Pietro Cavalli
U.O. Servizio di Genetica
Azienda Istituti Ospitalieri
Cremona
Absolute risk: the probability that an event will occurr over a defined
period of time.
Lifetime risk: cumulative absolute risk
Interval risk: lifetime risks divided into defined age intervals
(a woman may have a cumulative 30% lifetime risk of
breast cancer, but only have a 5% chance of developing
the disease in the next five years)
Relative risk: comparison between the incidence in people with a
defined risk factor, and those who have not
(control group)
Odds ratio: approximation of relative risk derived from case-control
studies
a) Rischio di essere portatore di mutazione
dei geni BRCA1 e BRCA2
b) Rischio di malattia nel portatore
Penetranza:
La percentuale di individui portatori di
mutazione e che manifestano la malattia
La penetranza delle mutazioni
BRCA 1 e BRCA 2 varia da:
36% a 85% in cancro mammella
16% a 60% in cancro ovarico
BRCA1
AGE (years)
BRCA2 (Kreiner, 1997)
(Easton, 1995)
Cumulative Risk (%)
AGE (years)
Cumulative Risk (%)
30 yrs
3.2%
30 yrs
4.6%
40 yrs
19.1%
40 yrs
12%
50 yrs
50.8%
50 yrs
46%
60 yrs
54.2%
60 yrs
61%
70 yrs
85%
70 yrs
86%
Rischio cumulativo a 70 anni di età:
(metanalisi)
Cancro mammella
54% (95%CI 46 to 63%) per BRCA1
45% (95%CI 38 to 53%) per BRCA2
PALB2 (FNCN)
2.5 - 4
Rischio relativo per cancro mammella da varie mutazioni genetiche e
frequenza di tali mutazioni nella popolazione.
Rischi Cumulativi per tumore mammella e ovaio per età
sino a 70 anni in portatrici di mutazione in:
• BRCA1: famiglie con
casi multipli
70-85% mammella
• BRCA1: casi sporadici
45-60% ovaio
65% mammella
40% ovaio
• BRCA2: famiglie con
casi multipli
60-85% mammella
27%-31% ovaio
• BRCA2: popolazione
generale
45% mammella
11% ovaio
La penetranza di mutazioni patogenetiche BRCA1 e
BRCA2 è complessivamente più bassa nella popolazione
generale che in famiglie ad alto rischio.
Tuttavia la variabilità è ampia e gli intervalli di confidenza
sono ampi.
Alcuni portatori di mutazioni BRCA1 e BRCA2
senza storia familiare di malattia possono avere
una penetranza bassa, anche se clinicamente
significativa, mentre altri possono appartenere a
famiglie non informative relativamente alla
penetranza delle mutazioni, come per esempio
famiglie poco numerose, con poche femmine, con
trasmissione patrilineare della mutazione.
James D. Fackenthal & Olufunmilayo I. Olopade
Breast cancer risk associated with BRCA1 and BRCA2 in diverse populations
Nature Reviews Cancer 7, 937-948 (December 2007)
I risultati relativi a studi di casi di cancro
mammella/ovaio sporadici suggeriscono che
la frequenza di mutazioni BRCA1 sia
compresa tra il 4 e il 29%, mentre per BRCA2
la frequenza di mutazioni vari dal 0.6 al 16%
Mary-Claire King
Science 24 October 2003:
Vol. 302. no. 5645, pp. 643 - 646
Fattori ambientali?
Geni modificatori?
Trasmissione paterna?
…quando i genotipi XRCC3 e RAD51
vengono analizzati insieme, si nota un
significativo incremento nella suscettibilità a
AML nei bambini con alleli varianti.
Leukemia. 2008 Feb;22(2):265-72
Journal of
Medical
Genetics
2003;40:807814
Antoniou et Al.
J Med Genet. 2008 Apr 15
FHAT score
Clinical Genetics
Volume 58 Page 299 October 2000
Pretest Prediction of BRCA1 or
BRCA2 Mutation by Risk Counselors
and the Computer Model BRCAPRO
J Natl Cancer Inst 2002; 94: 844-851
Strategia clinica/risk assessment:
37% DETECTION RATE
Detection rate
20%
64%
Pazienti normali n=50
Mutazioni UCV n=16
16%
Mutazioni patogenetiche
n=13
Exon
nonsense
missense
intron
polymorphism
1
2
IVS214C>T
5
T309C (C64R)
6
G4818A
10
11
1207delA
G3238A
16
G5075A
24
5682delAins6
BRCA1
The scientific training permits of reliability and accuracy,
not of adequacy.
Thus from these it follows that medicine may be both a
science and an art
Alan Gregg (1890 – 1957)
MUTAZIONI BRCA2
MUTAZIONI MISSENSO
VARIANTI INTRONICHE
POLIMORFISMI
5'UTR VARIANTI
MUTAZIONI
TRONCANTI
ESONI
INTRONI
1
5' UTR G203A 06076- 06142
IVS2+1G>A ( t er 587) 06219
2
3
4
5
6
7
8
9
IVS9+65delT 07156
A1093C ( N289H)
10
04335 - 06078- 06245
3531insA ( t er 1105) 03035
6633del5 ( t er 2136) 04180
A3199G ( N991D) 04322
6132del4 ( t er 2001) 04139
11
6614delA ( t er 2135) 06034
2976delT ( t er 917) 06117
12
13
A7408T ( t er 2394) 05381
7462insG ( t er 2412) 05411
14
15
16
17
18
19
20
G8911C/ T8913A ( V2895L) UCV
21
05162
G9079A ( A2951T) 05280
C9106T( Q2960X) 07150- 07265
22
23
24
IVS24- 16T>C 07073
25
26
A10204T ( t er 3326) 07073
27
MUTAZIONI BRCA1
MUTAZIONI MISSENSO
VARIANTI INTRONICHE
POLIMORFISMI
ALTRO
MUTAZIONI
TRONCANTI
ESONI
INTRON
1
2
IVS2- 14C>T UCV 07187
3
4
5
6
7
8
9
10
G3238A ( S1040N) 05068
1207delA ( t er 373)
C2640T ( R841W) 06076
06079- 06398
11
12
13
14
15
G5075A ( M1652I) 07265
16
G4818A ( G1567R ) UCV 05162
17
18
19
20
21
22
23
G5577A ( G1820S) 04218
5682delAins6 ( add 57aa)
04260- 04320
24
Se l’incidenza della malattia nella popolazione senza fattore di
rischio è di 1 a 1000, un RR di 2.0 sta a significare un rischio
DOPPIO
Però il rischio assoluto è di 2 su 1000 (0.2%) nella popolazione
che presenta il fattore di rischio
Il concetto di rischio relativo è di più difficile comunicazione
rispetto al rischio assoluto.
Nella definizione del rischio neoplastico
esistono DUE aspetti del rischio:
• rischio di sviluppare una specifica neoplasia
(basato su storia familiare)
• rischio di essere portatori di una mutazione patogenetica
Categorie di rischio
Basso/normale
+/- popolazione generale
moderato
+/- 3 volte la popolazione generale
elevato
Predisposizione genetica
La storia familiare è un fattore di rischio per cancro mammario
Il rischio relativo di cancro mammario in presenza di un FDR affetto è
2.1 (95% CI 2.0-2.2) (Pharoah, 1997)
Il rischio varia a seconda dell’età di esordio del tumore: ad età minore
corrisponde un rischio maggiore
Famiglie con poche femmine possono risultare poco informative
Un FDR con cancro ovarico conferisce un rischio relativo di cancro
mammario di 1.27 (95% CI 0.91-1.77) (Kerber, 1995)
Criteri di trasmissione AD:
•Trasmissione verticale
•maschi e femmine affetti
•rischio di ereditabilità del 50%
•età di insorgenza più precoce rispetto ai casi sporadici
Come calcolare e valutare il rischio?
Storia familiare
Il 5-10% delle donne ha una madre od una sorella con ca
mammario.
Il 10-20% ha un parente di primo o secondo grado
con ca mammario.
Il rr di ca mammario conferito da un parente di primo grado
affetto è di 2.1 (Pharoah, 1997)
Il numero di parenti affetti ed il rapporto di parentela sono
proporzionali al rischio
Numero di parenti affetti
grado di parentela
Età alla diagnosi
Multifocalità, bilateralità
Presenza di ca ovarico
Casi di ca mammario maschili
Modelli per la definizione del rischio di cancro mammario
i modelli più diffusi sono quello di Gail e quello di Claus
ambedue sottostimano il rischio di ca mammario in donne appartenenti
a famiglie con sindromi da suscettibiità al ca mammario
In questi casi è opportuno un approccio di tipo mendeliano
i modelli Gail e Claus non dovrebbero venire impiegato nelle seguenti
condizioni:
•tre familiari con ca mammario/ovarico (specie se diagnosticato <50 anni)
•una donna affetta da ca mammario + ca ovarico
•famiglie Ashkenazi con almeno 1 caso di ca mammario o ovarico
Il modello di Gail è stato validato in gruppi di donne
caucasiche che
effettuano screening mammografico annualmente
il rischio può essere sovrastimato al di fuori di questi
gruppi
il rischio può essere sovrastimato in donne più giovani
il rischio può essere sottostimato in donne più anziane
il modello Gail è la base per il Breast Cancer Risk
Assessment Tool
del NCI (1-800-422-6237)
Strengths
Gail Model
Claus Model
Incorporates:
Incorporates:
Risk factors other than family history
Paternal as well as maternal history
Age of onset of breast cancer
Family history of ovarian cancer
Limitation Underestimates risk in hereditary families
May underestimate risk in hereditary families
Number of breast biopsies without atypical
May not be applicable to all combinations of affected relatives
hyperplasia may cause inflated risk estimates
Does not include risk factors other than family history
Does not incorporate:
Paternal family history of breast cancer or any
family history of ovarian cancer
Age of onset of breast cancer in relatives
All known risk factors for breast cancer
Best application For individuals with no family history of breast
For individuals with 0, 1, or 2 first-degree
cancer or 1 first-degree relative with breast cancer at ≥age 50 years
or second-degree relatives with breast cancer
For determining eligibility for chemoprevention studies
Likelihood of having any BRCA mutation
•general population: 1 in 500 (.002%)
•women with breast cancer (all ages) 1 in 50 (2%)
•women with breast cancer (<40 ys) 1 in 11 (9%)
•men with breast cancer (regardless of age) 1 in 20 (5%)
•women with ovarian cancer (all ages) 1 in 10 (10%)
Patients’ understanding of medical risks
Epidemiological studies describe the risk in scientific format:
rates of disease per unit of population (commonly per 1000
persons)
Is a risk of 3/1000 higher or lower than 1/333 ?
Is a risk of 0.3% higher or lower than 0.003 ?
Is a risk of 1/200 higher or lower than 1/400 ?
Is a risk of 1/20 higher or lower than 5% ?
Women understand rates better than
proportions
Rate:
3/1000
Grimes, 1999
Proportion:
1/333
Probabilità
La probabilità di un evento A, P(A), è definita come il
rapporto tra il numero N di casi "favorevoli" (cioè il
manifestarsi di A) e il numero totale M di risultati
ugualmente possibili e mutuamente escludentesi:
P(A)=N/M
Ad esempio nel lancio di un dado regolare la
probabilità che esca un 3 è: P(3)=1/6 (può uscire una
sola faccia con il tre e sei sono le possibili facce)
La probabilità è un numero sempre compreso tra 0 e 1;
è comune anche la misura in percentuale.
Il rischio cumulativo di cancro mammario a 70 anni di età è stimato:
65% per portatrici di mutazioni BRCA1
45% per portatrici di mutazioni BRCA2
La penetranza è più bassa nelle popolazione generale rispetto a famiglie con
Molti individui affetti.
Estimates of Risk (Penetrance) of Breast Cancer for BRCA1/2 Carriers
Classified by Proband Characteristics
The clues to a hereditary syndrome are based on pedigree analysis and
physical findings. The index of suspicion should be raised by:
Multiple cancers in close relatives, particularly in multiple
generations.
Early age of onset, younger than 40-50 years for adult onset
cancers.
Multiple cancers in a single individual.
Bilateral cancer in paired organs (e.g., breast, kidney).
Recognition of the known association between etiologicallyrelated cancers in the family.
Presence of congenital anomalies or precursor lesions that are
known to be associated with increased cancer risk (e.g., presence of
atypical nevi and risk of malignant melanoma).
Recognizable Mendelian inheritance pattern.
Gail model
Claus model