterazioni pressorie
 insufficienza cardiaca
Antiaggreganti
 sanguinamento
Fattori di rischio per lo sviluppo di ulcera
duodenale in pazienti che assumono FANS
•
•
•
•
•
•
Età avanzata (> 60 anni)
Anamnesi positiva per eventi gastrointestinali
Uso concomitante di anticoagulanti
Alterazioni a carico di organi maggiori (es. malattie cardiovascolari, grave
artrite reumatoide)
Uso di elevate dosi di FANS
Uso concomitante di più FANS (anche aspirina a dosi antiaggreganti)
(Brown & Yeomans 1999; La Corte et al., 1999; Wolfe et al., 1999; Schoenfeld et al., 1999)
Reazioni avverse da FANS 2
Ipersensibilità: orticaria, fotosensibilità rinite,
broncospasmo
Gestazione: ritardo inizio travaglio del parto,
sanguinamento ed emorragia post-partum (soprattutto
ASA)
Età perinatale: ASA può aumentare la mortalità
perinatale
Interazioni
Tossicità da paracetamolo
(1)
La lesività epatica del paracetamolo è
dovuta principalmente ad un singolo
metabolita tossico, che si forma per
ossidazione del farmaco.
Tossicità da paracetamolo
Figura 7
NHCOCH2
NHCOCH2
NHCOCH2
Paracetamolo
Ossidasi a funzione mista
(MFO) P-450 dipendente
Solfato
Glucoronide
Macromolecole
(cellulari nucleofile)
OH
Glutatione
Produzione di intermedi tossici
N-acetil-β-benzochinone imina
NHCOCH2
NHCOCH2
Glutatione
OH
Acido mercapturico
OH
Morte cellulare
Macromolecole
cellulari
27
COX-2 EUR
Tossicità da paracetamolo
(2)
A dosi terapeutiche in soggetti sani,
l’ossidazione è una via metabolica
minore ed il glutatione coniuga e
inattiva il metabolita tossico.
Paracetamolo ed overdose
Il paracetamolo in Inghilterra è la più comune causa di
avvelenamento intenzionale (circa 70.000 casi all'anno) e di
insufficienza epatica acuta.
Nel settembre del 1998, a fronte di tale problema, le autorità
sanitarie inglesi hanno limitato il numero di compresse che
si possono acquistare in farmacia (32 per confezione) o al di
fuori delle stesse (16 per confezione).
SINDROME DI REYE (RS)
E’ una encefalopatia non infiammatoria con degenerazione adiposa del
fegato. Presenta un'alta mortalità e, nelle persone che sopravvivono,
possono presentarsi complicazioni neurologiche a lungo termine.
• Insorge in bambini e giovani adulti e si associa ad un precedente
episodio virale con sintomi iniziali di vomito protratto, irritabilità,
confusione, convulsioni.
• Nel Regno Unito una significativa percentuale di casi, inizialmente
identificati come RS, è stata successivamente ri-classificata come altre
malattie (es. disturbi metabolici ereditari).
ASPIRINA E SINDROME DI REYE (RS) (1)
• Sebbene non sia stato stabilito un legame certo, sembra che
l'aspirina, soprattutto se data nella fase iniziale dei sintomi di
infezioni virali (es. influenza o varicella), possa predisporre un
individuo allo sviluppo della RS.
• Durante gli anni 80, sia in USA che in UK è stata portata avanti
un'ampia operazione di avvertimento sui genitori affinché non
somministrassero aspirina ai figli (sotto i 12 anni di età), in
presenza di malattie simil-influenzali.
• Negli ultimi 20 anni l'incidenza della sindrome di RS è
precipitata in modo significativo.
Ridotta velocità di assorbimento di ASA
Antiacidi
emorragia
Eparina,
Anticoagulanti orali
ASA
Probenecid
Sulfinpirazone
Fenitoina
Naproxene
Tiopental
Tiroxina
Aumento delle concentrazioni plasmatiche di ASA
Ridotta
escrezione
di urato
Metabolism of Celecoxib
CF3
CF3
N
N
N
N
P450 2C9
H3 C
Hydroxylation
Celecoxib
SO2 NH2
CF3
HOH2 C
Inactive Alcohol
Metabolite
SO2 NH2
CF3
Oxidation
N
N
N
HOOC
Glucuronide-OOC
Glucuronide of the
Acid Metabolite
N
SO2 NH2
Inactive Acid
Metabolite (major)
SO2 NH2
Celecoxib: metabolismo epatico
 Idrossilazione del gruppo metilico (idrossi-celecoxib)*
 Ossidazione del gruppo idrossilico (acido carbossilico del celecoxib)
 Glicuroconiugazione dell’acido carbossilico (1-O-glicuronide del celecoxib)
METABOLITI INATTIVI
 Pazienti noti o sospetti come lenti metabolizzatori (CYP2C9) dovrebbero
assumerne dosi inferiori
 Farmaci che interferiscono
concentrazione
con
Tang et al., JPET 2000; 293: 453-459.
Davies et al., Clin Pharmacokinet 2000; 38: 225-242
CYP2C9
possono
modificarne
la
Induttori, inibitori e substrati del CYP2C9 e CYP2D6
enzimi
CYP2C9
CYP2D6
Induttori
Carbamazepina
Fenobarbital
Fenitoina
Rifampicina
Non sono noti
Inibitori
Substrati
Amiodarone
Fluconazolo
Fluvoxamina
Acido valproico
Ibuprofen
Diclofenac
Celecoxib
Fenitoina
Tolbutamide
Warfarin
Losartan
Chinidina
Propafenone
Tioridazina
Fluoxetina
Aloperidolo
Celecoxib
Imipramina
Fluvoxamina
Fluoxetina
Tioridazina
Aloperidolo
Clozapina
Codeina
Tramadolo
Metoprololo
Flecainide
Evitare l’uso del Celecoxib in pazienti
• con dimostrate reazioni allergiche ai sulfonamidi
• che assumono warfarin
• che assumono farmaci in grado di inibire il CYP2C9
• con funzione renale alterata
• anziani e debilitati
(Mc Morran M, Morawiecka I. Celecoxib (Celebrex):1 year later. Can Med Ass 2000; 162: 1044-1046)