Geni e cancro Vincenzo Nigro Dipartimento di Patologia Generale, Seconda Università degli Studi di Napoli Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM) US Mortality, 2001 Cause No. of morti % di morti 1. Heart Diseases 700,142 2. Cancer 553,768 22.9 3. Cerebrovascular diseases 163,538 4. Chronic lower respiratory diseases 123,013 5.1 5. Accidents (Unintentional injuries) 101,537 4.2 6. Diabetes mellitus 71,372 3.0 7. Influenza and Pneumonia 62,034 2.6 8. Alzheimer’s disease 53,852 2.2 9. Nephritis 39,480 1.6 10. Septicemia 32,238 1.3 Source: US Mortality Public Use Data Tape 2001, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2003. 29.0 6.8 Change in the US Death Rates* by Cause, 1950 & 2001 Rate Per 100,000 600 586,8 1950 2001 500 400 300 245,8 200 193,9 180,7 100 57,5 48,1 21,8 0 Heart Diseases Cerebrovascular Diseases Pneumonia/ Influenza * Age-adjusted to 2000 US standard population. Sources: 1950 Mortality Data - CDC/NCHS, NVSS, Mortality Revised. 2001 Mortality Data–NVSR-Death Final Data 2001–Volume 52, No. 3. http://www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr52/nvsr52_03.pdf Cancer 194,4 2004 Estimated US Cancer Deaths* Lung & bronchus Men 32% 290,890 Prostate Colon & rectum Women 272,810 25% Lung & bronchus 10% 15% Breast 10% 10% Colon & rectum Pancreas 5% 6% Ovary Leukemia 5% 6% Pancreas Non-Hodgkin lymphoma 4% 4% Leukemia Esophagus 4% Liver & intrahepatic 3% bile duct Urinary bladder 3% Kidney 3% All other sites 21% ONS=Other nervous system. Source: American Cancer Society, 2004. 3% Non-Hodgkin lymphoma 3% Uterine corpus 2% Multiple myeloma 2% Brain/ONS 24% All other sites 100 Cancer Death Rates*, for Men, US, 1930-1999 Lung 80 Rate Per 100,000 60 Prostate Stomach Colon and rectum 40 Pancreas 20 Leukemia 0 1930 1935 1940 1945 1950 Liver 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 *Age-adjusted to the 2000 US standard population. Source: US Mortality Public Use Data Tapes 1960-1999, US Mortality Volumes 1930-1959, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2002. 1995 Cancer Death Rates*, for Women, US, 1930-1999 100 Rate Per 100,000 80 60 Lung Uterus Breast 40 20 Stomach Colon and rectum Ovary Pancreas 0 1930 1935 1940 1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 *Age-adjusted to the 2000 US standard population. Source: US Mortality Public Use Data Tapes 1960-1999, US Mortality Volumes 1930-1959, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2002. 1990 1995 100 4500 90 4000 80 3500 70 Per capita cigarette consumption 3000 60 2500 50 Male lung cancer death rate 2000 40 1500 30 1000 20 500 Female lung cancer death rate 0 10 0 Year Age-Adjusted Lung Cancer Death Rates* 5000 19 0 19 0 0 19 5 1 19 0 1 19 5 2 19 0 2 19 5 3 19 0 3 19 5 4 19 0 4 19 5 5 19 0 5 19 5 6 19 0 6 19 5 7 19 0 7 19 5 8 19 0 8 19 5 9 19 0 9 20 5 00 Per Capita Cigarette Consumption Tobacco Use in the US, 1900-1999 Displasia (epitelio) proliferazione non neoplastica perdita di uniformità (variazione di forma e dimensioni) mitosi anaplasia = perdita di differenziazione Neoplasia = nuova crescita massa abnorme di tessuto la cui crescita non è coordinata con quella dei tessuti normali e persiste dopo la cessazione dello stimolo all’origine di ogni neoplasia è la mancanza di risposta al normale controllo della crescita -reproduce in defiance of the normal restraints on cell division -invade and colonize territories normally reserved for other cells Cancers are classified according to the tissue and cell type of origin -carcinomas, cancers arising from epithelial cells -sarcomas, cancers arising from connective tissue or muscle cells -leukemias, cancers arising from blood cells About 90% of human tumors are carcinomas - Because most of the cell proliferation in the body occurs in epithelia? - Because epithelial tissues are most frequently exposed to the kind of cellular damage that favors cancer formation? Geni e Cancro L’interazione fisica tra kinasi e cicline produce molecole regolatorie che controllano la progressione attraverso il ciclo. Le mutazioni che alterano i passaggi regolatori sono quelle implicate nel cancro In particulare, il check point G1 è coinvolto in molte forme di cancro Oncogèni (mutazioni dominanti, in eterozigosi) Proto-oncogèni – Mutazioni puntiformi con gain-of-function – Translocazioni – Overespressione Mutazioni mediate da virus o da eventi intracellulari An oncogene is: Mutant or overactive form of a normal gene (normal gene is referred to as a proto-oncogene) A gene capable of inducing cancer. Any gene which produces a “malignant phenotype” when introduced into a “normal cell”. A gene intimately associated with a particular malignant disease such as a specific chimera in a particular leukemia. shear Tumor DNA transfect mRNA cDNA transfect library *transfection: putting foreign DNA into mammalian cells. Transformed Phenotype Normal and transformed NIH3T3 cells Density dependent inhibition of growth Growth factor requirements Anchorage dependence Proliferative life span Contact inhibition Adhesiveness Morphology Oncogenes EXTRACELLULAR Growth Factors v-sis (PDGF), int-1(WNT-1), int-2(FGF), hst, fgf-5 Growth Factors Receptors C Y T O P L A S M NUCLEUS v-erb-B (EGFR), v-fms (CSF-1R), v-kit (KIT) Signal Transducers v-ras, v-src, v-raf/mil, v-abl, v-mos, v-crk Transcription Factors v-ets, v-myc, v-myb, v-rel (NFkB), v-ski, v-erb-A (THR) Ciclo cellulare Il ciclo cellulare è regolato in due punti critici transizione G1/S transizione G2/M Ciclo cellulare e cancro La decisione di arrestare o di procedere nel ciclo è controllato da due classi di proteine – Protein kinasi – fosforila selettivamente le proteine bersaglio coinvolte nella regolazione del ciclo cellulare (CDKs) – Cicline- controllano la progressione attraverso il ciclo cellulare Mutazioni Possono essere: – Sostituzioni di singoli nucleotidi – Microinserzioni/delezioni – Riarrangiamenti cromosomici – Perdita o acquisizione di cromosomi – Integrazione di genomi virali nei cromosomi Familiarità Il cancro ricorre in alcune famiglie Spesso non c’è un chiaro pattern di trasmissione ereditaria Gli individui ereditano un allele mutante del gene che causa il cancro – La probabilità di sviluppare un cancro dipende da: Il tipo di mutazione ereditata Altre mutazioni in altri geni Fattori ambientali Mutazioni somatiche e germinali p53 – Guardiano del Genoma Fattore di trascrizione Mutazioni in ogni tipo di cancro Mammella, polmone, vescica, colon, pancreas, ecc – Nel 50-60% delle neoplasie sono presenti mutazioni di p53 – Li-Fraumeni Tratto autosomico dominante p53 – Guardiano del Genoma P53 è organizzato come un tetramero Mutazioni di p53 agiscono come allele antimorfo (dominante negativo) Gli eterozigoti per una mutazione di p53 svilupperanno un cancro con una frequenza diel 90% nel corso della vita Carcinoma Mammario Forma familiare - 10% predisposizione genetica – Ereditato come tratto autosomico dominante BRCA1 – Mutazioni sul cromosoma 17 – 85% delle donne con mutazioni in un allele avranno una mutazione sull’altro allele BRCA2 – Mutazioni sul cromosoma 13 CANCRO MAMMARIO: GENERALITÀ Il cancro mammario rappresenta la principale causa di morte per tumore tra le donne occidentali È il tumore femminile più comune (1:3 diagnosticati). Incidenza: - 1:50 donne entro i 50 anni; - 1:10 donne entro gli 80 anni. Il tumore si sviluppa per la combinazione di fattori ambientali e genetici. Circa il 10% dei casi riconosce un modello autosomico mendeliano Carcinoma mammario BRCA1 e BRCA2 sono geni che codificano grandi proteine confinate al nucleo della cellula L’espressione è massima in fase S Coinvolte nella riparazione del DNA BRCA1 E BRCA2 BRCA1 : 17q12 BRCA2 : 13q12 RISCHIO DI CANCRO MAMMARIO IN PORTATORI DI MUTAZIONI DI BRCA1 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 30 anni 40 anni 50 anni 60 anni 70 anni CANCRO MAMMARIO: ALTRI GENI COINVOLTI Gene Cromosoma % P53 17p11 1 ATM 11q22 3-8 NF1 17q11 ERB-B/neu 17q23 hMSH2 2p16 Carcinoma mammario Il danno al DNA attiva una kinasi – ATM o Chk2 BRCA1 e p53 sono fosforilate p53 blocca la replicazione del DNA durante la fase S – Consentendo la riparazione del DNA Breast Cancer BRCA1, BRCA2 e un’altra proteina, mRAD51 riparano il DNA Tre mutazioni sono fondamentali – BRCA1 – BRCA2 – Un altro gene che regola il ciclo cellulare