PROCESSO INFIAMMATORIO
ACUTO
CRONICO
PROCESSO INFIAMMATORIO
ACUTO
CRONICO
Intervento farmacologico
Processo Infiammatorio
Acuto
FANS
CORTISONICI
Processo Infiammatorio
Cronico
FANS
ANTIINFIAMMATO
RI AD AZIONE
LENTA
Vane J.R. et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998
Cicloossigenasi
1990s
due isoforme
COX I
COX II
Differenze fra le due isoforme
COX I
COX II
Gene
22 Kb, cromosoma 9
mRNA 2.8 Kb
8 Kb, cromosoma 1
mRNA 4.3 Kb
Enzima
70 Kd
proteina di membrana
70 Kd
proteina di membrana
Sito catalitico 434 e 523 Isoleucina
Valina
Azoto terminale
Carbonio terminale
17 animoacidi
-------
------18 aminoacidi
Substrato
Acido arachidonico
Acido arachidonico
Altri acidi grassi simili
Differenze biologiche fra le due
isoforme
COX I
COX II
Espressione
Costitutiva
Inducibile
Funzioni
 Controllo delle
funzioni cellulari
 Piastrine
 Stomaco
 Rene
 Endotelio
Inibizione
Aspirina, FANS
 Processi infiammatori
 Macrofagi
 Leucociti
 Fibroblasti
 Endotelio
 Apoptosi in cellule
tumorali
Aspirina, FANS
glucocorticoidi
Espressione della COX II
• LPS
(CIS)
• IL-1
• IL-2
• TNF
• NO
• IL-4
COX
II
• IL-10
• IL-3
Interazione tra NOS e COX II
Processo infiammatorio
Macrofagi
Fibroblasti
COX II
iNOS
NO
aumento PGs
Salvemini D. et al, J Clin Invest 1996
“We suggest that renal
prostaglandin production in the
normal kidney is driven by the
activity of costitutive COX-I
while at site of inflammation,
such as hydronephrotic kidney,
there is induction of COX-2
that can be blocked selectively
by
anti-inflammatory
glucocorticoids or selective
COX-2 inhibitors”
Seibert K. et al, Br J Pharmacol
In questi ultimi anni:
1 . revisione completa di tutti i FANS
fino ad ora utilizzati nella pratica
clinica per testarne l’attività sulla
COX-I e sulla COX-II
2 . ricerca di inibitori altamente
selettivi nei confronti della COX-II
Selettività d’azione di diversi FANS
nei confronti della COX-I e COX-II
Engelhardt G. Br J Rheum, 1996
Selettività d’azione di diversi FANS nei
confronti della COX-I e COX-II
Frolich J.C. TiPS 1997
Selettività d’azione di diversi FANS nei
confronti della COX-I e COX-II
Frolich J.C. TiPS 1997
Selettività d’azione di diversi FANS nei
confronti della COX-I e COX-II
Spangier RS. - Semin in Arthr and Rheum 1996
L’uso di questi farmaci
determina l’insorgenza di
patologie iatrogene
EFFETTI INDESIDERATI DEI FANS
•
•
•
•
•
•
Nausea, vomito
Danno gastrico (con rischio di emorragia)
Reazioni cutanee
Insufficienza renale (reversibile)
Nefropatia (FANS non acidi)
Malattie epatiche (Rare)
Effetti collaterali da FANS
Furst D.E. - Semin in Arthr and Rheum 1997
PGE2 a livello gastrico dopo
somministrazione di FANS
Engelhardt G. Br J Rheum, 1996
Nefropatia da FANS
• Insufficienza renale acuta (da cause
emodinamiche)
• Necrosi papillare
• Nefrite interstiziale acuta con
sindrome nefrosica
Nefropatia da FANS
Meccanismi proposti:
• danno cellulare diretto
• riduzione del flusso sanguigno midollare
• formazione di radicali liberi
• meccanismi immunologici
• inibizione
della sintesi di
prostaglandine
COX II
Inducibile
Costitutiva ?
“The intrarenal distribution of COX II and its
increased expression in response to sodium restriction
suggest that in addition to its proposed role in
inflammatory and growth responses, this enzyme may
play an important role in the regulation of salt,
volume, and blood pressure homeostasis”
J Clin Invest 1994
Espressione costitutiva della COX II
Fig. l. Northern analysis.
Total
mRNA from kidneys of rats staged
from newborn [postnatal day 0 (PO)]
to adult. Probe for cyclooxygenase2
(COX-2)
MRNA
hybridizing
to
distinct
band
at
4.3
kb
(top)
demonstrates upregulation
dayJ Physiol
Pl
Zhang MZ et by
al, Am
1997
and strong expression by P3 and P7.
“Mice lacking COX II have
normal inflammatory response to
treatments with tetradecanoyl
phorbol acetate or with
arachidonic acid. However, they
develop severe nephropathy and
are susceptible to peritonitis”
“Here we present an animal model of COX II
deficiency that was generated by gene targeting.
Defect in null mice correlating with reduced viability
included renal alteration, characteristic of renal
dysplasia......”
Nature, 1996
Fig.3. Relative distribution of COX2
mRNA in tissues harvested from average
of
3
separate
rabbits.
Kidney
and
bladder
COX2
mRNA
expressions
were
significantly greater (**) than lung,
brain, stomach, and uterus, which in
turn were significantly greater (1) than
liver or spleen expression. Densitometry
was
used
to
quantitate
COX.2
mRNA
expression as determined by nuclease
Youfei G et al, Am J Physiol 1997
La tossicità renale da
FANS
sarà
effettivamente ridotta
dagli
inibitori
altamente
selettivi
della COX II?
“The role of COX II within the CNS, the kidney, and
the reproductive tract has not been fully defined.
Highly COX II-specific agents may occur
reproductive, renal, or CNS liabilities not
characteristic of currently marketed NSAIDs. Such
liabilities may restric their use much as gastric toxicity
currently limits the use of COX I-specific agents”
ANTINFIAMMATORI NON ACIDI
•
•
•
•
Paracetamolo
Propacetamolo
Metimizolo
Ketorolac
Processo Infiammatorio
LEUCOCITI
PEROSSIDI
Paracetamolo
X
COX-1 COX-2
PGE1
PGE 2
5-HT
BRADICHININE
DOLORE
ATTIVITA’ ANTIDOLORIFICA
Regolazione della sintesi e secrezione dei
corticosteroidei surrenali.
Il circuito a feedback negativo lungo è più
importante di quello corto (linea tratteggiata).
L’ormone ACTH provoca soltanto un effetto
minimo sulla produzione di mineralcorticoidi
(indicato dalla linea tratteggiata). (ACTH =
ormone adrenocorticotropo (corticotropina);
ADH = ormone antidiuretico (vasopressina);
CRF = fattore di rilascio delle corticotropine).
Meccanismo d’azione
GLUCOCORTICOIDI
RECETTORI NUCLEARI
DNA
MODIFICAZIONE DELLA TRASCRIZIONE GENICA
Meccanismo d’azione
Glucocorticoidi/recettore
DNA
INDUCE
REPRIME
Inizia la trascrizione Previene la trascrizione
di geni
di geni
Meccanismo d’azione
Glucocorticoidi/recettore
X
Fattore proteico attivatore della trascrizione
AP-1
X
INDUZIONE DI GENI
X
IL-2
COX-2
Collagenasi
Meccanismo d’azione antinfiammatorio
Glucocorticoidi/recettore
DNA
Previene la trascrizione
di geni
X
COX-2
Meccanismo d’azione antinfiammatorio
Glucocorticoidi/recettore
DNA
Previene la trascrizione
di geni
X
FOSFOLIPASI A2
X
PGS
Meccanismo d’azione antinfiammatorio
Glucocorticoidi/recettore
DNA
INDUZIONE DI GENI
LIPOCORTINA 1
X
FOSFOLIPASI A2
X
PGS
Farmacocinetica dei glucocorticoidi
• Somministrazione: orale, topica e
parenterale
• Nel sangue sono legate alle globuline
• Entrano nelle cellule per diffusione
• Sono metabolizzati nel fegato
Effetti di eccesso prolungato
di glucocorticoidi: sindrome
di Cushing iatrogena.
DMARDS
Disease modifying antireumatoid drugs
•
•
•
•
•
Composti dell’oro
Penicillamina
Sulfasalazina
Clorchina o idrossiclorchina
Immunosoppressori
Composti dell’oro
• Introdotti in terapia
nel 1929
• Sperimentazione
clinica nel 1960
• Sodio aurotiomalato
• Auranofin
Composti dell’oro
Meccanismo d’azione da studi sperimentali:
- Inibiscono la proliferazione dei linfociti
indotta dai mitogeni
- Riducono sia la liberazione sia l’attività
degli enzimi lisosomiali
- Diminuiscono la produzione di metaboliti
tossici dell’ossigeno da parte dei fagociti
- Inibiscono la chemiotassi dei neutrofili
Composti dell’oro
Farmacocinetica
SODIO AUROTIOMALATO: somministrato per via
intramuscolare
AURANOFIN: somministrato per via orale
Le concentrazioni plasmatiche si raggiungono dopo 2-6
ore.
La maggior parte del farmaco è legato alle proteine
plasmatiche.
I farmaci si concentrano nei tessuti dove permangono a
lungo anche dopo l’interruzione della terapia.
L’escrezione è prevalentemente renale.
Composti dell’oro
EFFETTI INDESIDERATI
Frequenti
• Irritazione cutanea (grave)
• Ulcerazioni della bocca
• Proteinuria
• Discrasia ematica
Rari
• Encefalopatia
• Neuropatia periferica
• Epatite
PENICILLAMINA
La penicillamina o D-dimetilcisteina è un prodotto dell’idrolisi della penicillina
MECCANISMO D’AZIONE SPERIMENTALE
• Riduce la funzionalità dei macrofagi
• Diminuisce la liberazione di IL-1
• Accelera la maturazione del collagene
FARMACOCINETICA
•Somministrazione orale
•Picco plasmatico dopo circa 1-2 ore
•Legata alle proteine plasmatiche (80%)
•Eliminazione per via renale
PENICILLAMINA
EFFETTI INDESIDERATI
(40% Pazienti trattati.)
•
•
•
•
•
•
Anoressia,nasea, vomito, disturbi del gusto
Proteinuria
Irritazioni cutanee e stomatiti
Trombocitopenia
Malattie midollo osseo (leucopenia, anemia aplastica)
Patologie autoimmuni (tiroidite, miastenia gravis)
SULFASALAZINA
Utilizzata principalmente per le malattie infiammatorie intestinali
Meccanismo d’azione sperimentale:
Favorisce l’eliminazione dei metaboliti tossici dell’ossigeno prodotti
dai neutrofili
Somministrazione per via orale con capsule gastroprotette
(assorbimento incostante e scarso)
Effetti indesiderati modesti: disturbi gastrointestinali, mal di testa
(è una sulfonamide
discrasia ematica, reazioni anafilattiche)