Congresso Nazionale SNO
Nuovi spunti in tema di sclerosi multipla
Como, 23 aprile 2015
Dr Monica Rezzonico
Centro SM – UO Neurologia
AO S.Anna Como
Conflitto di interessi
Ai sensi dell’art. 3.3 sul conflitto di interessi, pag
17 del Regolamento Applicativo dell’Accordo Stato
– Regione del 5 novembre 2009, dichiaro che negli
ultimi due anni ho avuto i seguenti rapporti, anche
di finanziamento, con soggetti portatori di
interessi commerciali in campo sanitario:
O Biogen Italia
O Serono Italia
O Teva Italia
O Novartis Italia
Dove agisce terapia SM ?
Preclinical
Relapsing
Progressive
Time
Relapses and impairment
MRI activity
MRI Total T2 lesion area
Measures of brain volume
Categorie di valutazione
efficacia dei farmaci
O ARR ( annualized relapse rate ) o anche
percentuale di pazienti con relapse
O markers di progressione RMN ( nuove
lesioni in T2 e lesioni captanti gadolinio )
O tempo necessario per progressione di
disabilità misurata con EDSS
NEDA
- definizione -
No evidence
of
disease activity
Disease progression
Brain
volume
NEDA-4; no evidence of disease
activity defined as:
X No disease-related brain
volume loss1,2
Disability
X No sustained disability
progression3,4
Relapses
X No relapses3,4
MRI
activity
Focal inflammation
(relapses / MRI lesions)
X No MRI activity (new / enlarging
T2 or Gd+ lesions)3,4
Diffuse damage accumulation
(neurodegeneration / failure of repair;
disability / atrophy)
Adapted from Drug Des Devel Ther 4; Barten LJ et al. New approaches in the management of multiple sclerosis,
343–366, copyright (2010), with permission from Dove Medical Press. Gd+, gadolinium-enhancing; MRI, magnetic
resonance imaging. 1. Radue EW et al. Swiss Med Wkly 2013; 2. De Stefano N et al. CNS Drugs 2014; 3. Havrdová E
et al. Lancet Neurol 2009; 4. Giovannoni G et al. Lancet Neurol 2011
I 4 end point di malattia si correlano sia al
danno focale che al danno diffuso
NEDA-4: a more
comprehensive and
balanced assessment
of focal and diffuse
disease activity
Focal damage
Diffuse damage
No
confirmed
relapses
Clinical
No
confirmed
EDSS
progression
NEDA-4
No new T2
Activity
No annual
brain volume loss
MRI
>0.4%
Measures of disease activity as indicators of focal and/or diffuse damage. Conceptual contribution from the individual
measure: Relapses and Lesions > EDSS > BVL for manifestation of focal damage; EDSS is equally a manifestation of
focal and diffuse damage; BVL is mostly a manifestation of diffuse damage. BVL, brain volume change.
1. Kappos L et al. ECTRIMS-ACTRIMS 2014
O La sclerosi multipla forma ricorrente-
remittente (RR) è caratterizzata da
comparsa di riacutizzazioni seguite da
almeno parziale recupero; tale forma si
presenta in circa l’85% dei pazienti.
Circa il 50% delle forme RR evolve, nei
10 anni successivi alla diagnosi, nella
forma secondariamente progressiva
(SP), nella quale il continuo e graduale
aggravamento della disabilità si verifica
anche in assenza di riacutizzazioni.
O I DMT ( disease modifing treatments)
determinano una riduzione della
frequenza di riacutizzazione di malattia
(ARR – annualised relapse rate), una
riduzione delle lesioni RMN in T2 ed in
T1 captanti gadolinio, una riduzione della
progressione di disabilità.
O Dal 1992 i trattamenti finalizzati al
controllo delle riacutizzazioni sono
costituiti da Interferone beta1b
(Betaferon ® ), Interferone beta 1a
(Rebif ® , Avonex ® ), Glatiramer
Acetato (Copaxone ® ) secondo le
indicazioni e modalità stabilite dal
Ministero della Salute , come terapia di
I livello.
O Come terapia di II livello sono stati utilizzati
mitoxantrone e ciclofosfamide.
O
Con determinazione AIFA del dicembre 2006 è stato
approvato natalizumab (Tysabri) per il trattamento di II
livello in pazienti che non rispondono alla terapia con
immunomodulanti per almeno 12mesi e con almeno 2
ricadute nell’ultimo anno, o almeno 1 ricaduta con
disabilità residua non inferiore a 2 alla EDSS e almeno 9
lesioni T2 positive alla RMN. Farmaco somministrato ev
sotto osservazione.
O
nel marzo 2011 EMA approva fingolimod ( Gylenia) come
terapia di II livello ( in USA e Svizzera è approvato come
terapia di I livello). Indicato per pazienti con malattia
molto attiva nonostante un trattamento di I livello con
IFN o GA per almeno un anno, oppure per pazienti con
SMRR grave . Primo farmaco per SMRR per os
Patogenesi SM
Fase infiammatoria
Fase degenerativa
Applicabilità terapia di
combinazione
O La terapia di combinazione ha una vasta
applicazione in medicina , sia nella
terapia oncologica , che nell’ipertensione
che nelle malattie autoimmuni
O nell’artrite reumatoide ad esempio
metotrexate associato ad adalimumab si
è rivelato molto efficace
O in AR la terapia di combinazione è
diventata uno standard già dai primi anni
2000
Rationale for the use of combination therapy in
MS
O •
O
O
O
O
O
A large number of candidates for use in
combination are available
•
Drugs with partial efficacy and differing
mechanisms of action might have additive or
synergistic efficacy
•
Drugs with different mechanisms of action
can target different aspects of disease
pathogenesis, which is complex and heterogeneous
•
Lower doses of drugs with decreased
toxicity could potentially be used
•
Components of the combination could be
used specifically to reduce side-effects or
toxicity of other drugs
•
Combination therapy is useful in other
disorders
Conway & Cohen 2010
Terapia di combinazione :
quando?
O Dopo fallimento di una terapia di I
livello?
O Dopo fallimento di una terapia di II
livello ?
O Come terapia di mantenimento dopo una
terapia di induzione?
O Come terapia add on dopo una terapia
di induzione?
Le possibilità di attività sinergica o
addizionale di terapie
di combinazione è molto attraente, ma
aggiungere una nuova
terapia ad una terapia efficace
parzialmente può anche avere
un effetto antagonista o aggravare gli
effetti collaterali
P. Soelberg Soresen et al, lancet neurol aug 2011
Studio Sentinel
O Randomizzato, doppio cieco , con 1171 pz .
O ha valutato efficacia di Natalizumab in pazienti
O
O
O
O
con SM già in trattamento con IFN beta -1 a
con almeno una recidiva nei 12 mesi precedenti
ARR 0.82 in monoterapia e 0.38 in terapia di
combinazione confermato a 2 anni
Percentuale relapse free 32% monoterapia 54%
in combinazione
Disabilità 29% in monoterapia e 23% in
combinazione
. Lo studio era stato complicato dalla presenza
di eventi avversi maggiori con due casi di PML
(2005)
Studio GLANCE
O randomizzato, doppio cieco , verso placebo,
110 pazienti
O ha valutato efficacia di Natalizumab in
pazienti con SM già in trattamento con
glatiramer acetato con almeno una recidiva
nei 12 mesi precedenti
O end point primario nuove lesioni in RMN in
T2 o captanti gadolinio con un risultato
migliore per combinazione
O end poin secondario pz relapse free (
differenza non significativa) e progressione
EDSS simile nei due gruppi
Studio ONWARD
O cladribrina o placebo in aggiunta a IFN
beta 1a
O 260 pz, randomizzato , doppio cieco
O End point primario sicurezza e
tollerabilità
O End point secondario lesioni captanti
gadolinio RMN su cui era già molto
attivo INF per cui non è risultato
significativo
Terapia di I linea + farmaci
neuroprotettivi
O bloccanti dei canali del sodio :
topiramato, riluzolo, lamotrigina + IFN
beta 1a im
O ma… neuroprotezione è difficile da
misurare
O IFN beta 1a sc + vitamina D3 in add on
(Smolders et al – j. Neurol. science dic 2011)
SWABIMS
- 2009 O Reclutamento maggio 2005- dicembre 2008
O statine hanno anche azione antinfiammatoria ed
O
O
O
O
O
immunomodulante oltre e diminuire I valori di
colesterolo
atorvastatina 40 mg + IFN beta 1b
doppio cieco, randomizzato , vs placebo, 77 pz
end point primario nuove lesioni in T2 a 15 mesi,
secondario volume totale lesioni in T2, lesioni
captanti gadolinio, volume cerebrale, EDSS, MFSC,
frequenza di relapse
eventi avversi elevati valori enzimi epatici
nessun dato statisticamente significativo
C.P. Kamm , Berna
Studio SIMCOMBIN
- 2011O Multicentrico, in doppio cieco,
randomizzato , vs placebo, 300 pz
O IFN beta 1a im + simvastatina 80 mg
O Nessun effetto collaterale diverso
rispetto ai placebo, nemmeno mialgie ,
rabdomiolisi, mioglobinuria, nè aumento CPK.
O Nessun beneficio da terapia add-on con
simvastatina. Nè su frequenza annuale di
relapse, nè su nuove lesioni in T2alla RMN
P. Soelberg Soresen et al
Post hoc studio SENTINEL
O studio Sentinel ha valutato efficacia di
Natalizumab in pazienti con SM già in
trattamento con IFN beta -1 a con almeno
una recidiva nei 12 mesi precedenti. Lo
studio era stato complicato dalla presenza
di AV con due casi di PML (2005)
O pazienti che avevano preso statine in corso
di studio sentinel. Analisi post hoc
O nessun dato favorevole statisticamente
significativo
ASA ( avonex + steroidi + azatioprina)
-2012O
O
O
O
O
O
tre gruppi avonex +placebo+placebo – avonex + AZA
50 mg/die +placebo – avonex + AZA + prednisone 10 mg
/dì alterni
doppio cieco, randomizzato , vs placebo, 191 pz
due anni nel 2009 con scarsi risultati su frequenza di
relapse e nessuno su RMN e disabiltà
poi estensione per 4 anni in open label 172 pz
endpoint frequenza di relapse /anno, EDSS, RMN (
volume cerebrale)
tendenza a diminuzione delle relapse ed EDSS non
statisticamente significativa, riduzione volume
cerebrale uguale in tutti I gruppi
E.Havrdova et al, Praga
IFN beta + AZA
- 2012O 85 pz in IFN o AZA cui si aggiunge AZA o
O
O
O
O
IFN
terapia add on con IFN determina una
diminuzione delle relapse annuali (ARR ), non
si modifica disabilità
Terapia add on con AZA su IFN non cambia
ARR
GB e linfociti diminuiscono
a 5 anni aumento moderato di incidenza di
neoplasie
MECOMBIN
mads ravnborg, s. sorensen et al - Lancet Neurology
2010
O
O
O
O
O
O
IFN beta 1a + metilprednisolone 500 mg/die
per os per 3 giorni al mese o placebo per 3 anni
Studio in doppio cieco
Valutazione clinica ogni 3 mesi, RMN di base e
dopo 3 anni
End point primario tempo di esordio di
progressione di disabilità
341 pz
tempo di raggiungimento di progressione non
cambia significativamente, RMN con ridotte
lesioni in T2, ridotte relapse , MFSC ( 9 pioli)
NORMIMS
Soelberg Sorensen et al- Lancet Neurology 2009
O IFN beta 1 a sc 22 o 44 microg 3 volte
O
O
O
O
alla settimana + metilprednisolone 200
mg per os per 5 giorni ogni 4 settimane
o placebo per 96 settimane
end point primario ARR
102 pz
eventi avversi psichiatrici nel gruppo
con metilprednisolone
diminuzione significativa delle relapse
Studio TENERE
O IFN beta 1a sc + teriflunomide a 7 e a
14 mg
O End point primario : tempo necessario
alla comparsa di relapse o
all’interruzione della terapia
Teriflunomide + IFN beta
- 2012 –
( neurology 78 june 5, 2012 )
O studio di fase II, multicentrico, in doppio
O
O
O
O
cieco, randomizzato , confronta due diversi
dosaggi di teriflunomide + IFNbeta vs
placebo, 118 pz
eventi avversi: aumento transaminasi,
diarrea, IVU, fatica, cefalea, diminuzione
linfociti e GB
efficacia : ridotte lesioni in T1 captanti
gadolinio alla RMN
aderenza alla terapia maggiore se secondo
farmaco è per os
studio di fase III TERACLES
Combi Rx Investigator
IFN + GA
- Lublin et al, Ann Neurol 2013; 73:327-340 O studio multicentrico, in doppio cieco,
randomizzato , confronta GA + IFNbeta
1a im vs GA o IFN soli, 1008 pz
O end point primario riduzione ARR non
mostra miglioramenti rispetto a GA
O end point secondari: tempo di
progressione disabilità , MFSC non
hanno modificazioni significative
O combinazione riduce nuove lesioni
attive e carico lesionale ad RMN
Combi Rx Investigator
IFN + GA
- Ann Neurol 2013; 73:327-340 -
O buon profilo di sicurezza, efficacia media come
singolo farmaco, probabilmente diverso
meccanismo d’azione
O terapia di combinazione con le due terapie
immunomodulanti più frequentemente utilizzate
non produce nessun sostanziale beneficio clinico
in 3 anni ; ARR ed EDSS
O qualche beneficio alla RMN in termine di n°
totale di lesioni e per lesioni in T2, non
significativo per lesioni in T1 e nemmeno per
grado di atrofia
Combi Rx
Combi Rx
O qualche beneficio alla RMN in termine
O
O
O
O
di:
n° totale di lesioni
n° lesioni in T2,
non significativo per lesioni in T1
non significativo per grado di atrofia
conclusioni
O Terapia di combinazione valutata a partire
O
O
O
O
O
O
dal 2005
Sulla falsariga di utilizzo in altre patologie
autoimmuni
Malattia con patogenesi e clinica
multiforme
Differenti meccanismi d’azione dei farmaci
Pro e contro di azione addittiva e/
sinergica su eventi avversi
Nell’ambito di una terapia di induzione per
stabilizzare I risultati
Efficacia non sempre evidente
Grazie per l’attenzione