Basi storiche
La storia dei farmaci antinfiammatori comincia 3500
anni fa con l’uso antico di decotti di piante (salice, mirto).
1500 a.C.
400 a.C.
Gli Egiziani usavano decotti di mirto per i dolori.
Ippocrate usava estratti di corteccia di salice per i
dolori del parto.
30 d.C. Celso (De re medica) descrive i 4 sintomi
dell’infiammazione: rubor, calor, tumor e dolor
ed indica l’estratto di salice per risolverli.
100 d.C.
200 d.C.
Plinio il giovane, Dioscoride riportano l’uso di derivati
del salice
Galeno descrive la functio lesa
Basi storiche
I trial clinico:
Il 2 Giugno 1763 il
Reverendo Edmund Stone
Chipping Norton, Oxfordshire
illustra i suoi risultati alla Royal Society:
“I have no other motives for publishing this
valuable specific, than that it may have a
fair and full trial in all its variety of
circumstances and situations, and that the
world may reap the benefits accurring from
it.”
Basi storiche
• Felix Hoffmann sintetizzò
l’acido
acetil
salicilico
(aspirina)
Felix Hoffman
Basi storiche
In 1971, Dr. John Vane, pubblicò sul Nature un lavoro sul meccanismo d’azione
dell’aspirina.
1982
Dr. Vane would win the Nobel Prize in Medicine
for his work in this respect.
1927-2004
MECCANISMO D’AZIONE
INIBIZIONE DEL’ENZIMA
CICLO-OSSIGENASI (COX) CON
CONSEGUENTE DIMINUZIONE
DELLA PRODUZIONE DI
PROSTAGLANDINE
STIMOLI: COLLAGENE, TROMBINA, BRADICHININA
Fosfolipasi
Fosfolipidi
ACIDO ARACHIDONICO
LPOX
COX
PROSTAGLANDINE
TROMBOXANO
LEUCOTRIENI
EPOX
EPOSSIDI
Struttura degli enzimi
cicloossigenasici (PGH2 sintetasi o
COX)
•Gli enzimi (PGH2 o COX) sono
omodimeri
ancorati
alle
membrane degli organuli interni
delle
cellule
(compreso
la
membrana nucleare);
•la freccia indica il canale
idrofobico attraverso il quale l’ac.
arachidonico raggiunge il sito
catalitico dell’enzima (eme, Tyr
385)
H. Feng, Nat Struct Biol 2000;7:448
STRUTTURA DELLA CICLOOSSIGENASI
Ogni singolo monomero è formato da tre domini strutturali:
• Un piccolo domino N terminale
• Un dominio di legame
• Un dominio catalitico molto grande nella terminazione carbossilica
Struttura degli enzimi
cicloossigenasici (PGH2 sintetasi o
COX)
Hanno un gruppo prostetico,
costituito da un gruppo eme
con al centro un atomo di ferro,
il quale passa da Fe+2 a Fe+3.
L.J. Marnett et al., J Biol Chem, 274, 22903-22906, 1999
L’acido
arachidonico
è
un
acido
eicosatetranoico e ha 4 doppi legami,
viene
ACIDO ARACHIDONICO
convertito
ciclossigenasi.
questo
ad
opera
della
Essendo una perossidasi
enzima
contiene
un
gruppo
prostetico, costituito da un gruppo eme,
COX
FANS
con al centro un atomo di ferro, che passa
da Fe+2 a Fe+3 reagendo con l’ossigeno
atmosferico trasportato dall’emoglobina,
L’O2 passa a O2 con un elettrone spaiato.
PGH2
Quando
l’acido
arachidonico
si
accomoderà nel sito enzimatico porterà
PGE2, PGI2, PGF2
TXA2
vicino al radicale perossidico che si trova
legato al ferro del gruppo eme, un unico
doppio legame. Si ha quindi la formazione
di
un
endoperossido
ciclico
che
si
riarrangia fino a formare un anello a 5
termini.
ACIDO ARACHIDONICO
Segue
FANS
COX
una
seconda
reazione
di
perossidazione. Sia l’endoperossido che il
perossido
intervengono
sono
quindi
fortemente
delle
reattivi
reazioni
di
riduzione con formazione di un OH e la
PGH2
PGE2, PGI2, PGF2
decomposizione dell’endoperossido.
TXA2
Inserire un anello a 5 termini significa aver costruito un farmacoforo rigido tale da
essere riconosciuto solo da un determinato recettore che ha le distanze
farmacoforiche complementari.
COOH
9
O
COOH
2O 2
CH3
11
O
11
12
15
OOH
PGG2
O
AH2
COOH
9
PGH2
O
11
15
OH
HO
HO
O
O
PGD2
HO
HO
PGE2
PGF2
• La COX perossida in 11
•Formazione dell’endoperossido con il C9, Formazione del perossido in 15
•Ossidrilazione in 15
•Rottura endoperossido
BIOSINTESI DELLE PROSTAGLANDINE
Sintesi delle prostaglandine a
partire dall’acido arachidonico
Tyr 385
Tyr 385
Tyr 385
A. arachidonico entra nel
sito catalitico della COX
Acido arachidonico
Formazione delle prostaglandine
PROSTAGLANDINE E INFIAMMAZIONE
Acido arachidonico
COX
PGE2
Vasodilatazione
PGE2
Dolore
+ bradichinina
PGE2
Edema
La PGF2a è un potente induttore
della contrattilità uterina
EFFETTI FARMACOLOGICI DEI FANS IN RELAZIONE ALLA
INIBIZIONE DELLA COX
Effetto anti-infiammatorio: inibizione della produzione di PGE2 e PGI2
in siti specifici
Effetto analgesico: inibizione della produzione di PGE2
Effetto antipiretico: inibizione della produzione di PGE2 a livello
ipotalamico
EFFETTI COLLATERALI DEI FANS IN RELAZIONE ALLA
INIBIZIONE DELLA COX
Sistema
Effetto
Sintesi PG
Gastrointestinale
Gastrite erosiva
Ulcera peptica
Inibizione della
PGE2 e PGI2
Piastrine
Inibizione
dell’aggregazione
Inibizione del
TXA2
Renale
Ritenzione di
liquidi, ridotta
escrezione di Na
Inibizione della
PGE2 renale
Uterino
Ritardato travaglio
Inibizione della
PGE2 e PGF2a
Allergie
Broncospasmo,
orticaria, rinite
Prevalenza dei
prodotti della LPX
FARMACI ANTI-INFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS)
EFFETTI FARMACOLOGICI
Anti-infiammatorio
Analgesico
Antipiretico
USI TERAPEUTICI
Artrite reumatoide
Spondilite anchilosante
Osteoartrite
Dolori muscolo-scheletrici
Cefalea
Dolore postoperatorio
Dismenorrea primaria
CLASSIFICAZIONE CHIMICA DEI FANS
Derivati dell’acido salicilico:
acido salicilico, acido acetilsalicilico,
salicilamide, diflunisal
Derivati dell’anilina:
paracetamolo
Derivati dell’acido indolacetico:
indometacina, sulindac
Derivati dell’acido pirrolacetico:
tolmetina
Derivati dell’acido fenilacetico:
Diclofenac, etodolac, ketorolac
Derivati dell’acido naftilacetico:
nabumetone
Derivati dell’acido antranilico:
acido mefenamico, acico flufenamico,
acido niflumico, acido meclofenamico
Derivati dell’acido propionico:
ibuprofene, naproxene, fenoprofene,
ketoprofene, flurbiprofene,
Derivati dell’acido enolico:
piroxicam, tenoxicam, meloxicam
Sulfonanilidi:
nimesulide
CLASSIFICAZIONE FARMACOLOGICA DEI FANS
FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO E SCARSA AZIONE
ANTI-INFIAMMATORIA
Paracetamolo, ketorolac
FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO ED AZIONE ANTIINFIAMMATORIA MODERATA
Derivati dell’acido propionico, derivati dell’acido
antranilico
FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO E AZIONE ANTIINFIAMMATORIA NOTEVOLE
Salicilati, derivati dell’acido acetico, derivati dell’acido
enolico, sulfonanilidi
1a generazione dei FANS
C5H6
COOH
N
O
OOCCH3
N
NaSO3CH2N
Aspirina
CH3
CH3
CH3
F. Hoffman
Dipirone
CH3CONH
OH
Paracetamolo
J.Hopkins University 1877
Von Mehring 1893
Knorr, 1883
Farmaci antiinfiammatori
Salicilati
ACIDO ACETILSALICILICO
E’ un acido debole, rapidamente assorbito dallo stomaco e dal primo
tratto dell’intestino tenue.
EFFETTI FARMACOLOGICI
ANALGESICO: attivo sul dolore di lieve-media entità
ANTIPIRETICO: riduce l’iperpiressia, ma non modifica la temperatura
corporea normale.
ANTI-INFIAMMATORIO: ad alte dosi è un potente anti-infiammatorio
ACIDO ACETILSALICILICO
EFFETTO ANTITROMBOTICO: inibisce l’aggregazione delle piastrine.
Questo effetto è evidente a basse dosi: 40-300 mg/die inibiscono l’aggregazione piastrinica per un periodo di 4-8 giorni. A queste dosi
l’aspirina inibisce la sintesi del tromboxano, ma non quella della PGI2.
Viene usata per ridurre l’incidenza di trombosi nel corso di interventi
di by-pass aorto-coronarico e per ridurre l’incidenza di attacchi
ischemici in pazienti con ischemia cerebrale transitoria.
Per questo effetto l’aspirina è controindicata in pazienti con:
Danno epatico grave
Ipoprotrombinemia
Deficit di vitamina K
Emofilia
ACIDO ACETILSALICILICO
EFFETTI COLLATERALI
Gastrici: intolleranza gastrica, dolore epigastrico, vomito. Alle dosi più
alte aumenta l’incidenza di ulcera gastrica. La lesione tipica da aspirina è
una erosione superficiale con sanguinamento.
Respirazione ed equilibrio acido-base: sono correlati con la dose.
Ad alte dosi stimola i centri del respiro e induce alcalosi respiratoria che
viene compensata da un aumento dell’escrezione renale dei bicarbonati.
Dosi tossiche deprimono i centri respiratori con conseguente acidosi
respiratoria non compensata. Questi eventi causano anche alterazioni
dell’equilibrio degli elettroliti e dell’acqua provocando disidratazione.
ACIDO ACETILSALICILICO
EFFETTI COLLATERALI
Effetti neurologici: ai dosaggi più elevati l’aspirina provoca una
sindrome neurologica nota come salicilismo caratterizzata da
acufeni, diminuzione dell’udito e vertigini.
Effetto antiaggregante piastrinico: aumenta il tempo di
sanguinamento
Reazioni allergiche: asma, orticaria, eruzioni cutanee
ACIDO ACETILSALICILICO
USI TERAPEUTICI:
Analgesia: nei dolori di lieve entità di diversa origine, ma non di
origine viscerale. Dose: 600 mg
Infiammazione: ad alte dosi viene usata nel trattamento dell’artrite
reumatoide, dell’osteoartrite e della febbre reumatica. Dose: 3-4 g
Antipiretico: trattamento sintomatico della febbre. Dose: 600 mg
Antiaggregante: per ridurre l’incidenza di trombosi. Dose: 40-300 mg
H2N
COOH
OH
5 ASA (Mesalazina)
La mesalazina è utilizzata nel morbo di Chron e nelle patologie infiammatorie a livello
intestinale. Si trova in forme a rilascio controllato MMX (multimatrix system).
Sistema di rilascio MMX
“Questo sistema di rilascio usa una matrice idrofilica e una lipofilica
racchiuse in un rivestimento gastroresistente pH-dipendente per
facilitare l’esposizione prolungata della mucosa del colon al 5-ASA.
Il film gastroresistente, che ricopre il nucleo di multimatrice, ritarda
il rilascio iniziale del farmaco attivo fino a quando la compressa è
esposta a un pH di 7 o più alto, normalmente nell’ileo terminale.
Come il rivestimento gastroresistente si disintegra, i fluidi intestinali
interagiscono con la matrice idrofilica, causando il rigonfiamento
della compressa e la formazione di una massa gelatinosa esterna.
Questa massa rallenta la diffusione del farmaco attivo dal nucleo
della compressa nel lume del colon. Come il nucleo della compressa e
la massa gelatinosa circostante procede attraverso il colon, pezzi
della massa gelatinosa gradualmente si staccano dal nucleo
rilasciando 5-ASA. Inoltre la matrice idrofilica può aderire alla
mucosa del colon, facilitando il rilascio mirato del farmaco. La
matrice lipofilica (insieme al 5-ASA) è dispersa all’interno della
matrice idrofilica, creando un parziale ambiente idrofobico. Ciò
rallenta la penetrazione dei fluidi acquosi nel nucleo della
compressa, riducendo la dissoluzione del farmaco e quindi
prolungando l’attività terapeutica.”
Gastoenterology 2007; 132:66-75
RESERVOIR
MMX
Farmaci analgesico-antipiretici
Il paracetamolo
• E’ un analgesico, un ottimo antipiretico,
ma non è un antiinfiammatorio
• Sembra inibire l’enzima COX-3, presente
soprattutto a livello centrale
PARACETAMOLO
Proprietà farmacologiche
E’ analgesico e antipiretico, ma non ha attività anti-infiammatoria.
Quest’ultima caratteristica viene attribuita al fatto che il paracetamolo è un
debole inibitore delle COX in presenza di elevate concentrazioni di perossidi
come accade nelle lesioni infiammatorie.
Non modifica la respirazione e l’equilibrio acido-base
Non influenza l’aggregazione piastrinica
E’ scarsamente gastrolesivo
Viene usato come ANALGESICO e ANTIPIRETICO in alternativa
all’aspirina
PARACETAMOLO
Effetti collaterali
Ai dosaggi terapeutici (325-500 mg 4 volte al giorno per l’adulto) non ha
effetti collaterali significativi.
Alle dosi più alte sono stati osservati vertigine, eccitazione e
disorientamento. Può dare rash cutanei e discrasie ematiche (neutropenia
e trombocitopenia).
L’effetto collaterale più serio è la epatotossicità.
L’assunzione di 15 g di paracetamolo nell’adulto e di 4 g nel bambino può
essere fatale. La morte è causata da grave epatotossicità con necrosi
lobulare centrale, talvolta associata con necrosi tubulare renale. I sintomi
precoci del danno epatico sono nausea, vomito, diarrea, dolori
addominali. Un allungamento dell’emivita indica la presenza di danno
epatico.
Inibitori selettivi COX-3
COX-2
COX-1
COX-3
COX-2
COX-1
COX-3
Chandrasekharan et al., PNAS, 99, 13926-13931,2002
Metamizolo
Dipirone, Analgin, Novalgin,
I derivati del pirazolone sono prescrivibili con limitazione perché epatotossici.
Quelli che sono in commercio sono in disuso perché provocano agranulocitosi
2a generazione dei FANS
1960-1970
Acido antranilico
Acido arilacetico
Acido arilpropionico
Acidi N-arilantranilici(acidi fenamici)
CO2
CO2H
NH
NH
Cl
Cl
CH3
CH3
CH3
Acido mefenamico
Acido Meclofenamico
LENIDOLOR
•
•
la posologia dovrebbe essere regolata individualmente adottando la dose minore efficace. Nell'anziano è
conveniente adottare una posologia iniziale ridotta e controllare attentamente la terapia.
L'acido meclofenamico è un composto dotato di notevole attività analgesica, antinfiammatoria, ed
antipiretica.
Gli studi sugli animali hanno escluso che la sua azione terapeutica sia mediata da una stimolazione
dell'asse ipofisi-surrene. L'acido meclofenamico inibisce la sintesi delle prostaglandine e compete con
queste sui recettori, inibisce inoltre la conversione dell'acido arachidonico secondo la via
lipoossigenasica.
Pertanto tali proprietà possono essere responsabili della sua spiccata attività antalgica ed
antiinfiammatoria.
A differenza dell'acido acetilsalicilico e di molti altri antiinfiammatori non steroidei, l'acido
meclofenamico non riduce l'aggregazione piastrinica e non prolunga il tempo di emorragia. L'acido
meclofenamico, come altri antiinfiammatori non steroidei, potenzia l'effetto degli anticoagulanti
cumarinici come la warfarina e pertanto il dosaggio di quest'ultima dovrà essere ridotto per prevenire un
eccessivo allungamento del tempo di protrombina. Si dovrà escludere l'impiego contemporaneo di acido
acetilsalicilico o altro antiinfiammatorio non steroideo per evitare sia la riduzione dei livelli ematici di
acido meclofenamico sia il maggior rischio di disturbi gastrointestinali. L'uso concomitante di antiacidi
non interferisce con l'assorbimento dell'acido meclofenamico. In caso di associazione con corticosteroidi
ogni riduzione della posologia di questi ultimi dovrà essere graduale.
Sintesi dello ACIDO MEFENAMICO
Acidi aril eteroaril acetici
DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO
Diclofenac (Voltaren): ha proprietà analgesiche, anti-infiammatorie
e antipiretiche e potenza maggiore dell’indometacina, del naproxene e di
altri FANS. E’ indicato per le patologie infiammatorie croniche come
l’artrite reumatoide e l’osteoartrite alla dose di 100-200 mg/die. Viene
anche utilizzato come analgesico nel caso di lesioni muscolo-scheletriche,
tendiniti, dolore post-operatorio e dismenorrea (50 mg).
Viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale e ha emivita
breve, di 1-2 ore.
Effetti collaterali: L’effetto collaterale più comune è la gastrolesività.
Può indurre ulcere. Altri effetti indesiderati sono ritenzione di liquidi e
formazione di edemi, effetti centrali come sonnolenza, confusione,
reazioni allergiche e, raramente, diminuzione della funzionalità renale.
COOH
COOH
NH
Cl
DICLOFENAC
NH
Cl
F
Cl
LUMIRACOXIB
Lumiracoxib
•
•
•
•
Il lumiracoxib è un principio attivo di indicazione specifica per ridurre il dolore e la
flogosi nelle malattie muscoscheletriche e reumatologiche. Appartiene alla classe dei
farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS),inibitore selettivo della ciclossigenasi 2.
. Viene utilizzato come trattamento contro il dolore anche in forma grave come nel caso
della dismenorrea o in seguito ad interventi chirurgici, contro malattie quali
l’osteoartrosi e similari. Sconsigliato nei minorenni, in caso di insufficienza renale e in
allattamento.
Effetti indesiderati
sono stati riportati anche stitichezza, flatulenza, tosse, faringite, sintomi di tipo
influenzale, infezioni respiratorie e urinarie; meno comunemente ulcere aftose,
secchezza delle fauci, dolore toracico, alterazioni del gusto, alterazione dell'appetito e
crampi muscolari.
Posologia
Osteoartrosi, 100mg al giorno
Dolore grave, 400mg al giorno (massimo per cinque giorni consecutivi decorsi il quale
si deve necessariamente terminare il trattamento)
Dismenorrea 200mg al giorno (in cicli massimo di tre giorni)
DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO
Indometacina: E’ derivato indolico dotato di una una potente azione
anti-infiammatoria. E’ più tossica, ma più efficace dell’aspirina. Viene
utilizzata nella terapia dell’artrite reumatoide, della spondilite anchilosante,
dell’osteoartrite dell’anca e della gotta acuta ed è efficace anche in
condizioni infiammatorie extraarticolari come la pericardite. Non viene
utilizzata come analgesico o per le patologie infiammatorie minori.
Effetti collaterali: Alle posologie più elevate induce formazione di ulcere,
emorragie gastro-intestinali, pancreatite. Il 15-25% dei pazienti soffre di
cefalea, vertigini, confusione e depressione. Si sono verificati episodi
psicotici con allucinazioni (rari). Induce reazioni ematologiche serie come
trombocitopenia e anemia aplastica. Ha un’emivita di 4-5 ore. Antagonizza
l’effetto anti-ipertensivo della furosemide e degli ACE-inibitori.
Sintesi della INDOMETACINA
5fluoro-2-metil-3-indanone
Tolmetin
•
•
Tolmetin is a nonsteroidal anti-inflammatory agent. Studies in animals have shown
tolmetin to possess anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activity. In the rat,
tolmetin prevents the development of experimentally induced polyarthritis and also
decreases established inflammation. In patients with either rheumatoid arthritis or
osteaoarthritis, tolmetin is as effective as aspirin and indomethacin in controlling disease
activity, but the frequency of the milder gastrointestinal adverse effects and tinnitus was
less than in aspirin-treated patients, and the incidence of central nervous system adverse
effects was less than in indomethacin-treated patients. In patients with juvenile
rheumatoid arthritis, tolmetin is as effective as aspirin in controlling disease activity,
with a similar incidence of adverse reactions. tolmetin has produced additional
therapeutic benefit when added to a regimen of gold salts and, to a lesser extent, with
corticosteroids. Tolmetin should not be used in conjunction with salicylates since
greater benefit from the combination is not likely, but the potential for adverse reactions
is increased.
The mode of action of tolmetin is not known. However, studies in laboratory animals
and man have demonstrated that the anti-inflammatory action of tolmetin is not due to
pituitary-adrenal stimulation. Tolmetin inhibits prostaglandin synthetase in vitro and
lowers the plasma level of prostaglandin E in man. This reduction in prostaglandin
synthesis may be responsible for the anti-inflammatory action. Tolmetin does not appear
to alter the course of the underlying disease in man.
NABUMETONE
O
O
DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO
Nabumetone (Artaxan, Nabuser):
si tratta di un
profarmaco di natura chetonica che viene convertito nell’organismo nel
derivato acetico farmacologicamente attivo. E’ un inibitore preferenziale
della COX-2. Le sue proprietà farmacologiche sono del tutto analoghe a
quelle degli altri FANS. Alla dose di 1g/die si è dimostrato efficace nel
trattamento dell’artrite reumatoide e dell’osteoartrite. Ha una emivita
superiore alle 24 ore che permette di somministrarlo una volta al giorno.
Effetti collaterali: Ha dimostrato minor incidenza di effetti collaterali
rispetto agli altri FANS. In particolare l’incidenza di gastriti e di ulcera
gastrica è nettamente inferiore rispetto agli altri FANS. Può dare cefalea,
sonnolenza e acufeni
Acidi aril e eteroarilpropionici
Ketorolac: E’ un potente analgesico moderatamente anti-infiammatorio.
(marketing : Toradol e Lixidol) è un farmaco antinfiammatorio non-steroideo (FANS)
si comporta inibendo la sintesi corporea di prostaglandine. Una soluzione oftalmica di
ketorolac è disponibile sotto il nome di Acular ed è usata per trattare il dolore
dell'occhio ed alleviare i bruciori delle allergie stagionali. ACULAR ha dimostrato di
ridurre il livello di prostaglandine nell’umore acqueo dopo somministrazione topica
oftalmica.Ketorolac trometamolo somministrato per via sistemica non causa
costrizione pupillare.
I risultati degli studi clinici indicano che ACULAR non possiede effetti significativi
sulla pressione intraoculare
A differenza degli analgesici oppioidi non dà tolleranza, dipendenza e depressione
respiratoria. Viene utilizzato per via intramuscolare (30-90 mg) nella terapia del
dolore post- operatorio come alternativa agli oppioidi.
Effetti collaterali: Dolore epigastrico, dispepsia e nausea.
Sonnolenza, confusione, cefalea.
Inibisce l’aggregazione delle piastrine.
Sintesi
Ketorolac
Derivati dell’acido propionico
Ibuprofene. Viene utilizzato come anti-infiammatorio nell’artrite
reumatoide, osteoartrosi, periartriti, lombalgie, sciatalgie alla dose di
2400 mg/die. A dosi inferiori è privo di attività anti-infiammatoria e viene
usato come analgesico in varie forme dolorose tra cui cefalea e
dismenorrea (400 mg ogni 4-6 ore).
Ha emivita breve, di 1-2 ore, è fortemente legato alle proteine
plasmatiche, non interagisce con gli anticoagulanti.
Effetti collaterali: lieve irritazione gastrica caratterizzata da dolore
epigastrico, nausea, bruciore. L’incidenza di questi effetti è meno
frequente rispetto all’aspirina e all’indometacina. Alle dosi più alte
aumenta l’incidenza di ulcere gastroduodenali. Effetti collaterali più rari
ed evidenti alle dosi più alte sono eritema, acufeni, vertigini, ansietà,
ritenzione idrica, nefrotossicità. Raramente sono stati segnalati casi di
anemia aplastica e agranulocitosi.
Sintesi dello IBUPROFENE
Derivati dell’acido propionico
Naproxene
Ha lo stesso profilo farmacologico e le stesse
indicazioni dell’ibuprofene. E’ un farmaco ben tollerato.
Ha lunga emivita, 12-15 ore. L’emivita è circa raddoppiata nei
pazienti anziani rendendo quindi necessarie modifiche di dosaggio.
Si lega fortemente alle proteine plasmatiche
Effetti collaterali: lieve irritazione gastrica, aumento del tempo di
protrombina, cefalea, ototossicità, sonnolenza, vertigini. Alle dosi
più alte aumenta l’incidenza di ulcere gastroduodenali. Raramente
sono stati segnalati casi di trombocitopenia, agranulocitosi e
nefrotossicità.
Sintesi del KETOPROFENE
“Oxicam”
3a generazione dei FANS
1980
Tenoxicam
Piroxicam
DERIVATI DELL’ACIDO ENOLICO
Piroxicam: è equivalente all’aspirina, indometacina o naproxene
nella terapia dell’artrite reumatoide e dell’osteoartrite. E’ meglio
tollerato dell’aspirina e dell’indometacina. Il principale vantaggio
del piroxicam è la sua lunga emivita (circa 50 ore) che ne permette
una sola somministrazione (20 mg) al giorno.
Effetti collaterali: i più comuni sono rappresentati dai disturbi
gastro-intestinali. Se utilizzato a dosi superiori a 20 mg/die aumenta
l’incidenza di ulcera peptica. Altre reazioni sfavorevoli sono cefalea,
vertigini e acufeni.
•Scompare il gruppo carbonilico
•Comincia a scomparire la struttura lineare
Attraverso una tautomeria cheto-enolica si forma un intermedio con un estesa
delocalizzazione di carica, quindi stabile.
Sintesi del PIROXICAM
MELOXICAM
(Mobic, Leutrol)
E’ un inibitore preferenziale della COX-2 con attività analgesica e antiinfiammatoria.
Viene somministrato alla dose di 7.5 mg al giorno per la terapia
dell’osteoartrite e nei casi più gravi la dose può essere aumentata a 15 mg.
Nel caso dell’artrite reumatoide viene somministrato alla dose di 15 mg al
giorno.
Non è gastrolesivo.
Essendo un farmaco relativamente nuovo sarà necessario valutarne
l’efficacia a lungo termine e la tossicità.
4a generazione dei FANS
1995-2000
Rofecoxib
Celecoxib
1980-1990
Nimesulide
Meloxicam
Alcune caratteristiche COX-1 COX-2
 COX-1
 71 kDa, ~600 a.a.
 Purificato nel 1976,
clonato nel 1988
 Substrato: acido
arachidonico
• COX-2
• 71 kDa, ~600 a.a.
• Identificato e clonato
intorno al 1991
• Substrato: acido
arachidonico ed altri
acidi grassi
63% di omologia, simile affinità per l’acido arachidonico
From J. Vane et al., Ann. Rev: Pharmacol Tox., 1998, 38: 97-120
LA COX-1: UN ENZIMA COSTITUTIVO
La COX-1 è una isoforma costitutiva espressa in tutte le
cellule dell’organismo e in particolare nei vasi, nello
stomaco, nelle piastrine e nel rene.
La COX-1 svolge un ruolo importante nella formazione
fisiologica delle prostaglandine coinvolte nella modulazione
locale di funzioni quali la secrezione di acido e di muco nello
stomaco, l’aggregazione piastrinica e la funzionalità renale
LA COX-2: UN ENZIMA INDUCIBILE
La COX-2 è una isoforma inducibile che non è
normalmente presente nelle cellule differenziate e che
viene rapidamente indotta dagli stimoli pro-infiammatori
in diversi tipi cellulari come macrofagi, sinoviociti,
fibroblasti e cellule endoteliali dei vasi
La COX-2 non è presente a livello gastro-intestinale e
nelle piastrine ma è stata identificata nel sistema
nervoso centrale dove sembra giocare un ruolo
importante nei meccanismi del dolore e della febbre.
La specificità di distribuzione tissutale e di inducibilità della
COX-1 e della COX-2 ha portato alla formulazione di un
nuovo paradigma con il quale affrontare il problema degli
effetti collaterali più comuni dei FANS: la gastrolesività
e l’inibizione dell’aggregazione piastrinica
LA COX-2 E’ RESPONSABILE DELL’INFIAMMAZIONE E
DELL’IPERALGESIA
LA COX-1 E’ CRITICA PER LA PROTEZIONE GASTRICA E
PER LA FUNZIONALITA’ PIASTRINICA
CLASSIFICAZIONE DEI FANS IN BASE ALLA
SELETTIVITA’ PER COX-1 E COX-2
FANS COX-1 SELETTIVI:
ASPIRINA a basse dosi
FANS NON SELETTIVI:
FANS classici
FANS COX-2 PREFERENZIALI:
MELOXICAM NIMESULIDE
FANS COX-2 SELETTIVI:
CELECOXIB
ROFECOXIB
AFFINITA’ DEI FANS PER COX-1 E COX-2
Farmaco
Affinità per
COX-1
Affinità per
COX-2
Aspirina
+++
++
Indometacina
+++
++
Piroxicam
+++
++
AFFINITA’ DEI FANS PER COX-1 E COX-2
Farmaco
Affinità per
COX-1
Affinità per
COX-2
Ibuprofene
+++
+++
Ketoprofene
+++
+++
Naproxene
+++
+++
Fenoprofene
+++
+++
Ac. mefenamico
+++
+++
Ac. flufenamico
+++
+++
AFFINITA’ DEI FANS PER COX-1 E COX-2
Farmaco
Affinità per
COX-1
Affinità per
COX-2
Nabumetone
+
+++
Nimesulide
+
+++
Meloxicam
+
+++
Differenze nella conformazione
spaziale della COX1 e della COX2
da Nature 384: 644, 1996 (modificato)
.
Sintesi della NIMESULIDE
Inibitori della COX-2
SO2CH3
SO2NH2
HN
O
1
4
2
CH3
N
NO2
N
5
3
F3C
1=4
2=5
Nella nimesulide la distanza che intercorre fra NO2 e l’anello 1 e la distanza tra l’NO2 e l’anello 2,è
essenziale per l’attività. Nel Celecoxib le distanze tra il CF3 (bioisostero dell’NO2) e i due anelli
permettono il giusto adattamento nel sito della COX-2
AFFINITA’ DEI FANS PER COX-1 E COX-2
Farmaco
Affinità per
COX-1
Affinità per
COX-2
Celecoxib
-
+++
Rofecoxib
-
+++
SELETTIVITTA’ DELL’AZIONE SU COX2 DA
PARTE DI ROFECOXIB E CELECOXIB
Struttura della COX-2
Tyr 385
Val 523
Side pocket
Arg 120
Hawkey C.J. Lancet 353; 307-314, 1999
SO2CH3
SO2NH2
CH3
N
N
O
O
F3C
ROFECOXIB
CELECOXIB
SO2NH2
H3C
O
N
VALDECOXIB
A view of the "side pocket" found at the side of the COX-2
active site. The COX-2–selective inhibitor SC-558 Celecoxib
SC-558 Celecoxib
FitzGerald and Loll, JCI, 2001, Volume 107, 1335-1338
Recenti indicazioni terapeutiche
dei FANS
• Poliposi familiare del colon, carcinoma
del colon retto(Coxib); queste molecole
sono anche in studio per altre neoplasie
• Prevenzione e progressione del morbo
di Alzheimer (?)
CELECOXIB
STUDI SULL’EFFICACIA CLINICA
Sono stati condotti 52 studi controllati con celecoxib nei quali sono stati
arruolati in più di 600 centri circa 14.000 soggetti trattati con dosi di 100-400
mg al giorno.
In più di 7000 pazienti affetti da osteoartrite la somministrazione di celecoxib
alla dose di 100 e 200 mg/die si è dimostrata efficace nel ridurre il dolore
articolare e l’infiammazione in modo simile al naproxene somministrato alla
dose di 500 mg due volte al giorno.
In più di 3000 pazienti affetti da artrite reumatoide la somministrazione di
celecoxib alla dose di 200 mg una volta al giorno o 100 mg due volte al
giorno ha alleviato i segni e i sintomi della malattia (dolore e edema
articolare) in modo comparabile a 1000 mg di naproxene.
CELECOXIB
L’azione anti-infiammatoria e analgesica del celecoxib (200 mg)
nell’artrite reumatoide è risultata simile a quella del diclofenac
(75 mg due volte al giorno) e del naproxene (500 mg 2 volte al
giorno) e superiore a quella del placebo. L’effetto clinico massimale
è stato riscontrato alla seconda settimana di somministrazione e si
è mantenuto tale per tutta la durata dello studio (12 settimane)
STUDI SULLA SICUREZZA CLINICA E SULLA TOLLERABILITA’
In questi studi hanno preso parte più di 11.000 pazienti trattati con
una dose giornaliera di celecoxib di 200 mg o più.
400 soggetti sono stati trattati con 800 mg al giorno
3900 pazienti sono stati trattati per almeno 6 mesi
2300 pazienti sono stati trattati per 1 anno
124 pazienti sono stati trattati per 2 anni.
CELECOXIB
EFFETTI GASTROINTESTINALI
Nei pazienti trattati con celecoxib (200 mg 2 volte al giorno) l’incidenza
di ulcere gastroduodenali si è dimostrata statisticamente inferiore
rispetto al naproxene (500 mg 2 volte al giorno), all’ibuprofene
(800 mg tre volte al giorno) e al diclofenac (75 mg due volte al giorno).
L’incidenza di ulcere gastroduodenali associate all’uso di celecoxib,
somministrato anche a dosi 4 volte maggiori di quelle terapeutiche
(800 mg), non si è dimostrata significativamente diversa da quella del
placebo.
EFFETTI DEL CELECOXIB SULL’INCIDENZA DI ULCERE
CELECOXIB
EFFETTI GASTROINTESTINALI
A conferma del buon profilo di sicurezza e tollerabilità gastrica del
celecoxib sono disponibili i primi dati di farmacovigilanza dopo i
primi 6 mesi di commercializzazione del farmaco negli USA che
dimostrano che l’incidenza di patologie gastrointestinali gravi nei
pazienti trattati è analoga a quella riscontrata nella popolazione non
trattata con i FANS.
Nei pazienti trattati con celecoxib gli effetti collaterali a carico
dell’apparato gastrointestinale che si sono manifestati con maggior
frequenza sono: dispepsia, diarrea e dolore addominale, tutti di
gravità compresa fra lieve e moderata.
Etoricoxib
L'Etoricoxib è un antinfiammatorio usato per la riduzione
del dolore da osteoartrosi, artrite reumatoide e artrite
gottosa acuta.
Come tutti i COXIB, si caratterizza per la capacità di inibire in
maniera selettiva l'isoforma 2 dell'enzima ciclossigenasi (COX-2).
L'inibizione della COX-2 riduce la formazione di prostaglandine
(PG) a partire dall'acido arachidonico. Tra le varie funzioni svolte
dalle PG, va ricordato il loro ruolo nell'infiammazione. I COXIB
hanno un'azione meno marcata sull'attività dell'isoforma 1
dell'enzima ciclossigenasi (COX-1), il che riduce la tossicità
gastrointestinale del farmaco rispetto agli inibitori non selettivi.
Questo è stato dimostrato in numerosi studi clinici effettuati con
differenti farmaci