Farmaci antinfiammatori
non steroidei
(FANS)
INFIAMMAZIONE
• a. Risposta infiammatoria normale
•
- serie di eventi che aiutano la nostra
sopravvivenza in risposta ad insulti ambientali
•
• b. Mediazione da parte di composti endogeni
•
- istamina
•
- serotonina
•
- complemento
•
- bradikinina
•
- prostaglandine **
•
- leucotrieni
Funzioni delle Prostaglandine
Dolore: PGI2 e PGE2 sensibilizzano le terminazioni nervose
a bradikinina, istamina e sostanza P
Infiammazione: PGI2, PGD2 e PGE2 sono vasodilatatori
(edema, eritema)
Protezione della mucosa gastrica: PGI2
Mantenimento del flusso renale: PGE2
Febbre: PGE2
Piastrine: PGI2 e PGD2 inibiscono l’aggregazione piastrinica
TXA2 stimola l’aggregazione piastrinica
Utero: PGF2 stimola la contrazione dell’utero
Altro: PGE2 mantiene pervio il dotto arterioso alla nascita
ENZIMA CICLOOSSIGENASI
• Esistono almeno 2 forme distinte di
prostaglandina H sintetasi o cicloossigenasi
(COX), un enzima che converte l’acido
arachidonico in prostanoidi.
• Espressa costitutivamente, la COX-1 produce i
metaboliti
dell’acido
arachidonico
che
partecipano alla normale regolazione di molte
funzioni fisiologiche, tra cui:
• Citoprotezione
gastrica;
aggregazione
piastrinica, omeostasi vascolare; ritenzione
renale di acqua e sodio
Ipotesi COX-2 (anni 1990)
Tessuti Normali
Sito d’Infiammazione
Acido Arachidonico
+Citokine
Fattori di crescita
COX-1
Costitutiva
COX-2
Inducibile
COX-2
Inibitori
FANS
Produzione
fisiologica di
prostaglandine
Funzione Normale
Produzione
patologica di
prostaglandine
Infiammazione, dolore, febbre
FARMACI ANTI-INFIAMMATORI NON STEROIDEI
(FANS)
EFFETTI FARMACOLOGICI
Anti-infiammatorio
Analgesico
Antipiretico
USI TERAPEUTICI
Artrite reumatoide
Gotta
Spondilite anchilosante
Reinfarto
Osteoartrite
CA colon-retto
Dolori muscolo-scheletrici Alzheimer
Cefalea
Dolore postoperatorio
Dismenorrea primaria
AVVERTENZA
• I FANS si legano massicciamente alle proteine
plasmatiche e possono spiazzare in misura
significativa altri farmaci come warfarin,
sulfoniluree e metotrexato: la dose di tali farmaci
dovrebbe venir ridotta opportunamente, o
andrebbe evitata la somministrazione di FANS in
pazienti già in terapia con i farmaci accennati.
• La risposta ai diversi FANS evidenzia una
considerevole variabilità individuale. Evitare le
associazioni di due o più FANS, non essendo
provato un aumento di benefici per il paziente,
mentre risultano potenziati gli effetti collaterali.
COX INIBITORI NON SELETTIVI
SALICILATI
Acido salicilico
Acido acetilsalicilico (Aspirina, Cemirit…)
Diflunisal (Artrodol, Dolobid…)
Olsalazina (Dipentum)
Sulfasalazina (Salazopyrin)
I salicilati agiscono generalmente in virtù del loro
contenuto di acido salicilico; solo alcuni effetti
dell’aspirina dipendono dalla capacità di
acetilare le proteine.
I tipi di dolore generalmente sensibili ai salicilati
sono quelli di lieve intensità (cefalea, mialgia,
atralgia) che originano dalle strutture
tegumentarie piuttosto che dai visceri profondi
I salicilati sono gli analgesici più utilizzati ed
espletano la loro azione antidolorifica
prevalentemente mediante meccanismi
periferici.
EFFETTI TOSSICI
I salicilati sono frequentemente causa di
intossicazione (ampio uso, facile
disponibilità).
10-30 g di aspirina possono già essere letali,
in particolare nel bambino.
INTOSSICAZIONE LIEVE (SALICILISMO):
cefalea, vertigini, tinnito, ipoacusia,
offuscamento della vista, confusione
mentale, stanchezza, sonnolenza,
sudorazione, sete, iperventilazione,
nausea, vomito, occasionalmente diarrea.
INTOSSICAZIONE GRAVE: sintomi centrali
(convulsioni generalizzate e coma). Una
caratteristica dell’intossicazione è l’alterazione
dell’equilibrio acido-base e della composizione
di elettroliti plasmatici. Una rara complicanza è
la porpora trombocitopenica. Al progredire
dell’intossicazione, la stimolazione centrale
viene seguita da depressione crescente, stupore
e coma. Seguono collasso cardiovascolare,
insufficienza respiratoria e talvolta convulsioni
terminali con apnea ed edema polmonare. La
morte sopraggiunge per insufficienza
respiratoria dopo un periodo di incoscienza.
IPERSENSIBILITA’: la somministrazione di
aspirina e altri FANS può indurre reazioni gravi,
talvolta con esito fatale. Il trattamento è quello
normalmente impiegato nelle reazioni
anafilattiche acute, e l’adrenalina è il farmaco di
elezione.
CANCRO DEL COLON: studi epidemiologici
suggeriscono che l’assunzione di 4-6 compresse
da 325 mg di aspirina alla settimana è associato
a una riduzione del 50% dell’incidenza di questo
tumore. L’effetto dei FANS sul CA del colon
potrebbe essere mediato dall’inibizione della
COX-2, che è molto espressa in questo tipo di
tumore.
AVVERTENZE
• L’uso di salicilati è una possibile causa nella grave
epatopatia ed encefalopatia osservate nella sindrome di
Reye nel bambino. NON SOMMINISTRARE SOTTO I 16
ANNI.
• Una singola dose di 0,65 g di aspirina (2 compresse)
raddoppia il tempo di sanguinamento per 4-7 giorni in
soggetti sani
• La terapia con aspirina andrebbe sospesa almeno 1
settimana prima degli interventi chirurgici
• I salicilati sopprimono la sintomatologia clinica ma non
hanno effetti sulle sequele della malattia reumatica.
AVVERTENZE
• Non ci sono evidenze che indichino danni fetali
da salicilati nell’uomo. Tuttavia, si verificano
talvolta mortalità perinatale, anemia, emorragie
preparto e postparto, gestazione prolungata e
complicazioni durante il parto.
• L’uso dell’aspirina dovrebbe essere
assolutamente evitato nel terzo trimestre di
gravidanza, anche perché potrebbe causare la
chiusura prematura del dotto arterioso di Botallo.
ALTRI IMPIEGHI
• L’acido salicilico ha un effetto molto
irritante sulla cute e sulla mucosa, e
distrugge le cellule epiteliali. La sua azione
cheratolitica viene utilizzata nel
trattamento locale di verruche, calli,
infezioni fungine e alcuni tipi di dermatite
eczematosa.
DERIVATI DELL’ACIDO
PROPIONICO
• Ibuprofene (Moment, Brufen, Cibalgina 2…)
• Naproxene (Aleve, Momendol, Naprosyn…)
• Ketoprofene (Oki, Zepelindue, Artrosilene, Fastum,
Orudis, Flexen,…)
• Furprofene (Dolex)
• Flurbiprofene (Froben)
• Oxaprozina (Walix)
IBUPROFENE
(Moment, Brufen, Nurofen, Cibalgina 2, Antalgil…)
• Viene
utilizzato
come
anti-infiammatorio
nell’artrite reumatoide, osteoartrosi, periartriti,
lombalgie, sciatalgie alla dose di 2,4 g/die. A
dosi inferiori è privo di attività anti-infiammatoria
e viene usato come analgesico in varie forme
dolorose tra cui cefalea e dismenorrea (400 mg
ogni 4-6 ore).
• Ha emivita breve, di 1-2 ore, è fortemente legato
alle proteine plasmatiche, non interagisce con gli
anticoagulanti. Bassa gastrolesività.
NAPROXENE
(Aleve, Momendol, Naprosyn, Artroxen, Synflex,...)
• Ha lo stesso profilo farmacologico e le
stesse indicazioni dell’ibuprofene. E’ un
farmaco ben tollerato.
• Ha lunga emivita, 12-15 ore.
• L’emivita è circa raddoppiata nei pazienti
anziani rendendo quindi necessarie
modifiche di dosaggio.
• Si lega fortemente alle proteine
plasmatiche
DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO
•
•
•
•
Indometacina
Sulindac
Diclofenac
Ketorolac
INDOMETACINA
(Metacen, Indoxen)
• Questo farmaco è dotato di una una potente
azione anti-infiammatoria.
• E’ più tossico, ma più efficace dell’aspirina.
• Viene utilizzato nella terapia dell’artrite
reumatoide, della spondilite anchilosante,
dell’osteoartrite dell’anca e della gotta acuta ed
è efficace anche in condizioni infiammatorie
extra-articolari come la pericardite.
• Non viene utilizzato come analgesico o per le
patologie infiammatorie minori.
DICLOFENAC
(Voltaren)
• Ha proprietà analgesiche, anti-infiammatorie e
antipiretiche e potenza maggiore
dell’indometacina, del naproxene e di altri FANS.
• E’ indicato per le patologie infiammatorie
croniche come l’artrite reumatoide e
l’osteoartrite alla dose di 100-200 mg/die.
• Viene anche utilizzato come analgesico nel caso
di lesioni muscolo-scheletriche, tendiniti, dolore
postoperatorio e dismenorrea (50 mg).
KETOROLAC
(Toradol)
• E’ un potente analgesico moderatamente antiinfiammatorio.
• A differenza degli analgesici oppioidi non dà
tolleranza, dipendenza e depressione
respiratoria.
• Viene utilizzato per via intramuscolare (30-90
mg) nella terapia del dolore post- operatorio
come alternativa agli oppioidi.
• Viene somministrato oralmente (5-10 mg) nella
terapia del dolore cronico.
DERIVATI DEGLI OXICAM
•
•
•
•
•
Piroxicam
Meloxicam
Cinnoxicam
Lornoxicam
Tenoxicam
PIROXICAM
(Feldene, Brexin, Algoxam, Antiflog, Artroxicam, Brexivel, Bruxicam,
Cicladol, Dexicam, Flodol, Ipsoflog, Lampoflex, Piroftal, Polipirox,
Reucam, Reudene, Reumagil, Riacen, Roxene, Roxenil, Roxiden)
• Possiede buona attività antiinfiammatoria, analgesica e
antipiretica
• Alle dosi terapeutiche ha attività equivalente all’aspirina,
all’indometacina e al naprossene per il trattamento a
lungo termine dell’artrite reumatoide e dell’osteoartrite.
• Il suo principale vantaggio è la lunga emivita (circa 50
ore; va incontro a ricircolo enterogastrico) che consente
somministrazioni singole giornaliere.
• Viene assorbito completamente per via orale e il picco
plasmatico è raggiunto in 2-4 ore.
• Viene ampiamente legato dalle proteine plasmatiche.
PARACETAMOLO
(Tachipirina, Acetamol, Efferalgan, Levadol)
• Analgesico, antipiretico, ma debolissimo
antiinfiammatorio
• Efficace alternativa all’aspirina come analgesico
e antipiretico
• Somministrato per via orale, picco plasmatico in
30-60 min e metabolismo epatico (t1/2=2-4 ore)
• Si distribuisce in modo uniforme nei liquidi
extracellulari
• Coniugazione epatica con acido glucuronico
(60%), acido solforico (35%) e cisteina (3%). I
bambini hanno una ridotta capacità di
glucuronicazione del farmaco.
EFFETTI TOSSICI: alle dosi terapeutiche è
ben tollerato. Nel sovradosaggio acuto si verifica
una necrosi epatica dose-dipendente
potenzialmente fatale. Il meccanismo tossico
coinvolge la conversione del paracetamolo in Nacetil-benzochinonimina da parte del P450. In
circostanze normali la N-acetilbenzochinonimina viene inattivata mediante
coniugazione con glutatione. Tuttavia, in
condizioni di sovradosaggio le scorte epatiche di
glutatione vengono depletate e il metabolita
tossico danneggia gli epatociti. Nell’adulto si
manifesta tossicità alle dosi di 10-15 g, e 20-25
g sono già letali.
La N-acetilcisteina è un antidoto efficace per
l’intossicazione da paracetamolo.
COX-2 INIBITORI
(COXIB)
NIMESULIDE
(Ledolid, Ledoren, Nide, Sulidamor, Idealid, Nims, Antalgo, Nimesul, Domes,
Efridol, Fansidol, Nerelid, Nimenol, Resulin, Areuma, Delfos, Flolid, Isodol…)
• Alle concentrazioni terapeutiche inibisce
prevalentemente COX-2.
• E’ antiinfiammatorio, analgesico, antipiretico.
• Inibisce anche l’attivazione dei neutrofili e ha
attività antiossidante.
• Bassissima incidenza di effetti collaterali,
soprattutto a livello gastrointestinale.
• Alcune segnalazioni di epatotossicità (in
Finlandia è stato ritirato cautelativamente dal
commercio).
ROFECOXIB
• E’ antiinfiammatorio, analgesico e antipiretico.
Alle concentrazioni terapeutiche non inibisce la
COX-1 e non altera la funzionalità piastrinica.
Inibisce significativamente la produzione di
prostaglandine endogene.
• Viene prontamente assorbito per via orale ed è
altamente legato dalle proteine plasmatiche.
• Metabolizzato a livello epatico e
successivamente escreto nelle urine. Emivita
circa 17 ore.
• Approvato per il trattamento di osteoartrite,
dolore acuto e dismenorrea.
• Stessa attività dei FANS classici nel mal di denti,
dolore post-operatorio e dolore associato alla
dismenorrea primaria.
Rofecoxib (continua)
Uno dei più importanti prodotti dell’isoenzima COX-2 in risposta
all’infiammazione è la prostaciclina ( PGI2 ).
Questo prostanoide, prodotto a livello dell’endotelio vascolare, esercita
diverse funzioni: aumenta il flusso ematico ai tessuti danneggiati, riduce
l’aderenza dei leucociti, non inibisce l’aggregazione piastrinica.
I gravi effetti indesiderati associati al Rofecoxib erano noti fin
dal 2000.
Lo studio VIGOR, sponsorizzato dalla Merck & Co stessa, aveva
mostrato un aumento dell’incidenza di gravi eventi cardiovascolari nel
2,5% ( n = 101 ) dei pazienti trattati con Rofecoxib contro l’1,1% ( n = 46 )
dei pazienti nel gruppo Naprossene.
Infarto miocardico si era presentato in 20 pazienti tra i 4027 del gruppo
Vioxx ( 0,5% ) e solo in 4 tra i pazienti trattati con il vecchio
antinfiammatorio, il Naprossene ( 0,1% ).
Queste “insospettate”scoperte furono tema di discussione all’FDA Arthritis
Advisory
Committee
Meeting
dell’8
febbraio
2001.
CELECOXIB
(Artilog, Celebrex, Solexa)
• E’ antiinfiammatorio, analgesico, antipiretico.
• L’assorbimento orale è moderato, con picco
plasmatico dopo 2-4 ore.
• Ampiamente legato dalle proteine plasmatiche.
Eliminato nelle urine e nelle feci coniugato con
acido glucuronico. Emivita di circa 11 ore.
• Proprietà farmacologiche ed effetti tossici
sovrapponibili a quelli del rofecoxib.
• Approvato per il trattamento dell’osteoartrosi e
dell’artrite reumatoide.
Esercizi
• Il paracetamolo è un antiinfiammatorio
privo di effetto analgesico
□ Vero
□ Falso
Esercizi
• Gli inibitori della COX2 danno meno
effetti collaterali perché si legano meno
alle proteine plasmatiche
□ Vero
□ Falso
Esercizi
• L’acido acetilsalicilico è un inibitore
non competitivo delle COX
□ Vero
□ Falso
Esercizi
• La risposta ai FANS è molto varia nella
popolazione
□ Vero
□ Falso
Esercizi
• I FANS sono farmaci sicuri perché non danno
fenomeni di ipersensibilizzazione
□ Vero
□ Falso