FANS: Vantaggi e Limiti
SERGIO CHISARI
Resp. U.O.D. di Terapia del Dolore
Az. Policlinico Vittorio Emanuele
Catania
ROME REHABILITATION - Roma 7-8 Giugno 2014
DCNO IN ITALIA E FARMACI
• Prevalenza DCNO : 22% popolazione e > 40% popolazione
anziana ( d. muscolo-scheletrico)
• Studio MAPPING (2005): OA 9%, lombosciatalgia 5.9%,
malattie reumatiche su base infiammatoria 3.1%
• Dati SIMG prima visita MMG: FANS 55.5%, paracetamolo ( solo
o combo) 7.4%, tramadolo 4.4%
• Farmaci: diclofenac, ibuprofene e naprossene, nimesulide,
piroxicam e meloxicam, Coxib
• Prevalenza nell’ OA contravvenendo le linee guida che
indicano il paracetamolo !!!
LA RISPOSTA INFIAMMATORIA
1. La risposta infiammatoria è un meccanismo di difesa normale
e desiderabile
2. Gli effetti collaterali sono indesiderabili.
3. La normale risposta infiammatoria ha un interruttore on/off.
4. Nell’infiammazione cronica qualcosa si è alterato
nell’interruttore OFF
5. Di conseguenza abbiamo bisogno di farmaci che controllino la
reazione infiammatoria
Dolore Cronico
FANS
Rappresentano il primo livello d’intervento terapeutico in caso di
dolore lieve
Agiscono soprattutto sul dolore sostenuto da processi flogistici a
carico di muscoli, tendini, periostio, tessuto sottocutaneo od
osseo e nel dolore viscerale.
Hanno un effetto tetto
Ampiamente utilizzati nella pratica clinica. La scelta di una
molecola rispetto ad un’altra sembra guidata da criteri soggettivi,
più che da specifiche linee guida internazionali basate su criteri
di evidenza scientifica
Nel dolore cronico non da cancro esistono forti dispute riguardo
al loro uso dovuto al timore degli effetti collaterali
Farmaci antinfiammatori non steroidei
• Un agente terapeutico che contrasta il dolore e
la febbre inibendo la risposta infiammatoria
• Farmaci disponibili per automedicazione.
• Vi sono due categorie:
– Antinfiammatori non selettivi
– Antinfiammatori selettivi o COX -2
Cox-2 inibitori:
Cascata dell’acido arachidonico
e inibizione delle cicloossigenasi
Cox-2 inibitori
Gruppo di sostanze con la comune azione
farmacologica di inibizione della cicloossigenasi
•La selettività per la Cox-2 potrebbe determinare
una potente efficacia antiinfiammatoria e
analgesica senza causare molti degli effetti tossici
potenzialmente seri associati ai FANS tradizionali,
soprattuto se usati per un lungo periodo di tempo
COX-2 inibitori
Attualmente, in seguito alla conduzione di grandi
Trials Clinici, sono disponibili numerosi dati
tossicologici, farmacologici, clinici ed epidemiologici,
con ridimensionamento dei dati iniziali:
1.
Numero preoccupante di segnalazioni di
complicazioni gastro-intestinali nei pazienti a rischio
che utilizzavano celecoxib e rofecoxib.
•
• Tra il giugno ’99 e il luglio 2000 la Medicine Control
Agency/Committee on Safety of Medicines
(MCA/CSM) ha ricevuto 554 segnalazioni di
sospette reazioni avverse a carico dell’apparato
gastro-intestinale associate all’uso di rofecoxib
COX-2 inibitori
tossicità gastrointestinale
A livello gastrico la COX-2 è importante per i processi di
riparazione della mucosa lesionata e il suo blocco
rallenta significativamente la guarigione di lesioni
gastriche ed intestinali
Se la somministrazioni di Coxib ad un soggetto con
mucosa gastrica indenne permette di ottenere un effetto
antiinfiammatorio senza effetti gastrici, la
somministrazione a pazienti con lesione gastrica
comporta un peggioramento della lesione
COX-2 inibitori
Funzionalità piastrinica
L’inibizione dell’aggregazione piastrinica da parte dei
FANS tradizionali è dovuta alla loro capacità di bloccare
l’attività della COX-1 piastrinica, responsabile della
produzione del Tombossano A2. La COX-2 non è invece
espressa a livello piastrinico.
• Minor incidenza di eventi emorragici, soprattutto
gastrointestinali
La Cox-2 sembra coinvolta nella produzione endoteliale di prostaciclina
e, quindi, gli inibitori COX-2 selettivi possono determinare un’inibizione
della biosintesi di prostaciclina nell’endotelio vascolare (senza interferire
sulla produzione di Trombossano)
•Nei pazienti ad elevato rischio per eventi
trombotici i Coxib potrebbero interferire con
l’attività antipiastrinica della prostaciclina
endoteliale, aumentando il rischio di
complicanze trombotiche
Esiste un trend verso un più alto rischio di infarto del
miocardio.
…nei pazienti a rischio di reazioni tromboemboliche, potrebbe
essere influente la differente attività anti-aggregante
piastrinica tra i FANS inibitori Cox-1 e inibitori selettivi Cox-2.
Rispetto al rischio cardiovascolare, l’uso dei Cox-2 inibitori
presenta un leggero svantaggio rispetto ai FANS
convenzionali…
Bolettino di informazione sui farmaci
Ministero della Salute N.1 2004
COX-2 inibitori
tossicità cardiocircolatoria
•Possibile incremento del rischio di eventi
trombotici arteriosi osservati nello studio Vigor
in cui si è ipotizzato un effetto protrombotico
del rofecoxib, con una percentuale di IMA
significativamente più alta nei pazienti trattati
con rofecoxib, rispetto a quelli che ricevevano
naprossene (0.4% vs 0.1%)
•
(N Engl J Med 2000)
•
COX-2 inibitori nefrotossicità
Cox-1 e Cox-2 sono costitutivamente espresse a
livello renale ed entrambe sono coinvolte nella
regolazione della funzionalità renale
Cox-2 inibitori selettivi hanno lo stesso potenziale
nefrotossico dei FANS non selettivi
Drug saif 2010
COX-2 Inibizione e Rene
• Quando vengono somministrati gli inibitori delle
COX-2, il fenomeno dell’assorbimento è alterato a
livello del tubulo prossimale .
• Gli inibitori delle COX-2 incrementano l’effetto dell’
ADH e quindi determinano vasocostrizione che riduce
la velocità di filtrazione glomerulare (GFR).
• Ogni improvvisa riduzione del GFR può determinare
una insufficienza renale acuta .
No Need for Alarm
• In una persona normale, I FANS non
determinano una insufficienza renale, poichè I
reni si adattano a variazioni della GFR
• I FANS rappresentano un problema quando sono
assunti per lungo tempo ed in quei pazienti che
presentano già un diminuito GFR causato da
ipertensione, insufficienza cardiaca congestizia o
malattia renale cronica .
INDICAZIONE PER I FANS
1.
2.
3.
4.
Artrite reumatoide
Spondilite anchilosante
Osteoartrosi
Stati post-traumatici, dolore postoperatorio,
dismenorrea, dolore oncologico, emicrania
OSTEOARTROSI
•
•
•
•
•
Controllo del dolore
Mantenimento motilità articolare
Miglioramento qualità di vita del paziente
SIR: paracetamolo < 3 g /die
ACR: paracetamolo 4 g/die, rare reazioni di
epatotossicità
• EULAR e NHMRC : max 4 g/die
• Terapia os con FANS solo se non risposta, o celecoxib
o FANS +PPI
ARTRITE REUMATOIDE
• 0.3 -1%
• Riduzione sinovite
• Terapia contrastante la progressione per prevenire
danno articolare e disabilità funzionale
• Controllo del dolore
• Gestione multidisciplinare
• Paracetamolo ( solo o combo), FANS, Disease
Modifyng Anti-Rheumatic Drugs e/o farmaci biologici
(TNF-α), cortisonici
Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD000396
Prevenzione dei danni GI e CV correlati ai FANS
• Utilizzare il minor dosaggio efficace per il minor
tempo possibile
• Se usato come antidolorofico sospendere la
somministrazione in assenza di beneficio dopo 7
giorni
• Se usato come antinfiammatorio sospendere la
somministrazione in assenza di beneficio dopo 3
settimane
• Evitare, se possibile, la co-somministrazione di
corticosteroidi, anticoagulanti e antiaggreganti
No precedenti cardiovascolari + rischio
gastrointestinale:
• Non fattori di rischio gastrointestinali: Coxib,
Diclofenac, Ibuprofene, Nimesulide (evitare Ketorolac
e Ketoprofene)
• Uno o piu’ fattori di rischio gastrointestinali: Coxib o
Diclofenac-Ibuprofene-Nimesulide + Inibitori di
Pompa Protonica (IPP)
• Storia di Ulcera Sanguinante: Coxib + IPP
Precedenti cardiovascolari + nessun rischio
gastrointestinale:
Rischio cardiovascolare 1-3%:
• Evitare Coxib
• Diclofenac ≤ 100mg/die - Ibuprofene ≤ 1200mg/die Nimesulide
Se il paziente assume bassi dosaggi di ASA:
• Evitare co-somministrazione con ibuprofene
• Somministrare Naprossene + IPP 2 ore dopo l’assunzione
di ASA
Rischio cardiovascolare > 3%:
• Somministrare Naprossene + IPP 2 ore dopo l’assunzione
di ASA
Precedenti cardiovascolari + uno o piu’ rischi
gastrointestinali:
Rischio cardiovascolare 1-3%:
• Evitare Coxib
• Diclofenac ≤ 100mg/die - Ibuprofene ≤ 1200mg/die Nimesulide + IPP
Se il paziente assume bassi dosaggi di ASA:
• Evitare co-somministrazione con ibuprofene
• Somministrare Naprossene + IPP 2 ore dopo l’assunzione
di ASA
Rischio cardiovascolare > 3%:
• Somministrare Naprossene + IPP 2 ore dopo l’assunzione
di ASA
Precedenti cardiovascolari + storia di ulcera
sanguinante:
• Se possibile evitare la somministrazione di FANS
• Se strettamente necessario e rischio CV < 3%:
Celecoxib - Diclofenac ≤ 100mg/die - Ibuprofene
≤ 1200mg/die - Nimesulide + IPP