Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2012-13)
Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di
Farmacologia e Farmacoterapia.
Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare
questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di
Farmacologia e Farmacoterapia.
Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva
scelta dello studente) è indispensabile
per una corretta, utile e più facile
preparazione della materia.
Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre
reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia.
Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma
anche se non compresi nel materiale didattico.
Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico
(presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.
Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati
FARMACI ANTINFIAMMATORI NON-STEROIDEI
(FANS)
Gruppo eterogeneo di farmaci comunemente utilizzati per controllare i
sintomi tipici dell’infiammazione
¾ ANTIPIRETICI
¾ ANALGESICI
¾ ANTINFIAMMATORI
MECCANISMO D’ AZIONE COMUNE
INIBIZIONE
DELL’ENZIMA
CICLOSSIGENASI
(COX)
E
DELLA
CONSEGUENTE PRODUZIONE DI EICOSANOIDI
EFFETTI TERAPEUTICI
INTENSA RICERCA
9 Nuovi farmaci più sicuri
9 Nuove applicazioni terapeutiche
EFFETTI COLLATERALI
PROSTAGLANDINE E AUTOCOIDI CORRELATI
EICOSANOIDI: derivati da Acidi Grassi Insaturi a 20 atomi di C
ACIDO ARACHIDONICO
Esterificato nei fosfolipidi di membrana
9 Vengono prodotti in seguito a vari stimoli (ormoni, autocoidi, citochine etc)
9 Agiscono da Ormoni Locali (AUTOCOIDI) a livello dei tessuti in prossimità
del sito di sintesi
9 Svolgono molteplici azioni biologiche:
-Tono muscoli lisci
-Secrezione acida gastrica
-Emostasi
9 sono coinvolti in processi patologici:
INFIAMMAZIONE
BIOSINTESI
a
INIBIZIONE
LIPOCORTINA
Endoperossidazione
INATTIVO
a) Ormoni e autocoidi via G protein:
PLA2
o
PLC
o
Ca2+
AA liberato dal digliceride ad
opera di lipasi
ATTIVAZIONE
Idrolisi legame esterico dei fosfolipidi di membrana
RECETTORI PROSTAGLANDINE
SOTTOTIPO DEI
RECETTORI PG
DP
AGGREGAZIONE
PIASTRINICA
TONO DEI
MUSCOLI LISCI
PGD2
-
GS
AGONISTA
NATURALE
SECONDO
MESSAGGERO
AMPC( )
POTENZA RELATIVA
+
PGE ,PGF2α
-
PGE
AMPC( )
DP: D2>E2, F2αI2,TXA2
EP3
+
PGE
AMPC( / )
FP
+
EP: E2>I2≥F2α>D2
EP1
EP2
IP
GI
GS
+/-
-
-
PGI2 (PGE)
+
TXA2, PGH2
TP NONPIASTRINICO
TP PIASTRINICO
GQ
PGF2α
+
IP3/ DAG/Ca2+
IP3/ DAG/Ca2+
AMPC( )
IP3/ DAG/Ca2+
FP:F2α>D2>E2>I2
IP:I2>D2,E2,F2α,TXA2
(PGD2, PGF2α)
TXA2, PGH2
IP3/ DAG/Ca 2+
TAB.26.1 Diversità dei recettori delle PG coinvolti nell’aggregazione
piastrinica e nel tono dei muscoli lisci
Molti tipi di cellule possiedono diversi sottotipi recettoriali
!
DIVERSE RISPOSTE BIOLOGICHE
PGE1 basse concentrazioni
Riassorbimento H20(Gi)
PGE1 alte concentrazioni
Riassorbimento H20(Gs)
ATTIVITA’ BIOLOGICHE DEI PRODOTTI DELLA CICLOSSIGENASI
EICOSANOIDE
TESSUTI
AZIONI BIOLOGICHE
PGE2
EP:EP1
EP2
EP3
EP4
Monociti, Rene,
Stomaco, Utero,
Ipotalamo
Modulazione tono muscolatura liscia Riduzione
secrezione acida
Riduzione liberazione neurotrasmettitori
Abbassamento soglia dolore
Aumento diuresi e natriuresi
Ipertermia
PGF2α
FP
Utero, Vasi,
Bronchi
Aumento tono muscolatura liscia
Luteolisi
Vasi, Corticale
Renale, Stomaco
Vasodilatazione
Inibizione Aggregazione piastrinica
Secrezione muco gastrico
Aumento flusso ematico renale e filtrazione glomerulare
DP
Vasi, Piastrine,
Cervello, Bronchi
Broncocostrizione
Vasodilatazione
Inibizione aggregazione piastrinica
Regolazione del sonno
TP
Piastrine, Vasi,
Polmone,
Corticale Renale
Aggregazione piastrinica
Vasocostrizione,
Broncocostrizione
Riduzione flusso ematico renale e filtrazione glomerulare
PGI2
PGD2
TXA2
RECETTORE
IP
INFIAMMAZIONE
Risposta dell’organismo a:
9Agenti infettivi
9Reazioni Antigene-Anticorpo
9Stimoli Nocivi (termici, fisici, chimici, meccanici)
9Ischemia-Riperfusione
ERITEMA
FASE ACUTA: vasodilatazione
EDEMA
IPERALGESIA
FEBBRE
FASE RITARDATA SUB-ACUTA:
-Migrazione di leucociti e macrofagi nel sito di infiammazione
-Liberazione di pirogeni
FASE CRONICA:
-Processi proliferativi con degenerazione tissutale
-Fibrosi
Istamina
Bradichinina
Vasopressina
Ang II
Leucotrieni
Interleuchina I
Stimoli fisici
Stress ossidativo
(O3,NO2)
+
+
FOSFOLIPASI A2
FOSFOLIPASI C
Ca 2+-PKC
+
FOSFOLIPASI D
ACIDO ARACHIDONICO
COX1e/o2
Prostaglandine
eTrombossani
LO
Leucotrieni
P-450Epossigenasi
Radicali Liberi
Altri
epossiecosanoidi
Isoprostani
MASTOCITI
LEUCOCITI
MACROFAGI
LINFOCITI T
CELLULE EPITELIALI
FIBROBLASTI
CELLULE MUSCOLARI LISCIE
CELLULE ENDOTELIALI
Produzione dei Mediatori della Risposta Infiammatoria
ISTAMINA
SEROTONINA
BRADICHININA E CALLIDINA
DERIVATI DEL METABOLISMO LIPIDICO
PROSTAGLANDINE
LEUCOTRIENI
PAF
CITOCHINE (IL, TNF,etc.):
Promuovono la risposta immunitaria umorale
e cellulo-mediata sostenendo l’infiammazione
EFFETTI PRO-INFIAMMATORI DELLE PROSTAGLANDINE
ERITEMA ED EDEMA
VASODILATAZIONE
PGE2 e PGI2
AUMENTO
PERMEABILITA’
VASALE
PGI2
DOLORE
SENSIBILIZZAZIONE NOCICETTORI
A STIMOLI MECCANICI E CHIMICI
PGE2
(ISTAMINA,BRADICHININA SOSTANZA P)
INFEZIONI
DANNO TISSUTALE
INFIAMMAZIONE
RIGETTO
TUMORI
LIBERAZIONE DI PIROGENI
PRODUZIONE DI CITOCHINE
(IL-1β, IL-6, TNF-α ect)
Area preottica ipotalamo
PRODUZIONE DI PGE2
IPERTERMIA
Ruolo delle PG nella mediazione del dolore
Insulto
meccanico/termico/chimico
Ca 2+
K+
BRADICHININA
ISTAMINA
PLC
Cellula
danneggiata
PLA
2
5-HT
ACIDO
ARACHIDONICO
FANS
COMPOSTI
INTERMEDI
COX-1/COX-2
PGD2
PGE2
PGF2α
TXA2
PGI2
PGE2
PGI2
EP3
EP2/
EP4
IP
?
EP1
AC
PLC
Neurone
sensoriale
DAG
Ins(1,4,5)P3
K+
PKC
-IK/IAHP
Na+
cAMP
+
TTXR
ATP
Rilascio di
neuropeptidi
PKA
+
+
Na+ /Ca2+ ICa
Ca2+
TiPS-April1998(vol.19)
AUTO-AMPLIFICAZIONE DELLO STIMOLO INFIAMMATORIO
Segnali infiammatori
Attivazione PKC
(PAF, ET-1, ect)
Citochine proinfiammatorie
TNF-α,IL-1β
Virus
Stress Ossidativo
O3, NO2, O2-
IkB Kinase
IkB
Amplifying
NF-kB
loop
NUCLEO
TNF-α,IL-1β
Induzione di geni
proinfiammatori
Sintesi proteine
infiammatorie
Citochine
TNF-α,IL-1β
IL-6, GM-CSF
(IL-4, IL-5)
Chemochine
IL-8
RANTES, MIP-1α
Eotaxin
Enzimi
iNOS
COX-2
cPLA2
5-LO
Molecole di adesione
ICAM-1
VCAM-1
E-selectina
Recettori IL-2r
CLASSIFICAZIONE DEI FANS
Aspirina
Derivati dell’ACIDO SALICILICO
Diflusinal
Sulfasalazina
Derivati dell’ACIDO PARA-AMINO FENOLO
Paracetamolo
Indometacina
ACIDO INDOLO E INDENE ACETICO
Sulindac
Etodolac
ACIDO ETERO-ARIL- ACETICI
Diclofenac
ketorolac
Ibuprofene
ACIDO ARIL- PROPIONICI
Naproxene
Ketoprofene
Meclofenamico
ACIDI ANTRANILICI
Piroxicam
ACIDO ENOLICI
Tenoxicam
Fenilbutazone
ALCANONI
Nabumetone
SULFONAMIDI
Nimesulide
INIBITORI COX
Classificazione FANS
Derivati acidi salicilico
COOH
COONa
NH
OH
OH
Salcilato di sodio
N
Salcilato di imidazolo
Derivati fenilacetici
Ac. acetilsalicilico
Derivati indolacetici
diclofenac
indometacina
etodolac
o
o
Derivati pirrolacetici
CH3
CH3
N
N
HOOCH2C
HOOCH2C
Cl
tolmetina
R
R=CH3
Cl
zomepirac
Derivati acido propionico
ibuprofene
naproxene
Derivati acido fenamico
CH3
CH3
Derivati acido fenamico
COOH
N
H
N
COOH
CF3
N
H
N
O
O
(CH2)
ac. mefenamico
ac. flufenamico
CH3
fenilbutazone
Derivati oxicamici
piroxicam
tenoxicam
Derivati non acidi
nabumetone
nimesulide
STORIA DEI FANS
1700
Corteccia del salice per la cura delle febbri malariche
1829
Isolamento del glicoside salicina
1875
Salicilato di sodio usato nella febbre reumatica e come antipiretico
1898
Hoffman della Bayer sintetizza l’acido acetilsalicilico
1899
Introdotto nella pratica medica con il nome di Aspirina
1964
Indometacina
1971
Viene scoperto che l’effetto antinfiammatorio è dovuto all’inibizione della
ciclossigenasi e quindi alla sintesi della PG
1973
Acidi propionici sintetizzati nel tentativo di ridurre gli effetti collaterali
(ibuprofene e naprossene)
1979
Piroxicam a lunga durata d’azione
1988
Clonato l’enzima ciclossigenasi
1991
Identificata e clonata un’altra isoforma di cicloossigenasi chiamata COX-2
EFFETTI COLLATERALI DEI FANS:
CORRELAZIONE CON L’INIBIZIONE DELLA SINTESI DELLE PG
SISTEMA
INTERESSATO
EFFETTI
CAUSE
Gastrointestinale
Gastrite erosiva
Ulcera peptica
Inibizione di PGE2 con aumento della
secrezione acida
Riduzione della produzione di muco ed
alterazione del microcircolo
Piastrinico
Aumento del tempo di sanguinamento
emorragie gastrointestinali
Renale
Ritenzione idrico-salina,
oliguria,anuria.iperazotemia Rischio di
ipertensione e scompenso renale
particolarmente pericoloso in pazienti
anziani o con funzione renale già
compromessa
Inibizione del TXA2 piastrinico
Inibizione della PG che regolano:
flusso ematico
filtrazione glomerulare
escrezione di acqua e sodio
secrezione di renina
Azione di farmaci diuretici
Allergico
Broncospasmo orticaria rinete
poliposi nasale
Inibizione COX favorisce la via della
lipossigenasi e la sintesi di leucotrieni
Uterino
Ritardo nel travaglio
Perdita dell’effetto contrattile delle PG
SCARSA SELETTIVITA’ COX1-COX2
1991: IDENTIFICAZIONE DI UNA ISOFORMA INDUCIBILE
DI CICLOSSIGENSI
COX-2
Base razionale per separare gli effetti terapeutici
da quelli collaterali
COX-1
Enzima costitutivo presente in quasi tutte le cellule ed i tessuti
ATTIVAZIONE COX-1
INIBIZIONE COX-1
PRODUZIONE DI PG
FISIOLOGICHE
EFFETTI COLLATERALI FANS
COX-3 (variante della COX-1) :
espressa in alcuni tessuti quali il cervello.
Responsabile effetto analgesico (paracetamolo) ???
COX-2
Omologia del 60%
ENZIMA INDUCIBILE IN: Fibroblasti, Mastociti, Macrofagi, Cellule Epiteliali, Neuroni
Citochine
(IL-1, TNF ect)
+
Fattori di
trascrizione
(NFKB)
+
Trascrizione del gene
della COX-2
INDUZIONE COX-2
PRODUZIONE DI PG
PROINFIAMMATORIE
INIBIZIONE COX-2
EFFETTO TERAPEUTICO FANS
STRUTTURA COX DETERMINATA CON
CRISTALLOGRAFIA
Arg 120: interagisce con gruppo COOH
dell’acido arachidonico e dei classici
FANS
Tyr 385: restringe accesso al sito attivo
Nella COX-2 una Val, al posto dell’ Ile523 della COX-1, permette l’accesso ad
una tasca idrofoba del gruppo sulfonamidico dei FANS COX-2 selettivi
INIBITORI COX-2 SELETTIVI
N-ARILSULFONAMIDI
Nimesulide
1-2 DIARILETEROCICLICI
Celecoxib
(Celebrex)
Rofecoxib (Vioxx)
N.B: RITIRATO DAL COMMERCIO NEL 2004
La selettività è impartita dal gruppo sulfonamidico che permette a questi
composti di legarsi ad una tasca idrofoba della COX-2 non accessibile nella
COX-1
INIBITORI COX-2 SELETTIVI
OBIETTIVO
Mantenere effetti terapeutici…
• Anti-infiammatori
• Analgesici
• Antipiretici
…senza effetti collaterali
ENTUSIASMO DA LIMITARE
• Espressione COX-1 nei tessuti infiammati
• Cox-2 è costitutiva in alcuni tessuti( cervello, testicoli, prostata, rene e vasi)
Durante il travaglio
A livello G.I. sotto stress ulcerogeni come meccanismo
compensatorio
• Alcuni COX-2 selettivi hanno azione antinfiammatoria a dosi elevate (alle
quali inibiscono anche la COX-1)
• Topi KO per COX-2 mostrano processi infiammatori mentre topi KO per
COX-1 no
• PG prodotte da COX-1 contribuiscono all’infiammazione
INIBITORI COX-2 SELETTIVI : reale vantaggio?
COX2 costitutiva in alcuni tessuti e/o indotta durante processi fisiologici
Nature Review Drug Discov. 2006
INIBITORI COX-2 SELETTIVI :reale vantaggio?
Aumento rischio patologie
trombotiche
Nature Review Drug Discov. 2006
La valutazione “in vitro” di un inibitore COX-1 e/o COX-2 È DIFFICILE
9Variabilità dell’attività enzimatica nelle varie condizioni sperimentali
9Complesso e diverso meccanismo con cui si verifica l’inibizione
Inibizione dell’enzima
COX
COMPETITIVA
ALLOSTERICA
IRREVERSIBILE
a) Competizione con l’acido
arachidonico per il sito attivo
dell’enzima
a) Iniziale inibizione competitiva
seguita da un lento
cambiamento conformazionale
dell’enzima
a) Inibizione irreversibile
dell’enzima per acetilazione della
serina 529, con impossibilità
dell’acido arachidonico di
accedere al sito attivo
b) Durata dell’effetto farmacologico
correlata alla farmacocinetica
b) Durata dell’effetto correlata
alla farmacocinetica
b) Durata dell’effetto
farmacologico dipendente dalla
capacità delle cellule di
sintetizzare nuovo enzima
Ibuprofene
Acetaminofene
Mefenamato
Nimesulide-like (COX-1)
Flurbiprofene
Meclofenamato
Indometacina
Nimesulide-like (COX-2)
Acido acetilsalicilico
Necessità di confrontare i dati ottenuti in vitro con la potenza e gli effetti collaterali in vivo
SELETTIVITA’
La valutazione della selettività dei FANS attualmente in uso verso le COX può essere solo
indicativa. I valori riportati sono basati sulla misurazione dell’IC50(µm)
Fig. 16.01 tratta
da”Farmacologia”
Rang
50%
COX-1
Flurbiprofene
ketoprofene
Fenoprofene
Piroxicam
Sulindac
Aspirina
Ibuprofene
Indometacina
Ketorolac
Naprossene
Tenoxicam
Tolmentina
COX-2
Diclofenac
Etodolac
Meloxicam
Nabumetone
Nimesulide
6-MNA
Celebrex
Vioxx
SC-58125
NS-398
SALICILATI
Aspirina:
agente antinfiammatorio,
analgesico, antipiretico
più usato al mondo
Deve la sua azione non solo all’acido
salicilico, ma anche alla sua capacità di
acetilare le proteine ( ad es. COX)
Fig.27.1 Formule di struttura dei silicati
tratta dal Goodman
ACIDO ACETIL SALICILICO
FARMACO UNICO PER INIBIZIONE IRREVERSIBILE DELL’ENZIMA COX-1 E COX-2
Fig. 7.5B e C– Meccanismo di azione dell’aspirina (acido acetilsalicilico). Tratta dal testo “Farmacologia” F, Rossi V. Rossi
ACIDO ACETIL SALICILICO
Utilizzato in ampio intervallo di concentrazioni
100 mg/die AZIONE ANTIAGGREGANTE
(Cardioaspirin100)
Prevenzione e la profilassi della trombosi coronarica, dell’ictus
cerebrale, ect…
0.3-1g/die AZIONE ANTIPIRETICA-ANALGESICA
2-6g/die AZIONE ANTINFIAMMATORIA
Trattamento sintomatico di Artrite reumatoide, Osteoartrite, Artrosi
Effetti cardiovascolari dell’acido acetil salicilico
L’attivazione piastrinica stimola la COX-1 con produzione di TXA2
Aggregazione piastrinica
L’aspirina acetila irreversibilmente la COX-1 delle piastrine già nel sangue portale.
Tale inibizione dura per il tempo di sopravvivenza della piastrina stessa
(8-10 giorni)
Le piastrine non sono in grado di sintetizzare nuova COX-1
Nelle cellule endoteliali che producono prostaciclina ad azione antiaggregante e
vasorilassante, l’azione è più blanda per la rapida sintesi di nuovo enzima COX-1
Inibizione selettiva del TXA2 piastrinico senza
alterazione della funzione endoteliale
PARALISI RESPIRATORIA
ACIDOSI
METABOLICA
SNC
DISACCOPIAMENTO
FOSFORILAZIONE
OSSIDATIVA
NITRO-ASPIRINA
NCX401
6
Rilascia per attivazione metabolica
NO gastroprotettivo e coinvolto in
reazioni infiammatorie
Vantaggi NO-Aspirina:
Attività antinfiammatoria
analgesica
antitromotica
Buona tollerabilità G.I.
ASA
NCX4215
ALTRI USI DEI SALICILATI
Trattamento della retto-colite ulcerosa e Morbo di Crohn
MESALAMINA
OLSALAZINA
MESALAZINA
SULFASALAZINA
Poco assorbiti dal tratto gastro-intestinale, raggiungono concentrazioni
terapeutiche o vengono attivati nel colon
DERIVATI PARA-AMINO FENOLICI
Paracetamolo
PARACETAMOLO: ANALGESICO E ANTIPIRETICO (effetti centrali)
Æ inibizione COX-3 SNC (?!?)
NO ANTINFIAMMATORIO: no inibizione COX in presenza di perossidi
Assorbito per os
Metabolismo epatico
Coniugazione
N-idrossilazione cit P450
N-acetil-benzochinomina
SH-glutatione
Deplezione glutatione
Fig.27.3 Correlazione dei livelli plasmatici di
paracetamolo e tempo dopo la sua ingestione
con tossicità epatica
SH proteine epatiche
METABOLISMO DEL PARACETAMOLO
HNCOCH3
HNCOCH3
HNCOCH3
SOLFATO
OH
GLUCORONIDE
PARACETAMOLO
Macromolecole
Cellulari Nucleofile
NCOCH3
GLUTATIONE
DOSI TERAPEUTICHE
O
DOSI TOSSICHE
Intermedio tossico
HNCOCH3
HNCOCH3
GLUTATIONE
OH
MACROMOLECOLE
CELLULARI
OH
ACIDO MERCAPTURICO
(NON TOSSICO)
MORTE CELLULARE
DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO
FIG.27.4 Formule di struttura dei derivati dell’acido propionico con attività antinfiammatoria
ANTINFIAMMATORI
ANALGESICI
ANTIPIRETICI
Stessi effetti colleterali degli altri FANS ma sono meglio tollerati
NAPROXENE
20 VOLTE PIU’ POTENTE DELL’ASPIRINA
PRINCIPIO ATTIVO
FORMULAZIONI
DOSE ANTINFIAMMATORIA USUALE
IBUPROFENE
Compresse
400mg, 3-4 volte al giorno
NAPROXENE
Compresse; Sospensione
250-500 mg, 2 volte al giorno
NAPROXENE SODICO
Compresse
275-550 mg, 2 volte al giorno
FENOPROFENE
Compresse; Capsule
300-600 mg, 3-4 volte al giorno
KETOPROFENE
Capsule
150-300mg, 3-4 volte al giorno
FLURBIPROFENE
Compresse
50-75mg, 2-4 volte al giorno
OXAPROZINA
Compresse
600-1200mg, 1volta al giorno
Tab. 27.3 Derivati dell’acido propionico: formulazioni disponibili e posologia consigliata per la terapia
antinfiammatoria
EFFETTI COLLATERALI:
G.I, SNC, ematopoietici
presenti ma meno severi rispetto agli altri FANS
IBUPROFENE
FLURBIPROFENE
INIBIZIONE REVERSIBILE
INIBIZIONE TEMPO-DIPENDENTE
DERIVATI ACIDO ETERO ARIL ACETICO
o
o
CH3
C
N
HOOCH2C
Cl
TOLMENTINA
DICLOFENAC
DICLOFENAC
ANALGESICO, ANTIPIRETICO E ANTINFIAMMATORIO
Più potente di indometacina e altri
Si accumula nel liquido sinoviale
Durata>t1/2
ARTRITE REUMATOIDE
OSTEOARTROSI
SPONDILITE ANCHILOSANTE
100-200mg/die
ANALGESICO (dolore post-operatorio, dismenorrea ect)
EFFETTI TOSSICI
G.I, epatopatia, ritenzione liquidi
N
KETOROLAC
KETOROLAC
Potente analgesico con poca attività antinfiammatoria
Usato per via parenterale dolore post-operatorio, dolore cronico
Elevata incidenza di effetti collaterali
TOLMETINA
ANALGESICO
ANTIPIRETICO
ANTINFIAMMATORIO
Leggermente più tollerato di
aspirina e indometacina
ACIDI INDOLO E INDENE ACETICO
CH3SO
H
CH3
CH2COOH
F
INDOMETACINA
SULINDAC
ETODOLAC
INDOMETACINA
POTENTE ANTINFIAMMATORIO
COX
motilità leucociti polimorfonucleati
ANALGESICO E ANTINFIAMMATORIO
ARTRITE REUMATOIDE
OSTEOARTROSI
SPONDILITE ANCHILOSANTE
INIBIZIONE COX TEMPO-DIPENDENTE
•Agente Tocolitico
•Per ridurre pervietà dotto arterioso
neonato
Effetti tossici
Si verificano nel 35-50% dei pazienti
G.I: ulcerazioni e sanguinamento
SNC: cefalea frontale, capogiri, vertigini, confusione
EMETOPOIESI: neutropenia, trombocitopenia
IPERSENSIBILITÀ
SULINDAC
Profarmaco del metabolita attivo
relativo solfuro
500 volte più attivo
COX
Minore tossicità G.I: la mucosa gastrica non è esposta al metabolita attivo
Minore tossicità renale: viene formato il sulfossido a livello renale
Minore tossicità al livello del SNC: effetti simili all’indometacina, solo più
lievi
ARTRITE REUMATOIDE
OSTEOARTROSI
SPONDILITE ANCHILOSANTE
ETODOLAC
Antinfiammatorio e Analgesico con
minori effetti GI
Maggiore selettività per la COX-2
ARTRITE REUMATOIDE
OSTEOARTROSI
SPONDILITE ANCHILOSANTE
Potente antinfiammatorio (pari ai più potenti ulcerogeneci come
iondometacina, naprossene, piroxicam) con tossicità G.I bassa ( 0.3-0.4%)
Inibitore della formazione di bradichinina Potente Analgesico
Effetti al livello del SNC
FENAMATI DERIVATI ANTRANILICI
CH3
CH3
COOH
N
H
Cl
COOH
CF3
N
H
CH3
COONa
N
H
Cl
AC. MEFENAMICO
AC. FLUFENAMICO
MECLOFENAMATO
SODICO
NON HANNO ALCUN VANTAGGIO RISPETTO AGLI ALTRI FANS!
INIBIZIONE COX REVERSIBILE
ANALGESICI (DISMENORREA)
OSTEOARTROSI
ARTRITE REUMATOIDE
ACIDI ENOLICI: PIRAZOLONICI E OXICAMI
O
N
CH3CH2CH2CH2
TENOXICAM
PIROXICAM
MELOXICAM
PIRAZOLONICI
FENILBUTAZONE: Efficace, ma tossico come agente antinfiammatorio
•Agranulocitosi
•G.I
METAMIZOLO (dipiridone): Analgesico e antipiretico (COX3?).
Agranulocitosi e ipotensione (apertore KATP)
SULFINPIRAZONE: usato nella gotta (uricosurico)
N
O
FENILBUTAZONE
OXICAMI
ANALGESICI
MEGLIO TOLLERATI
ANTIPIRETICI
ANTINFIAMMATORI
PIROXICAM
Trattamento a lungo termine artrite reumatoide e osteoartrite
Lunga emivita: 1 sola dose giornaliera 20mg
Dismenorrea, gotta, dolore post-operatorio
MELOXICAM
INIBITORE SELETTIVO COX-2
Minori effetti GI e renali
7.5 mg/die OSTEOARTROSI
NUOVI FANS
NABUMETONE
Profarmaco acido scarsamente assorbito a livello gastrico ( si evita il fenomeno dell’iontrapping nella mucosa gastrica).
Il metabolita attivo (acido 6-metossi-2-naftilacetico) inibisce preferenzialmente la COX-2
Efficace ad alte dosi (1000-1500mg/die)
Trattamenti cronici con Nabumetone sull’uomo indicano tossicità G.I. molto bassa
(0.5%)
NIMESULIDE
50 volte più potente su COX-2, riduce la funzione leucocitaria. Blocca metalloproteinasi
dei condrociti articolari
Effetti collaterali G:I nel 5-10% dei pazienti
MORNIFLUMATO
Antipiretico COX-2 selettivo
N.B.:
Gli inibitori COX-2 selettivi non sono ANTITROMBOTICI
COXIB
INIBITORI SELETTIVI COX-2
/Arofexx, Coxxil, Vioxx)
(Celebrex)
1a generazione
2a generazione
Fig. 7.3. – Struttura chimica degli inibitori selettivi della COX-2 (coxib).
Fig. 7.4. – Selettività biochimica verso la
COX-1 piastrinica e la COX-2
monocitaria di inibitori delle COX
valutata in vitro utilizzando il modello del
sangue intero.
VANTAGGI:
effetti antidolorifici e antinfiammatori
Migliore tollerabilità G.I. ed ematica (confermata in alcuni trials clinici)
Elevate potenzialità terapeutiche: tumori ed Alzheimer
EFFETI COLLATERALI:
Elevato rischio edema, ipertensione e complicanze coronariche (> con rofecoxib):
presenza COX-2 nefrone (ansa di Henle) e alterazione equilibrio emostatico
AZIONE ANALGESICA-ANTIPIRETICA
CRITERI DI SCELTA DI UN FANS
¾ MINORE O ASSENTE ATTIVITA’ ANTINFIAMMATORIA
¾ MINORE TOSSICITA’
¾ SEDE D’AZIONE ( A LIVELLO CENTRALE)
¾ DOSE:
BASSE DOSI
EFFETTI ANALGESICI
ALTE DOSI
EFFETTI ANTINFIAMMATORI
Trattamento della febbre e del dolore lieve-moderato
Cefalea, Mialgia, Nevralgia, Mal di denti, Dismenorrea, Dolore post-operatorio
ACIDO ACETIL SALICILICO 0.3-0.6 g
PARACETAMOLO:
¾ PRIVO DI EFFETTI ANTINFIAMMATORI
PEROSSIDI
NO INIBIZIONE COX IN PRESENZA DI
¾AZIONE ANALGESICA SPINALE E SOVRASPINALE
¾SCARSI EFFETTI GI
¾FARMACO DI PRIMA SCELTA COME ANALGESICO-ANTIPIRETICO IN BAMBINI, AZIANI E
GASTRITICI
N.B: EPATOTOSSICITÀ DA ALTI DOSAGGI!
IBUPROFENE
KETOPROFENE
NAPROSSENE
200mg
5Omg
250mg
PIU’ POTENTI E MEGLIO
TOLLERATI RISPETTO
ALL’ASPIRINA
TRATTAMENTO DOLORE INTENSO E/O CRONICO
KETOROLAC 30mg (i.m ed e.v):
¾ MODESTA ATTIVITÀ ANTINFIAMMATORIA
¾ EFFICACIA ANALGESICA UGUALE O SUPERIORE AGLI OPPIOIDI
PARACETAMOLO+CODEINA
FANS E MALATTIE OSTEOARTICOLARI CRONICHE
ARTRITE REUMATOIDE
SPONDILITE ANCHILOSANTE
OSTEOARTRITE
ARTROSI
AFFEZIONI MUSCOLO SCHELETRICHE
TERAPIA SINTOMATICA
I FANS controllano efficacemente la flogosi ed il dolore e
migliorano la funzione articolare e la mobilità
Possono ritardare la progressione della patologia grazie a
proprietà ancillari
Tab. III: PROCESSI INFLUENZATI DAI FANS
Produzione di PG
Biosintesi Leucotrieni
Generazione di anioni perossidi
Liberazione enzimi lisosomiali
Adesione e aggregazione dei neutrofili
Fosforilazione ossidativa
Captazione di arachidonati
Funzione linfocitaria
Produzione del fattore reumatoide
Metabolismo della cartilagine
Attività enzimatiche(NADPH-OSSIDASI, FOSFOLIPASI C)
Gli effetti collaterali, soprattutto quelli a carico del sistema GI e quelli a livello renale
diventano il criterio principale per la scelta del farmaco
N.B.:
RISPOSTA INDIVIDUALE AL FARMACO SIA PER EFFETTI TERAPEUTICI CHE
COLLATERALI
NECESSITA’ DI TERAPIE INDIVIDUALIZZATE!
Linfocita
Fattori
B
reumatoidi
(+)
Linfocita
Formazione di
complessi immuni
T-helper
chemiotassi
(-)
PMN
Linfocita
T- suppressor
monociti
PGE2
(-)
(-)
FANS
PRINCIPALI FANS UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DELLE AFFEZIONI
MUSCOLO-SCHELETRICHE
FARMACO
NOME
COMMERCIALE
PREPARAZIONI E
FASCIA SSN
EFFICACIA/
TOSSICITA’
NOTE E
CARATERISTICHE
ANCILLARI
*
ELEVATA
TOSSICITà GI
SALICILATI
INDOLI
INDOMETACINA
Indoxen
Liometacen
metacen
Cps25-50 mg(A66)
Sup 50-100mg(C)
°i.m(A)
**
Inibisce la
migrazione dei
leucociti PMN nella
sede
dell’infiammazione
Farmaco elettivo per
spondilite
anchilosante
Algocetil
lyndak
Cps 100-200
mg(A66)
***
Ridotta tossicità GI e
renale perché è un
profarmaco:
assorbito ed
esecreto come
sulfossido inattivo
ACIDO
MEFENAMICO
lysalgo
Cps250mg (A66)
**
Elevata tossicità GI
ACIDO
MECLOFENAMICO
Lenidolor
Mrclodol
movens
Cps100mg
Sup200mg
(c)
*
Elevata tossicità GI
SULINDAC
FENAMATI
FARMACO
NOME
COMMERCIALE
PREPARAZIONI E
FASCIA SSN
Acido feniacetico
Voltaren
Dicloreum
Dealgic
deflamat
Cps 50-110mg
(A66)
Sup
Fiale i.m (A)
DICLOFENAC
Acidi arilpropiuonici
IBUPROFENE
NAPROXENE
FENAMATI
KETORPOFENE
Brufen
brufort
Fiele i.m 400mg(A)
Os 600mg(a66)
naprosyn
Cpr750mg
Bust,500mg (A50)
Atrosilene
Flexen
Ketoprofene
Orudis
zepelindue
Fiale i.m e i.v
Ca.1000mg (A)
Cps 100320mg(A66)
Supp.160 mg
EFFICACIA/
TOSSICITA’
NOTE E
CARATERISTICHE
ANCILLARI
**
Riduce la
formazione di
leucotrieni
**
Inibisce la
aggregazione di
neutrofili
Buona tollerabiltà
GI
**
Buona tollerabilità
GI
Buon effetto
analgesico di
supporto
*
Effetti GI nel 30%
dei pazienti
FARMACO
NOME
COMMERCIALE
PREPARAZIONI E
FASCIA SSN
ocxicami
Feldene
Zacam
Antiflog
reucam
Fiale 20mg (A)
Cps. Bust.20mg
(A66)
piroxicam
piroxicam-+βciclodestrina
tenoxicam
meloxicam
Brexin
cicladol
Dolmen
Rexalgan
Tilcotil
mobic
EFFICACIA/
TOSSICITA’
NOTE E
CARATERISTICHE
ANCILLARI
***
Lunga emivita:
unica somm./die
***
Fiale i.m e i.v20mg
(A)
Cps.20mg (A66)
Cps.7.5 mg
(A66)
**
***
L’associazione con
β-ciclodestrina
permette
microincapsulazio
ne, rapido
assorbimento per
via os, veloce
comparsa
dell’effetto,
riduzione effetti
collaterali GI
Lunga emivita come
il piroxicam
Lunga emivita
Maggiore selettività
e potenza verso
COX-2
FARMACO
alcanoni
NABUMETONE
Sulfonamidi
NIMESULIDE
NOME
COMMERCIALE
Artaxan
nabuser
Aulin
Mesulid
Fansidol
Laidor
Ledoren
Nimesulene
nimesil
PREPARAZIONI E
FASCIA SSN
Bust. e cpr 1g
Cps. e bust.
100mg (A66)
EFFICACIA/
TOSSICITA’
***
**
NOTE E
CARATERISTICHE
ANCILLARI
Ridotta tossicità GI
perché profarmaco:
richiede
ossidazione
metabolica epatica
Inibisce la funzione
dei leucociti PMN e
la secrezione dei
mediatori
dell’infiammazione
Buona inibizione
COX-2
Ridotta tossicità GI
Tox epatica
***>**>* ORDINE PREFERENZA BASATA SU POTENZA ANTI-INFIAMMATORIA DEL
FARMACO ED INCIDENZA DI EFFETTI TOSSICI
De Luca ,2000
ASSOCIAZIONI PER RIDURRE GLI EFFETTI COLLATERALI
Preparati farmaceutici già in associazione
AGONISTA PG
DICLOFENAC+MISOPROSTOL
ASPIRINA+MgO
MISOFENAC
Forme di Aspirina Tamponata
(ASPIRINA03)
KETOPROFENE+SUCRALFATO
KETODOL
CITOPROTETTORE
GASTRICO
Associazioni farmaco-terapeutiche
RANITIDINA (75 mg e 50 mg)
OMEPRAZOLO
SUCRALFATO
INTERAZIONI FARMACODINAMICHE TRA FANS E
ALTRI FARMACI
FARMACI
Anticoagulanti
Antiipertensivi
Ipoglicemizzanti
Diuretici
Diuretici
risparmiatori di K+
EFFETTO
Aumento del rischio di
sanguinamento
Riduzione della
risposta antipertensiva
Ipoglicemia
Riduzione attività
diuretica e natriuretica;
Aggravamento
scompenso cardiaco
Iperpotassemia e
ipercalcemia
FARMACOCINETICA DEI FANS
Farmaco
Via di somministrazione
T1/2(h)
Destino dopo
assorbimento
Legame proteine
plasmatiche (%)
ACIDI CARBOSSILICI
Acido Acetisalicilico
Orale
0.25
M(100%)
50-80
Salicilato di sodio
Orale
2-12
M(prevalntemente), R
50-80
Diflunisal
orale
8-12
M(prevalntemente), R
-
naproxene
Orale
12-14
M(prevalentemente),R
99
Ibuprofene
Orale
2-4
M(prevalntemente), R
99
Fenoprofene
Orale
2-3
M(prevalntemente), R
elevato
Ketoprofene
Orale
2-3
M(prevalentemente), R
99
flurbiprofene
orale
3-5
M(prevalentemente), R
elevato
Diclofenac
Orale
1-2
M(prevalentemente),R
elevato
Indometacina
Orale
3-5
M(prevalntemente), R
90
sulindac
Orale
15-17
M*, R (poco)
elevato
Tolmetina
Orale
1-7
M, R (50%)
99
etodolac
Orale
5-7
M(prevalentemente), R
99
Acetaminofene
Orale
1-3
M(prevalentemente)
20-50
Meclofamato
Orale
M, R
99
Piroxicam
Orale
Nabumetone
Orale
ACIDI PROPIONICI
ACIDI ACETICI
ALTRI
2-3
40-58
20-30
M, R (poco)
M*, R
M, metabolizzazione, R, eliminazione per via renale come farmaco modificato
* metabolita attivo
99
99
Metabolismo epatico:
Ossidoriduzioni
Idrossilazioni
Coniugazione
Per la maggior parte dei FANS : metaboliti inattivi
Idrossifenilbutazone
FENILBUTAZONE
metaboliti
attivi
Ossifenilbutazone
NABUMETONE
6MNA
metabolita
attivo
ALTRE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE FANS
9 CHEMIOPREVENZIONE TUMORI (COLON)
9NEUROPROTEZIONE
ASPIRINA
ESPRESSIONE NFkB INDOTTA DA
GLUTAMMATO (NEUROTOSSICITA’)
9 PATOLOGIE CRONICHE SU BASE IMMUNOLOGICA
Prospettive future della terapia anti-infiammatoria
TRATTAMENTO DELL’ASMA
L’asma ha importanti componenti infiammatorie. Si è osservata
un’aumentata espressione COX-2 nelle vie aeree e potenziali effetti di
inibitori COX-2 selettivi, sebbene I classici FANS sono da evitare perchè
favoriscono la produzione di leucotrieni (potenti agenti pro-asmatici).
Ruolo prioritario dei leucotrieni nel sostenere l’infiammazione cronica
delle vie aeree dei soggetti asmatici, quali broncocostrIzione, aumento
della permeabilità vascolare, secrezione di muco, migrazione di
eosinofili.
Le nuove terapie anti-infiammatorie prevedono l’uso di antagonisti
recettoriali del leucotrieni LTC4 (zafirlukast, montelukast)
CHEMIOPREVENZIONE DEI TUMORI
Evidenze recenti hanno proposto un’aumentata espressione della COX-2
ed una eccessiva produzione di PG nello sviluppo e nella progressione
di alcune forme tumorali (carcinoma del colon, tumore della mammella)
Alcuni studi indicano una efficacia dei nuovi FANS COX-2 selettivi nel
favorire l’apoptosi e nel bloccare la mitosi