FANS
(Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei)
1
Richiamo a lezioni precedenti: INFIAMMAZIONE

REAZIONE INFIAMMATORIA: è un complesso di reazioni che si
verificano nei tessuti in risposta ad un patogeno o a un trauma.
 Tali reazioni comportano l’attivazione delle risposte immuni innata e
adattiva a livello del sito di infezione, di esposizione a tossine, o di
insulto cellulare.
 Sebbene l’infiammazione abbia una funzione protettiva volta a
controllare le infezioni e a promuovere il riparo cellulare, essa può
anche essere la causa di danno tissutale e malattia.
 Risultato: guarigione dopo infiammazione acuta, o, se la causa di
infiammazione persiste, infiammazione cronica.
 Terapia di malattie che implicano processi infiammatori: uso di
FARMACI ANTINFIAMMATORI
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FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei), o
NSAID (Non-steroidal anti-inflammatory drug)
1. Meccanismo d’azione dei FANS: inibizione della sintesi dei prostanoidi.
2. COX1 e COX2: caratteristiche molecolari differenziali.
3. Acido acetil salicilico e altri FANS: aspetti farmacodinamici comuni e
differenziali.
4. Indicazioni terapeutiche.
5. Effetti collaterali, interazioni con altri farmaci e controindicazioni.
6. Sintesi di COX2-selettivi.
7. FANS di nuova generazione
8. Possibili nuove applicazioni terapeutiche.
3
1. Meccanismo d’azione dei FANS: inibizione della sintesi dei prostanoidi.
LA CASCATA DELL’ACIDO ARACHIDONICO
4
LA CASCATA
DELL’ACIDO
ARACHIDONICO
=
PROSTANOIDI
1. Meccanismo d’azione dei FANS: inibizione della sintesi dei prostanoidi.
VIA METABOLICA DELLA
PGH SINTASI
E FORMAZIONE DI
PROSTANOIDI
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1. Meccanismo d’azione dei FANS: inibizione della sintesi dei prostanoidi.
ATTIVITA’ BIOLOGICHE DEI PRINCIPALI PROSTANOIDI
 DOLORE: PGI2 e PGE2 rendono le
terminazioni nervose più sensibili a
bradichinina, istamina e sostanza P
 FEBBRE: PGE2
 VASODILATAZIONE: PGI2, PGD2 e PGE2
 PIASTRINE: PGI2 e PGD2 inibiscono
l’aggregazione piastrinica, TXA2 la stimola
 PROTEZIONE DELLA MUCOSA GASTRICA:
PGE2
 MANTENIMENTO DEL FLUSSO RENALE:
PGI2 e PGE2
 UTERO: PGE2 e PGF2 contraggono l’utero
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ATTIVITA’ BIOLOGICHE DEI PRINCIPALI
EICOSANOIDI E ISOPROSTANI
1. Meccanismo d’azione dei FANS: inibizione della sintesi dei prostanoidi.
MECCANISMO D’AZIONE DEI FANS
INIBIZIONE DELL’ENZIMA CICLOSSIGENASI (COX)
CON CONSEGUENTE DIMINUZIONE DI
PROSTAGLANDINE E TROMBOSSANO,
MEDIATORI DELL’INFIAMMAZIONE
UTILIZZO TERAPEUTICO
 ANTINFIAMMATORI
 ANTIPIRETICI
 ANTIDOLORIFICI
 ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI
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2. COX1 e COX2: caratteristiche molecolari differenziali.
LA FAMIGLIA DELLA CICLOSSIGENASI
COX-1 Costitutiva – Espressa in molti
tessuti.
Protezione della mucosa gastrica.
Controllo vascolare e
dell’aggregazione piastrinica.
Mantenimento del flusso renale.
COX-2 Inducibile ma costitutivamente
espressa in cervello e rene.
Espressa nei tessuti neoplastici e
infiammati.
Indotta da stimoli proinfiammatori e
mitogenici.
COX-3 Costitutiva –
Espressa nella corteccia
cerebrale e nel cuore.
Recentemente identificata
???
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2. COX1 e COX2: caratteristiche molecolari differenziali.
La PGHS o COX è
presente in 2 isoforme
L’enzima COX-1 costitutivo è espresso
in quasi tutte le cellule dell’organismo
(piastrine, cellule endoteliali, rene, tratto
gastrointestinale) delle quali modula
localmente la funzione
Una rapida inattivazione della COX 1
(‘suicidio’) rappresenta una strategia per
regolarne l’attività
L’enzima COX-2 inducibile è prodotto in
risposta a stimoli proinfiammatori
(citochine, LPS) e i prostanoidi che ne
derivano contribuiscono alla
vasodilatazione, iperalgesia ed edema
tipici dell’infiammazione
Una espressione costitutiva della COX 2
è stata trovata nel cervello (Alzheimer?)
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3. Acido acetil salicilico e2.altri
Acido
FANS:
acetilsalicilico
aspetti farmacodinamici
e altri FANS comuni e differenziali.
CLASSIFICAZIONE CHIMICA
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3. Acido acetil salicilico e altri FANS: aspetti farmacodinamici comuni e differenziali.
ACIDO ACETILSALICILICO
•
Ricavata dalla corteccia di salice, la SALICINA fu chiamata acido salicilico.
•
Nel 1897 Hoffmann , chimico della Bayer, sintetizzò l’ac. acetil-salicilico, con
minori effetti collaterali: nacque così il primo farmaco di sintesi brevettato dalla
Bayer nel 1899 con il nome di ASPIRINA.
•
E’ un acido debole, rapidamente assorbito dallo stomaco ed dal primo tratto
dell’intestino tenue.

EFFETTI FARMACOLOGICI (dose dipendenti)
1. Antiaggregante - (40-300 mg) riduce l’incidenza di trombosi.
2. Analgesico - (500 mg) attivo sul dolore di lieve-media entità non di origine
viscerale.
3. Antipiretico - (500 mg) riduce l’iperpiressia, ma non modifica la temperatura
normale.
4. Antinfiammatorio - (3-4 g) potente antinfiammatorio nel trattamento di artrite,
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osteoartrite, febbre reumatica.
3. Acido acetil salicilico e altri FANS: aspetti farmacodinamici comuni e differenziali.
L’Aspirina è l’unico FANS
capace di determinare
una inibizione
irreversibile delle COX
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3. Acido acetil salicilico e2.altri
Acido
FANS:
acetilsalicilico
aspetti farmacodinamici
e altri FANS comuni e differenziali.
ACETILAZIONE
DELLA COX
AD OPERA
DELL’ACIDO
ACETILSALICILICO
Legato all’Arg 120, acetila una
serina a livello del sito attivo
dell’enzima
(530 per la COX-1 e 516 per
la COX-2)
modificazione covalente =
inibizione irreversibile
Struttura cristallizzata della COX1
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3. Acido acetil salicilico e2.altri
Acido
FANS:
acetilsalicilico
aspetti farmacodinamici
e altri FANS comuni e differenziali.
AZIONE ANTIAGGREGANTE DELL’ASPIRINA
Inibizione irreversibile della
COX-1 piastrinica
nel sangue portale
inibizione della produzione di TXA2
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3. Acido acetil salicilico e2.altri
Acido
FANS:
acetilsalicilico
aspetti farmacodinamici
e altri FANS comuni e differenziali.
AZIONE ANTIAGGREGANTE DELL’ASPIRINA
PRODUZIONE DI PIASTRINE
DAI MEGACARIOCITI
As megakaryocytes transition from immature
cells (A) to released platelets (E), a systematic
series of events occurs. (B) The cells first
undergo nuclear endomitosis, organelle
synthesis, and dramatic cytoplasmic maturation
and expansion, while a microtubule array,
emanating from centrosomes, is established.
(C) Prior to the onset of proplatelet formation,
centrosomes disassemble and microtubules
translocate to the cell cortex. Proplatelet
formation commences with the development of
thick pseudopods. (D) Sliding of overlapping
microtubules drives proplatelet elongation as
organelles are tracked into proplatelet ends,
where nascent platelets assemble. Proplatelet
formation continues to expand throughout the
cell while bending and branching amplify
existing proplatelet ends. (E) The entire
megakaryocyte cytoplasm is converted into a
mass of proplatelets, which are released from
the cell. The nucleus is eventually extruded
from the mass of proplatelets, and individual
platelets are released from proplatelet ends.
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3. Acido acetil salicilico e2.altri
Acido
FANS:
acetilsalicilico
aspetti farmacodinamici
e altri FANS comuni e differenziali.
AZIONE ANTIAGGREGANTE DELL’ASPIRINA
E’ resa possibile da:
- selettività ASA a basse dosi / COX-1
- piastrine anucleate, cellule endoteliali nucleate
- bilancio netto a favore della PGI2 (cellule endoteliali) con attività antiaggregante,
rispetto al TXA2 (piastrine) con attività pro-aggregante
Si realizza:
-dopo un tempo di circa 10
giorni
-a bassi dosaggi (40 mg/die)
 RIDOTTO RISCHIO DI
EFFETTI TOSSICI!
- per somministrazione orale
 TERAPIA CRONICA!
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3. Acido acetil salicilico e2.altri
Acido
FANS:
acetilsalicilico
aspetti farmacodinamici
e altri FANS comuni e differenziali.
AZIONE ANTIDOLORIFICA
DELL’ASPIRINA E DEGLI ALTRI FANS
Inibizione della COX-1 a livello centrale e dunque la sintesi di
prostaglandine che abbassano la soglia dei nocicettori delle fibre C.
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3. Acido acetil salicilico e2.altri
Acido
FANS:
acetilsalicilico
aspetti farmacodinamici
e altri FANS comuni e differenziali.
AZIONE ANTIPIRETICA
DELL’ASPIRINA E DEGLI ALTRI FANS
Il centro della termoregolazione ha sede ipotalamica.
Pirogeni endogeni: IL-1, TNF-  PGE2  aumento della temperatura
corporea (febbre).
FANS temperatura corporea normale!
Il paracetamolo ha attivita’ antipiretiche e antidolorifiche in quanto agisce
prevalentemente a livello del SNC.
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3. Acido acetil salicilico e2.altri
Acido
FANS:
acetilsalicilico
aspetti farmacodinamici
e altri FANS comuni e differenziali.
AZIONE ANTINFIAMMATORIA
DELL’ASPIRINA E DEGLI ALTRI FANS
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3. Acido acetil salicilico e2.altri
Acido
FANS:
acetilsalicilico
aspetti farmacodinamici
e altri FANS comuni e differenziali.
UN NUOVO MECCANISMO ANTINFIAMMATORIO
DELL’ASPIRINA AD ALTE DOSI
In tal modo vengono
interrotti i meccanismi
a feed back positivi
che, determinando
un’abnorme
produzione di
citochine, sono
responsabili
dell’instaurarsi
dell’infiammazione
cronica
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3. Acido acetil salicilico e2.altri
Acido
FANS:
acetilsalicilico
aspetti farmacodinamici
e altri FANS comuni e differenziali.
GLI ALTRI FANS
INIBISCONO
REVERSIBILMENTE
LA COX
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3. Acido acetil salicilico e altri FANS: aspetti farmacodinamici comuni e differenziali.
CARATTERISTICHE
FARMACOCINETICHE GENERALI DEI FANS
6- Tempo di semivita < di 6 ore o > di 10 ore.
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3. Acido acetil salicilico e2.altri
Acido
FANS:
acetilsalicilico
aspetti farmacodinamici
e altri FANS comuni e differenziali.
PARACETAMOLO
 Proprietà farmacologiche
• E’ analgesico e antipiretico, ma non ha attività
antinfiammatoria
• Non influenza l’aggregazione piastrinica
• E’ scarsamente gastrolesivo
USATO COME ANALGESICO E ANTIPIRETICO IN
ALTERNATIVA ALL’ASPIRINA
 Farmacocinetica
Sovradosaggio  EPATOTOSSICITA’
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3. Acido acetil salicilico e2.altri
Acido
FANS:
acetilsalicilico
aspetti farmacodinamici
e altri FANS comuni e differenziali.
METABOLISMO DEL
PARACETAMOLO
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4. Indicazioni terapeutiche.
INDICAZIONI TERAPEUTICHE DEI FANS (1)
 Analgesici (dolore di bassa o
media intensità, non attivi sul
dolore viscerale)
 dolore infiammatorio
 dolore cronico postoperatorio
ASA, paracetamolo,
fenilbutazone, ibuprofene,
chetoprofene, sulindac,
diclofenac, etodolac,
indometacina, piroxicam,
meclofenamato, nimesulide
 Antipiretici
paracetamolo, fenilbutazone,
ibuprofene, chetoprofene
Antiaggreganti piastrinici
ASA
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4. Indicazioni terapeutiche.
INDICAZIONI TERAPEUTICHE DEI FANS (2)
Antinfiammatori (malattie
muscolo scheletriche)
 artrite reumatoide
 osteoartrosi
 spondilite anchilosante
ASA, fenilbutazone,
ibuprofene, chetoprofene,
sulindac, diclofenac, etodolac,
indometacina, piroxicam,
meclofenamato, nimesulide
Controllo sintomatico della
dismenorrea primaria
ASA, ibuprofene, chetoprofene
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29
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5. Effetti collaterali e controindicazioni.
EFFETTTI COLLATERALI DEI FANS
 Intolleranza e ulcere gastrointestinali
 Blocco dell’aggregazione piastrinica
(inibizione della sintesi di trombossano)
 Inibizione della motilità dell’utero
(prolungamento della gestazione)
 Inibizione della funzionalità renale
mediata dalle prostaglandine
 Reazioni da ipersensibilità
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5. Effetti collaterali e controindicazioni.
AZIONE DEI FANS
SU
-
SECREZIONE
GASTRICA
+
FILTRAZIONE
GLOMERULARE
vasodilatazione
(PGI2)
vasocostrizione (3)
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5. Effetti collaterali e controindicazioni.
L’aspirina, bloccando irreversibilmente la COX,
favorisce il ramo della 5-LOX  leucotriene A4
rischio di
reazioni di
IPERREATTIVITA’
negli asmatici
che assumono
aspirina
ASA
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5. Effetti collaterali e controindicazioni.
L’aspirina è stata correlata ad encefalopatia quando
somministrata a bambini con infezioni virali
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5. Effetti collaterali e controindicazioni.
CONTROINDICAZIONI
•
Ulcera peptica, sanguinamento gastro-intestinale (in anziani)
•
Ipersensibilita’ ad ASA
•
Insufficienza cardiaca, renale ed epatica
•
Asma
•
Gravidanza e allattamento
•
Bambini e adolescenti sotto i 16 anni
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6. Sintesi di COX2-selettivi.
COX-2 (inducibile) E’ RESPONSABILE
DELL’INFIAMMAZIONE E DELL’IPERALGESIA
COX-1 (costitutiva) E’ CRITICA
PER LA PROTEZIONE GASTRICA E
PER LA FUNZIONALITA’ PIASTRINICA
SINTESI DI COX-2-SELETTIVI
(antinfiammatori e antidolorifici “ideali”)
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6. Sintesi di COX2-selettivi.
SELETTIVITA’ DELL’AZIONE SU COX-2
DA PARTE DI ROFECOXIB E CELECOXIB
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6. Sintesi di COX2-selettivi.
CLASSIFICAZIONE DEI FANS
IN BASE ALLA SELETTIVITA’ PER COX-1 E COX-2
38
6. Sintesi di COX2-selettivi.
POTENZA DEI VARI FANS
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6. Sintesi di COX2-selettivi.
40
6. Sintesi di COX2-selettivi.
41
6. Sintesi di COX2-selettivi.
RISCHIO DI EFFETTO
PROTROMBOTICO
DEGLI INIBITORI
DELLA COX-2
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6. Sintesi di COX2-selettivi.
COXIB e rischio cardiovascolare
inibizione selettiva della PGI2 ( COX-2)
e non di TXA2 (COX-1)
Coxib + ASA
Coxib + ASA (aumentato dosaggio)
l’effetto
protrombotico di classe
(coxib).
rischio di coaguli ematici
rischio di
ulcerazioni gastrointestinali
COXIB ritirati dal commercio (2008) Rofecoxib,Valdecoxib, Lumiracoxib
Rimasti in commercio in Italia: Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib (profarmaco di
valdecoxib) con avvertenze su:
a. rischio cardiovascolare - profilassi con ASA
b. tossicità gastrointestinale
c. ipersensibilità e reazioni cutanee gravi (cross reattività con sulfamidici)
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6. Sintesi di COX2-selettivi.
Enthusiasm and therapeutic role for a new drug with the passage of time
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7. FANS di nuova generazione.
Nitrossido (NO):
• specie radicalica prodotta dall’attività della NOS
• ha effetto vasodilatante e antiaggregante
piastrinico
Superaspirina (NO-ASA) e NO-FANS
Contengono un gruppo nitro che libera NO
• NO lega la guanilato ciclasi  aumento cGMP 
rilassamento della muscolatura liscia perivasale
(vasodilatazione) e effetto antiaggregante piastrinico
• NO influenza le difese della mucosa gastrica ( produzione
di muco,  riparo della mucosa)
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8. Possibili nuove applicazioni terapeutiche.
PROPRIETA’ ANTITUMORALI DEI FANS
INDAGINE EPIDEMIOLOGICA:
elevata assunzione di aspirina  bassa incidenza di carcinoma
del colon-retto
_
aumentata
espressione
di COX-2 nelle
cellule tumorali
ASPIRINA
e altri FANS
TUMORIGENESI E
PROGRESSIONE
TUMORALE
Attività
• ANTIPROLIFERATIVA E
PROAPOPTOTICA sul tumore
• ANTIANGIOGENICA sull’endotelio
• IMMUNOPROTETTIVA sulle cellule
mieloidi
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8. Possibili nuove applicazioni terapeutiche.
FANS E MALATTIE NEURODEGENERATIVE
(malattia di Alzheimer)
INDAGINE EPIDEMIOLOGICA:
assunzione di FANS > 2 anni
 diminuito rischio di sviluppare la
malattia di Alzheimer
produzione di
prostanoidi
(microglia)
aumentata
espressione
di COX-2
nell’ippocampo
processo
infiammatorio
deposizione
di -amiloide
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