Mutazioni cromosomiche
Le mutazioni cromosomiche sono la causa più
frequente di aborto precoce e una importante causa di
ritardo mentale nell’uomo
Delezione
Sbilanciate
Variazioni
della struttura
Duplicazione
Inversione
Bilanciate
Traslocazione
Mutazioni
cromosomiche
Aneuploidie
Variazioni
del numero
Variazioni del
numero di assetti
cromosomici
Nullisomia
Monosomia
Trisomia
Tetrasomia
Monoploidia
Poliploidia
Tipi di mutazioni cromosomiche
Principali caratteristiche delle mutazioni cromosomiche
• Sono variazioni rispetto alla situazione normale della struttura o del
numero dei cromosomi
• Possono avvenire spontaneamente o essere indotte da agenti fisici,
chimici o biologici
• Causano anomalie nel numero o nella posizione dei geni oppure
perdita di funzione se la rottura cromosomica avviene all’interno del
gene
• Nell’uomo causano: aborti spontanei (50%), infertilità, malformazioni
congenite, ritardo mentale e neoplasie
• Generano variabilità genetica pertanto sono fondamentali per il
processo evolutivo
• Sono identificabili attraverso l’analisi del cariotipo o per FISH,
Fluorescence In Situ Hybridization
Le mutazioni cromosomiche si
riconoscono mediante analisi del
cariotipo
Trisomia del Cromosoma 21 – Sindrome di Down
Struttura di un
cromosoma
eucariotico
I cromosomi. Analisi del cariotipo
Bandeggio con
Giemsa (G)
Cariotipo umano analizzato con la FISH
(Ibridazione in situ con sonde fluorescenti)
Origine dei riarrangiamenti cromosomici
Anomalie strutturali
Riarrangiamenti sbilanciati
• Delezioni. Aploinsufficienza e
pseudodominanza
• Duplicazioni
• Cromosomi soprannumerari anomali
• Cromosomi ad anello
• Isocromosomi
• Cromosomi dicentrici
Delezioni
 Le delezioni in omozigosi sono quasi sempre letali
 Le delezioni in eterozigosi sono spesso deleterie per i seguenti motivi:
• Aploinsufficienza
• Manifestazione fenotipica di mutazioni recessive per pseudo-dominanza
Esempio di delezione nell’uomo
Duplicazioni
 Le duplicazioni possono retromutare
 Possono causare fenotipi anormali perché causano
squilibrio del normale dosaggio genico
 Le duplicazioni hanno un importante ruolo nell’evoluzione
dei genomi. Sono fonte di ulteriore materiale genetico,
capace di evolvere verso nuove funzioni
Crossing-over ineguale tra
sequenze ripetitive
11_09.jpg
Le duplicazioni come conseguenza di Crossing-over ineguale
Ruolo della duplicazione cromosomica
nell’evoluzione
12_03.jpg
Dieta ed evoluzione del
gene dell’amilasi
Popolazioni con dieta ad
alto contenuto in amido -
Popolazioni con dieta con basso
contenuto in amido -
Scimpanzè -
14
copie
6
copie
2
copie
Evoluzione dei geni delle globine
Amplificazione di protoncogeni
Double minute
Regioni colorate in modo omogeneo (HSRs)
Oncogene NMYC nei neuroblastomi
Riarrangiamenti bilanciati
• Inversioni (pericentrica e paracentrica).
Problemi nella meiosi
• Traslocazioni (reciproche e Robertsoniane).
• Inserzioni
• Sbilanciamenti nella progenie
Inversioni
 Possono provocare la perdita di funzione di un gene se il punto di
rottura è all’interno del gene oppure possono alterare la regolazione
dei geni allontanandoli da o avvicinandoli a sequenze regolative
 Nella meiosi singoli eventi di crossing over all’interno del segmento
invertito generano prodotti ricombinanti con una frequenza molto
bassa
Inversioni. Problemi nella meiosi per le
inversioni eterozigoti
Traslocazioni
 Possono provocare la perdita di funzione di un gene se il punto di
rottura è all’interno del gene oppure possono alterare la regolazione
dei geni allontanandoli da o avvicinandoli a sequenze regolative o
ancora possono creare nuovi prodotti genici per fusione
 Le traslocazioni reciproche eterozigoti causano semisterilità poiché il
50% dei gameti prodotti dalla meiosi dà origine a zigoti non vitali
Esempio di traslocazione reciproca
Prodotti meiotici di
una traslocazione
reciproca eterozigote
Sindrome di Down familiare
Le traslocazioni possono causare tumori
Traslocazione reciproca
nel linfoma di Burkitt
Traslocazione reciproca nella
leucemia mieloide cronica
Fusioni geniche che modificano
la funzione
Terapia: Imatinib (inibitore tirosin-chinasi)
Aneuploidie. La non-disgiunzione meiotica
nondisgiunzione dei
cromosomi omologhi
nondisgiunzione dei
cromatidi fratelli
Relazione tra età materna e Sindrome di Down