FOLLOW-UP CLINICO-RADIOLOGICO
DI PAZIENTI CON FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA
IN TRATTAMENTO CON PIRFENIDONE
Maria Arcangela Grimaldi , D.Lacedonia, E. Sassani, R. Silecchia, G. Ciliberti,
F. Miucci, MP Foschino Barbaro
Dipartimento di Scienze Mediche E Chirurgiche - Università degli Studi di Foggia Ospedale
Colonello D'avanzo
La FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA viene definita come una forma
specifica, cronica e progressiva di interstiziopatia polmonare che
interessa in particolare gli adulti ed è associata ad un pattern
istopatologico e/o radiologico di Usual Interstitial Pneumoniae (UIP).
FATTORI DI RISCHIO:
il reflusso gastroesofageo
il fumo di sigaretta
l’esposizione professionale a polveri metalliche, segatura e solventi
fattori genetici
Eziologia e Patogenesi
L’eziologia della FPI è sconosciuta.
Vi sono due ipotesi patogenetiche principali:
 1. infiammatoria (con cicatrizzazione del tessuto polmonare)
 2. disregolazione fibroblastica, caratterizzata da un’esagerata
risposta riparativa in seguito a un insulto sconosciuto che porta a
una migrazione e proliferazione dei fibroblasti, con sovvertimento
della struttura polmonare.
Diversi approcci farmacologici
 Studio CAPACITY (2011, The Lancet): 779 pz dopo 72 sett di Pirfenidone ,
con riduzione del declino dell’FVC e migliore sopravvivenza libera da
progressione del 26%.
 Studio ASCEND (2014, N Engl J Med): 555 pz dopo 52 sett di Pirfenidone,
con riduzione del declino di FVC del 22% e dei mt percorsi al 6mWT del
27%, riduzione della mortalità ad 1 aa del 48% per tutte le comorbidità e
del 68% per la UIP.
 Studio INPULSIS (2014, N Engl J Med): 1066 pz dopo 52 sett di
Nintedanib, con riduzione del declino annuo di FVC del 50% (endpoint
I°), un minor deterioramento della qualità di vita(SGRQ) ed un minor
rischio di riacutizzazione grave (endpoints II°) .
PIRFENIDONE (Esbriet):
ATTIVITÀ ANTI-FIBROTICA
Disponibile in forma orale, è una molecola
sintetica che dimostra proprietà anti-fibrotiche in
una molteplicità di studi in vitro e in vivo.
.
Meccanismo d’azione non
completamente identificato
- Riduce la deposizione di collagene
- Riduce il TGF-B
- b-FGF
- Riduzione del TNF-a
NINTEDANIB (Ofev):
ATTIVITÀ
ANTI-TIROSINCHINASICA
E’ un inibitore di tirosin-chinasi (TKI), che ha come
bersaglio i recettori dei fattori di crescita potenzialmente
coinvolti nella patogenesi della fibrosi polmonare, soprattutto
- recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine
(PDGFR),
- il recettore del fattore di crescita fibroblastico
(FGFR)
PFN035.EU
5
- il recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare
(VEGFR).
Pazienti gestiti c/o MAR4 : 153 tot
PNEUMOPATIE INTERSTIZIALI
(10) 7%
FIP
(27) 18%
(4) 3%
(54) 35%
NSIP
SARCOIDOSI
COP
(2) 1%
LAM
(18) 12%
(9) 6%
(29) 19%
ISTIOCITOSI
CONNETTIVOPATIE
IN DEF. DIAGNOSTICA
 Periodo osservazionale dal 2009 ad oggi ( la maggior parte
osservati dal 2012 )
 54 pz affetti da IPF, di cui:
- 32 inseriti nel Registro AIFA per la terapia con Pirfenidone
- 22 non candidabili a terapia con Pirfenidone:
 8 per età > 80
 10 per FVC o DLCO inferiori
 4 per comorbidità (IR, Mielodisplasia, Epatopatia)
Pazienti inseriti nel registro:
19 a dosaggio pieno (2403 mg/die)
 2 in fase di run in
2 mai iniziato
2 deceduti dopo oltre 6 mesi di terapia
7 sospeso:
 1 temporaneamente
4 volontariamente,
2 per effetti collaterali: rush cutaneo
Effetti collaterali tra i pazienti in trattamento
 Nausea e inappentenza (molto frequente)
 Diarrea (1 solo caso)
 Rush Cutaneo
 Astenia
 Calo ponderale
 Irritabilità ed insonnia
 Aumento delle Gamma-GT
Risposta clinica e radiologica di pazienti
con Fibrosi Polmonare Idiopatica
sottoposti a trattamento con Pirfenidone
da almeno 6 mesi.
• 12 pazienti (10 uomini d’età media 70.4 anni e 2 donne d’età media 72)
con diagnosi di IPF ricevuta presso il nostro centro di Malattie dell’Apparato
Respiratorio dell’Ospedale «D’Avanzo» di Foggia ed altri centri.
• trattamento: 6 mesi (media pari a 221 giorni)
VALUTAZIONE CLINICA
VALUTAZIONE RADIOLOGICA
mediante visita ambulatoriale con:
mediante esecuzione di 2 HRCT :
 esecuzione di esami ematochimici
 una al momento della diagnosi
 prove di funzionalità respiratoria mediante  l’altra dopo 6 mesi di trattamento.
spirometria (pletismografia con DLCO)
 prova da sforzo con test del cammino dei sei
minuti (6MWT).
Valutazione HRCT:
 I pazienti sono stati sottoposti a TC torace senza mezzo
di contrasto con algoritmo di ricostruzione ad alta
definizione mediante acquisizioni volumetriche a 1 mm
di spessore.
 I reperti dell’HRCT sono stati classificati su una scala di
1- 4 basata sul sistema di classificazione ( Sumikawa –
2008 Am J Resp Crit Care Med):
 1 = Assenza di anomalie o modificazioni insignificanti
 2 = Anomalie reticolari
 3 = Bronchiectasie da trazione
 4 = Honeycombing
 Stima visiva su 3 campi di ogni polmone:
SUPERIORE, MEDIO e INFERIORE.
 Il punteggio per ogni zona è stato calcolato moltiplicando la
percentuale dell’area per il punteggio della scala di
classificazione.
 I punteggi delle sei zone (3 a destra e 3 a sinistra) sono stati
utilizzati nel calcolo della media per determinare il punteggio
totale (HRCT Fibrosis Score) per ogni paziente.
 La valutazione è stata effettuata da due radiologi esperti, in
doppio cieco.
Risultati
I risultati ottenuti dal calcolo di queste medie
sono illustrati in Tabella.
Grafico: l’insieme dei pazienti valutati e la tendenza di
0,25 verso il miglioramento del valore FVC.
P= non significativa
MEDIA (ALL)
PRE-
POST-
p
ETA’
70,64
SESSO
12M - 2F
GIORNI DI
TRATTAMENTO
221,07±86,39
FVC %
69 ±13,4
68,75± 11.3
NS
FEV1 %
69,91 ±14,96
72,363 ±14,42
NS
DLCO%
46,08 ± 7
41,83± 9.3
NS
METRI
369 ±122,76
297,63± 123,24
NS
PaO2
73,44 ±9,58
69,83 ±8,47
NS
Peggioramento nell’esecuzione del test del cammino (6MWT),
in media di 62 metri, in tutti i pazienti del gruppo, eccetto in un
paziente in cui rimane stabile.
Nell’ambito della nostra popolazione di pazienti possiamo, tuttavia, individuare due gruppi:
- un gruppo(A) che peggiora (5 pazienti)
- un gruppo(B) che migliora o resta stabile (7 pazienti)
GRUPPO A
PRE-
GRUPPO B
POST-
PRE-
POST-
ETA’
72,6
69,5
SESSO
BMI
5M
5M – 2F
28.6
29.4
GIORNI DI
TRATTAMENTO
FVC%
280,6±120,28
76,8±14
70,8±12,77
188,71±16,2
9
63.4±10.19
FEV1%
78,5±16,82
76,25±12,63
63,66±14,43 70,14±15,84
DLCO%
46,6±8,20
39±8.9
44.4±6,67
43.85±9.7
METRI
412,8±43
277±156
329.4±94
328±124
67.28±11
p = 0,01 quindi la differenza è significativa.
I due radiologi hanno espresso degli score in base all’estensione e alla
morfologia delle lesioni del parenchima polmonare.
Correlazione tra la variazione del parametro FVC e la variazione dello score
fibrotico all’esame dell’HRCT
800.00
600.00
Se la TC peggiora, peggiora molto anche
FVC.
Delta score TC
400.00
200.00
R2 = 0.6531
-0.40
-0.30
-0.20
0.00
-0.10
0.00
0.10
0.20
0.30
-200.00
-400.00
Delta FVC
Indice di correlazione=0,65→ esiste correlazione
0.40
Viceversa, se la TC è stabile o migliorata,
risulta stabile o migliorata anche FVC.
Score fibrotico - DLCO → non esiste correlazione
Score fibrotico – metri→ non esiste correlazione
Il Pirfenidone riesce a stabilizzare o migliorare i parametri
funzionali e solo in parte radiologici di un sottogruppo di
pazienti, dopo 6 mesi di trattamento.
Non vi sono tra i parametri presi in esame, elementi
predittivi di risposta alla terapia.