Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Corso Integrato di Malattie dell’Apparato
Respiratorio e Chirurgia Toracica
CASO CLINICO
Anno accademico 2006-2007
ANAMNESI
• Z.G., uomo di 68 anni, nazionalità italiana.
• Ex fumatore da 10 anni di 20 p/y.
• Pensionato; ex operatore ecologico
(rifiuti generici e delle ceramiche per 20 anni,
rifiuti “verdi” per 10 anni).
• Possiede una stalla con due cavalli.
ANAMNESI
• Anamnesi familiare:
– Una sorella affetta da LES.
• Anamnesi patologica remota:
– Diabete mellito tipo II da circa 3 anni, in
terapia con ipoglicemizzanti orali.
– Ipertensione arteriosa essenziale in terapia
dal 1997.
ANAMNESI
Anamnesi patologica prossima
Da circa tre mesi riferisce:
• Tosse secca e stizzosa, persistente
• Dispnea per sforzi moderati
• Lieve astenia e modesto calore ponderale
(circa 2 kg)
ESAME OBIETTIVO
• Apiretico.
• E.O torace:
– Emitoraci simmetrici, lievemente ipomobili.
– Tachipnea (FR: 24 atti/min).
– FVT normotrasmesso su tutto l’ambito.
– Suono chiaro polmonare, lieve ipomobilità
delle basi.
– Crepitii secchi “a velcro” inspiratori
bibasali (dx > sx).
• Non altri reperti semeiologici di rilievo.
Quali indagini eseguire?
RX TORACE
PROVE DI FUNZIONALITA’
VENTILATORIA
Deficit ventilatorio
restrittivo di
grado lieve
Test di diffusione
alveolo-capillare CO
EMOGASANALISI ARTERIOSA
In aria ambiente
pH: 7,45
pCO2: 38,5 mmHg
pO2: 72 mmHg
HCO3-: 27,6 mmol/l
ESAMI DI LABORATORIO
• Esame emocromocitometrico e formula leucocitaria:
nei limiti di norma.
• Indici di funzionalità epatica, renale ed elettroliti: nei
limiti di norma.
• Indici di flogosi:
– VES: 11 mm
(v.n. 2-15)
– Proteina C reattiva: 0,33 mg/dl
(> 0,8)
• ACE: 21,7 U/l
(v.n. 8-52)
• Tipizzazione linfocitaria: nei limiti di norma.
• Autoanticorpi (ANA, ENA, ANCA): negativi.
ESAME MICROBIOLOGICO
DELL’ESPETTORATO
Negativa l’esame diretto e la ricerca
colturale di batteri, miceti e micobatteri.
INTRADERMOREAZIONE DI
MANTOUX (5 UI PPD)
Negativa
Quali indagini eseguire?
HRCT TORACE
HRCT TORACE
“Pneumopatia interstiziale a distribuzione
prevalentemente medio-basale e
periferica, caratterizzata da ispessimenti
settali, distorsione dell’architettura
polmonare, microcisti e bronchiectasie.
Il reperto TC è suggestivo di fibrosi
polmonare idiopatica.”
Quali le ipotesi diagnostiche?
Quali indagini eseguire?
FIBROBRONCOSCOPIA
• Normali le corde vocali, la trachea ed
entrambi gli emisistemi bronchiali ricoperti
da mucosa normale.
• Modesta secrezione mucosa in
corrispondenza dei bronchi principali.
• B.A.L. del segmento mediale del lobo
medio.
• Esami diretti e colturali negativi per
batteri, miceti, micobatteri.
LAVAGGIO BRONCO-ALVEOLARE
Misurati
Non fumatori
Fumatori
350
170 ± 30
320 ± 160
• Macrofagi (%)
77
92,6 ± 1,6
• Neutrofili (%)
3
0,5 ± 0,5
2,5 ± 3,1
• Eosinofili (%)
3
0
0
17
6,8 ± 1,3
4,8 ± 2,2
• Cellule/ml (x103)
• Linfociti (%)
– Linfociti B CD19+ (%)
92,5 ± 2
0
2–5
– Linfociti T CD3+ (%)
97
75 – 81
– Linfociti T CD4+ (%)
52
48 – 53
– Linfociti T CD8+ (%)
45
28 – 38
– Rapporto CD4/CD8
1,1
1,8 ± 0,2
Conclusioni: alveolite linfocitaria di media intensità a lieve prevalenza
CD4+, con lieve incremento della quota neutrofila ed eosinofila.
OPEN LUNG BIOPSY (1)
OPEN LUNG BIOPSY (2)
OPEN LUNG BIOPSY
• Sezioni di parenchima polmonare caratterizzato da
processo interstiziale eterogeneo sia in senso
spaziale che temporale.
• Aree di parenchima polmonare sede di
rimodellamento architetturale prevalentemente
sottopleurico e settale si alternano ad aree di
polmone morfologicamente indenni.
• Le zone patologiche presentano aspetto a “favo
d’ape”con numerosi foci fibroblastici che si alternano
ad iperplasia muscolare liscia (“cirrosi muscolare del
polmone”) ed a fibrosi densa.
• Modesto infiltrato linfocitario.
• Il pattern morfologico è chiaramente UIP simile
(Usual Interstitial Pneumonia).
TERAPIA
• Inizia terapia con PREDNISONE.
• In seguito si associa AZATIOPRINA.
FOLLOW-UP
• Progressivo peggioramento del quadro
clinico, funzionale ed emogasanalitico
nei 5 mesi successivi.
• Opzioni terapeutiche future?
TERAPIA DELLA FIBROSI
POLMONARE IDIOPATICA
• Corticosteroidi per os (Prednisone o eq.) 0,5
mg/Kg/die per 4 settimane , 0,25 mg/Kg/die per 8
settimane fino a raggiungere la dose di:
0,125 mg/kg/die o 0,25 mg/Kg a die alterni
+
• Azatioprina per os 2-3 mg/Kg/die (max 150 mg/die)
iniziando con basse dosi (25-50 mg/die) fino alla
dose massima richiesta
o
• Ciclofosfamide per os 2 mg/Kg/die fino a dose max di
150 mg/die. Consigliabile iniziare con basse dosi (2550 mg/die) fino alla dose massima richiesta
ATS/ERS International Consensus Statement Am J Respir Crit Care 2000
“Optimal therapy for IPF is still
contentious.”
(ATS/ERS 2000)
• What is the available evidence for:
 Steroids ?
 Immunosuppressive agents ?
 Other agents ?
REVISIONE SISTEMICA
STEROIDI E IMMUNOSOPPRESSORI
“..no high-quality studies on oral corticosteroids
[..] have been identified..
..at present, no evidence for an effect of
corticosteroids in IPF is available.
..only few small studies have used non-steroids
immunosuppressive agents, and the results have
been disappointing.”
Luppi et al Resp Med. 2004; 98: 1035-1044.
IFN -1b
• Proprietà biologiche:




Effetti
Effetti
Effetti
Effetti
antifibrotici
antiproliferativi
antiinfettivi
immunomodulatori
• Profilo di sicurezza noto
• Utilizzato in diverse malattie:
(malattie immunitarie, malattie granulomatose.)
IFN -1b
CPT
PRIMA E DOPO TRATTAMENTO
• Ziesche,
1999
Capacità Polmonare Totale
(% Predetto)
 18 pazienti
Solo(n=9)
Prednisolone
INF-1b + Prednisolone
 prednisone
± IFN- (n=9);
 Aumento
significativo di TLC, PaO2
a riposo e dopo esercizio
100
100
con IFN-1b
90
90
80
80
70
70
• Raghu,
2004
60
Ziesche R et al. N Engl J Med.1999;341:1264
60
 330
50 pazienti
50
 placebo
(n=168) o IFN-1b (n=162);
40
40
 End point: sopravvivenza = differenza non significativa
30
30
Giorno 0
1 Anno
Giorno 0
1 Anno
G. Raghu et al. N. Engl. J Med. 2004; 350: 125-133
Ziesche R et al. N Engl J Med.1999;341:1264.
G. Raghu et al. N. Engl. J Med. 2004; 350: 125-133
IFN -1b - Analisi dei sottogruppi
Sopravvivenza percentuale
FVC  55% and DLco  35%
100
P = 0.003
80
60
IFN -1b
40
0
Decessi
N = 139
Placebo
100
200
300
400
500
600
IFN -1b
(n = 71)
Placebo
(n = 68)
Riduzione relativa
P
0 (0%)
8 (11.8%)
100%
0.003
G. Raghu et al. N. Engl. J Med. 2004; 350: 125-133
TRIAL
• Studio randomizzato controllato, in doppio cieco,
INSPIRE
• Randomizzazione 2:1 - IFN -1b:placebo
• Endpoint primario: tempo di sopravvivenza
• Criteri d’inclusione:
- 55%≤ FVC ≤ 90%, 35% ≤ DLco ≤ 90%
International
Study
of
Survival
Outcomes
- progressione di malattia
in IPF With Interferon Gamma-1b
PIRFENIDONE
• 5-methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridone.
• Ha attività antifibrotica in vivo e in vitro.
• Inibisce la sintesi di collagene indotta da
TGF-β da parte di fibroblasti polmonari di
pazienti con IPF.
• Inibisce gli effetti mitogeni delle
citochine profibrotiche sui fibroblasti
polmonari.
PIRFENIDONE
TRIALS CLINICI FASE 2/3
Trial
Disegno dello
studio
Raghu
(N = 54)
Open-label
Endpoints
Risultati
Funzionalità
polmonare
Stabilità/miglioramento
dopo 6 mesi
Shionogi
(N = 107)
Randomizzato,
controllato verso
placebo, doppio
cieco
FVC, SpO2
Significativo
miglioramento della
FVC a 9 mesi
PIPF-001
(N = 53)
Randomizzato,
doppio cieco, vs
prednisone
6MWT,
funzionalità
polmonare
Evidenza di efficacia del
trattamento
• Studio randomizzato controllato, in doppio cieco,
• Randomizzazione 2:1 - Pirfenidone:placebo
• Endpoint primario: variazione del FVC (% pred.) a
60 settimane.
• Criteri d’inclusione:
- 50%≤ FVC ≤ 90%, 35% ≤ DLco ≤ 90%
- mancato miglioramento nell’anno precedente