Infiammazione • tumor, rubor, calor, dolor (A. C. Celsus, De re medica, 30 DC) e functio lesa (Galeno, 2 secolo dopo Cristo) La risposta infiammatoria • una fase acuta e transiente, caratterizzata da vasodilatazione locale ed aumento della permeabilità capillare; • una fase subacuta ritardata, caratterizzata da migrazione di leucociti e cellule fagocitiche; • una fase tardiva, cronica, proliferativa caratterizzata da fibrosi e degenerazione del tessuto Numerosi stimoli possono indurre un processo infiammatorio locale o generale (agenti infettivi, ischemia, interazioni antigene-anticorpo, stimoli meccanici e termici, ect.). I comuni sintomi eritema, calore ed edema locale, febbre, iperalgesia, aumento della permeabilità capillare, perdita della funzionalità d'organo = aumento della migrazione di cellule flogistiche, rottura lisosomiale con liberazione locale di mediatori (istamina, serotonina, bradichinina, PAF, leucotrieni e prostaglandine). Principali targets di farmaci antiflogistici e immunomodulatori: -in uso clinico: a) Recettori di autacoidi (es.: H1, LTs) b) Enzimi produttori di autacoidi (es.: COX) c) Promotori e/o inibitori genoma (es.: glucocorticoidi, ciclosporina) d) Citochine (es.: TNF-a, IL-2) -in studio: a) Recettori di autacoidi (es.: BK, PAF,…) b) Potenziamento meccanismi difensivi (es.: SODmimetici,…..) c) Citochine (es.: IL-1) Effetti recettori istaminergici H1 H2 H3 H4 Stimolazione formazione NO, contrazione, aumento permeabilità vascolare, rilascio catecolamine e fosforilazione enzimi biosintetici (tirosinidrossilasi), inotropismo negativo (atrio),depolarizzazione per blocco correnti al potassio, firing neuronale Stimolazione secrezione gastrica, rilasciamento, cronotropismo e inotropismo positivo, diminuzione firing neuronale, iperpolarizzazione, inibizione funzione linfocitaria Inibizione rilascio neurotrasmettitori (centrale:istamina, ACh, serotonina, dopamina; periferica:NA e ACh, tachichinine) Aumento correnti al calcio m. liscio ? Immunomodulazione (?) infiammazione(?) HN CH2 H2N CH2 N NH CH2 N CH2 NH2 Prima generazione: -Alchilamine (clorfeniramina) -Etanolamine (difenidramina*) -Etilendiamine (pirilamina) -Fenotiazine (prometazina, trimeprazina#) -Piperazine (ciclizina, meclizina*#) -Piperidine (ciproeptadina§) -Didenzossepine tricicliche (doxepina) Vantaggi terapeutici: Effetti collaterali: *Trattamento vomito da Sedazione, cinetosi §aumento dell’appetito e del peso #lunga durata d’azione Seconda generazione: -Piperazine (cetirizina) -Piperidine (terfenadina, astemizolo, loratadina§, fexofenadina) Svantaggi terapeutici: L’uso in associazione con antibiotici macrolidi e antimicotici imidazolici può provocare gravi aritmie; Vantaggi terapeutici: §aumento dell’appetito e del peso Non provocano sonnolenza Indicazioni terapeutica anti H1 • Rinite su base allergica • Orticaria (da esposizione al freddo, sole, ecc.)* • Congiuntivite su base allergica* • Dermatiti da contatto* • Vomito da cinetosi, in associazione con altri farmaci nel trattamento del vomito da chemioterapici *Spesso per somministrazione topica Principali targets di farmaci antiflogistici e immunomodulatori: -in uso clinico: a) Recettori di autacoidi (es.: H1, LT) b) Enzimi produttori di autacoidi (es.: COX) c) Promotori e/o inibitori genoma (es.: glucocorticoidi, ciclosporina) d) Citochine (es.: TNF-a, IL-2) -in studio: a) Recettori di autacoidi (es.: BK, PAF,…) b) Potenziamento meccanismi difensivi (es.: SODmimetici,…..) c) Citochine (es.: IL-1) Rofecoxib, Celecoxib Acido arachidonico ROS 5-,12-,15LOX P450epossigenasi PGHS 1 PGHS 2 Sintesi delle prostaglandine a partire dall’acido arachidonico Fe-Eme Tyr 385 Tyr 385 Tyr 385 PGH2 Acido arachidonico From: Funk CD, Science, 294, 1871, 2001 COX-3 (?) Mucus production, cytoprotection Gastric epithelial cells Prostaglandine e Prostacicline: • Eritema ed aumento del flusso sanguigno locale per una azione persistente sui vasi cutanei e le vene superficiali. •Sensibilizzazione delle terminazioni dolorifiche agli stimoli algogeni (proalgogeno) • Aumento della temperatura corporea per diretta regolazione (via cAMP) del centro termoregolatore (ipotalamo) con aumentata produzione di calore e diminuita termodispersione. COX-1 Sito catalitico COX-2 Sito catalitico Ac. arachidonico Il canale idrofobico della COX-1 risulta “più stretto” di quello della COX-2 e accesso di molecole con gruppi aromatici con sostituenti solfonici è impedito per ingombro sterico Sito catalitico Sito catalitico Ac. arachidonico Acetylsalicylic acid Aspirin A(cetyl)Spiraea COOH OCOCH3 IC50 di FANS per COX-1 e COX-2 COX-1 mM COX-2 Ratio COX2/1 Non selettivi Piroxicam ASA Indometacina Diclofenac Meloxicam 0.0005 1.67 0.028 1.57 48 0.3 278 1.68 1.1 0.43 600 166 60 0.7 0.09 Selettivi Nimesulide Celecoxib Rofecoxib 9.2 15 >1000 0.52 0.04 0.08 0.06 0.003 0.0001 Posologia e parametri farmacocinetici di alcuni FANS Dose (mg/die) Assorbimento p.os % legame proteine volume distr. 2000/4000 90 50 0.15 100 1 rene(80) Indmetacina 50/150 98 90 0.30 85 3 rene(70) Diclofenac 75/150 99 99 0.17 85 2 rene(75) Naproxene 250/750 98 99 0.16 90 10 rene(94) Piroxicam 20 70 99 0.15 90 45 rene(90) 2000/4000 90 99 0.11 100 23 rene(80) Nimesulide 200/400 90 90 0.33 95 4 rene(75) Meloxicam 7.5/15 98 95 -- 99 20 rene(50) Rofecoxib 12.5/25 93 87 -- 99 17 bile(99) Celecoxib 50/400 91 97 -- 99 11 bile(60) ASA Nabumetone % t/2 Metabol (h) Elimin Indicazioni terapeutiche dei FANS • Stati infiammatori delle articolazioni, dei tessuti molli……. • Dolore postoperatorio e terminale in associazione agli oppioidi • Mal di testa • Dismenorrea • Antipiretici negli stati febbrili • Chiusura del dotto arterioso di Botallo • Attacco gottoso acuto Recenti indicazioni terapeutiche dei FANS • Poliposi familiare del colon • Prevenzione della progressione del morbo di Alzheimer (?) Effetti collaterali dei FANS • Dispepsia, gastrite e ulcere gastriche • Ritenzione idrosalina, edema e diminuzione della funzionalità renale fino ad insufficienza renale e nefrotossicità • Angioedema, orticaria e rinite • Asma Goodman & Gilman’s, 2001 Effetti collaterali di alcuni FANS • ASA: sanguinamento, tinnito • Indometacina: confusione mentale • Paracetamolo a dosi tossiche o in soggetti alcolisti: danno epatico • Per i coxib (rofecoxib) per somministrazione cronica: aumento dell’incidenza di eventi cardiovascolari Il paracetamolo • E’ un analgesico non oppioide, un ottimo antipiretico, ma non è un antiinfiammatorio • Sembra inibire l’enzima COX-3, presente soprattutto a livello centrale Chandrasekharan NV, ….& Simmons DL. - COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 99:13926-31. Trattamento dell’ artrite reumatoide • Farmaci sintomatici: FANS (Soprattutto COX2 inibitori). • Farmaci immunosoppressori • Ciclosporina, tacrolimus (inibitori della calcineurina); • Glucocorticoidi • Farmaci antiproliferativi ed antimetaboliti • azatioprina, metotressato, micofenolato mofetil • Anticorpi: antirecettori specifici (Muromonab-CD3), e anticitochine (infliximab). TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLA GOTTA • Episodi di artrite ricorrente associata a precipitazione di CRISTALLI DI URATO (Na+) nel liquido sinuviale; TOFI • Iperuricemia • Farmaci usati nel trattamento della gotta: • Colchicina (attacco acuto - antimitotico, legandosi ai microtubuli di alcune cellule migranti, ne impedisce la migrazione) • FANS (indometacina e fenilbutazone) • Uricosurici (probenecid, aumenta la secrezione di ac. urico iniben- done il riassorbimento a livello renale (tubulo prossimale) • Inibizione della sintesi di ac. urico (xantina ossidasi substrati xantina ed ipoxantina)