Alterazioni della struttura dei cromosomi
Più di un migliaio di sindromi RARE
incidenza complessiva 4/1000 nati
sono dovute a
riarrangiamenti cromosomici
Contribuiscono per un 3-5% alle cause di aborto
Tipi di alterazioni strutturali
A B C D E
DELEZIONI
terminali
interstiziali
DUPLICAZIONI
F
A B C D E
A B C E
F
A B C DD E
F
Tipi di alterazioni strutturali
A B C D E
F
INVERSIONI
pericentriche
A D C B E
F
paracentriche
A B E D C
F
Tipi di alterazioni strutturali
A B C D E
TRASLOCAZIONI
F
Scambi tra cromosomi NON OMOLOGHI
G H I L M N
Traslocazione reciproca bilanciata
A BM N
G H I L C D E
F
Si possono avere anche TRASLOCAZIONI
NON RECIPROCHE
RECIPROCHE NON BILANCIATE
Alterazioni della struttura dei cromosomi
I RIARRANGIAMENTI possono derivare
da ERRORI nel processo di scambio tra cromosomi omologhi
appaiati durante la I divisione meiotica
da rotture ACCIDENTALI dei cromosomi nelle varie fasi del
ciclo cellulare
Le estremità “rotte” tendono ad ricongiungersi e si possono avere
riunioni illegittime tra i frammenti
e/o perdita dei frammenti
ROTTURE CROMOSOMICHE
Frammenti acentrici
Rottura avvenuta allo stadio pre-replicativo
Dopo la replicazione la rottura interessa entrambi i cromatidi
ROTTURE CROMATIDICHE
Frammento acentrico
Rottura avvenuta allo stadio post-replicativo
la rottura interessa uno solo dei cromatidi
I meccanismi di insorgenza
Rottura e riunione
I meccanismi di insorgenza
Scambio tra sequenze ripetute
Alterazioni della struttura dei cromosomi
Possono portare a
• interruzione delle sequenze geniche (perdita di funzione)
• fusione di porzioni di geni (geni chimerici)
• sbilanciamento del dosaggio genico
• alterazione della regolazione per effetti di posizione
La maggioranza delle alterazioni sono incompatibili con la vita
Anche quelle compatibili causano una riduzione della fertilità
Sono spesso letali in OMOZIGOSI cioè si comportano come mutazioni letali recessive
Fattori predisponenti
alle alterazioni del cariotipo
Età
Esposizione a radiazioni ionizzanti o agenti chimici
Agenti infettivi
Fattori genetici
DELEZIONI
Se si originano per rottura e riunione
i FRAMMENTI ACENTRICI andranno persi alla successiva divisione
Alcune delezioni possono essere trasmesse da genitori portatori di
altre anomalie strutturali
DELEZIONI
I geni della regione deleta sono in EMIZIGOSI
Pseudodominanza
Gli alleli del cromosoma omologo NON DELETO
si esprimono anche se recessivi
Smascheramento delle mutazioni letali recessive
Se ci sono tra questi alleli letali la delezione sarà
incompatibile con la vita
Nell’appaiamento dei cromosomi omologhi
alla meiosi si possono formare
strutture anomale
non ci potrà essere ricombinazione
nella regione deleta
DELEZIONI
La sindrome del cri du chat del 5 (p15.2-pter)
1:50.000 nati
Microcefalia e altre anormalità
Ritardo mentale
Sopravvivenza prolungata (5%)
La sindrome di Wolf-Hirschhorn del 4 (p)
1:50.000
Gravi anormalità fisiche e grave ritardo mentale
Sindromi da geni contigui
dovute a microdelezioni che interessano più geni
Xp21
DMD + retinite pigmentosa
+ deficienza di glicerolchinasi
WAGR 11p13tumore di Wilms + Aniridia
+ anormalità dei Genitali + Ritardo mentale
Di George 22q11-2malformazioni cardiache +
ipoplasia del timo e della tiroide
Tecniche di bandeggio
Ibridazione in situ con
sonde fluorescenti
11q (del 13.1-13.3)
DUPLICAZIONI
Le regioni duplicate possono essere
adiacenti in tandem o invertite
oppure
non adiacenti (traslocate) sullo stesso cromosoma
o su un altro cromosoma non omologo
Gli effetti fenotipici sono dovuti allo sbilanciamento del
dosaggio genico e/o a difetti della regolazione (effetti di
posizione)
Come le delezioni, anche le duplicazioni possono essere
trasmesse da genitori portatori di altre anomalie strutturali
DUPLICAZIONI
All’appaiamento degli omologhi negli ETEROZIGOTI
(trisomici parziali) si possono formare strutture anomale
che possono portare a scambi ineguali
DUPLICAZIONI
Anche negli OMOZIGOTI (quadrisomici parziali) si possono avere eventi
di scambio ineguale
Le duplicazioni possono permettere l’evoluzione delle sequenze geniche
verso nuove funzioni come nel caso dei geni dell’Emoglobina
INVERSIONI
All’appaiamento degli omologhi negli ETEROZIGOTI si possono formare
strutture anomale che possono portare a scambi ineguali e a delezioni
La presenza di inversioni causa una riduzione della fertilità e della
frequenza di ricombinazione
distorsione dell’appaiamento
produzione di cromosomi deleti e frammenti acentrici
INVERSIONI
PARACENTRICHE
Si possono generare duplicazioni non in tandem
INVERSIONI
PERICENTRICHE
Si possono generare duplicazioni non in tandem
INVERSIONI
Complessi sinaptonemici in profase meiotica di un’inversione
INVERSIONI
hanno una frequenza elevata
2% nei nati vivi
sono spesso normali
se i punti di rottura non interrompono
regioni critiche
Inv (3) (p24q21)
Alterazione dell’INDICE CENTROMERICO e del PATTERN DI BANDEGGIO
INVERSIONI
Ridotta fertilità
alla meiosi si formano
elevate percentuali di
gameti con delezioni e
duplicazioni che
comportano gravi
malformazioni ed un’alta
probabilità di aborto
Inv (3) (p24q21)