cancro
Vincenzo Nigro
Dipartimento di Patologia
Generale, Seconda Università
degli Studi di Napoli
Telethon Institute of Genetics and
Medicine (TIGEM)
Neoplasia = nuova crescita
• massa abnorme di tessuto la cui crescita non è
coordinata con quella dei tessuti normali e
persiste dopo la cessazione dello stimolo
• all’origine di ogni neoplasia è la mancanza di
risposta al normale controllo della crescita
• Metaplasìa = alterazione reversibile del fenotipo
cellulare in risposta a stimoli ambientali. Un citotipo
differenziato diviene un altro citotipo ugualmente
differenziato
• Displasia = alterazione dell’organizzazione.
Variazione di forma e dimensioni. Riguarda le cellule
epiteliali e può essere permanente (preneoplastica) o
reversibile
• Anaplasìa = ritorno indietro del tessuto: caratteristica
dei tumori maligni. Le cellule presentano scarsa
differenziazione e quindi ritornano ad essere simili a
cellule staminali
L’indice di marcatura è in rapporto alla
proliferazione cellulare e si ottiene
mediante timidina tritiata
US Mortality, 2001
Cause
No. of
morti
% di morti
1.
Heart Diseases
700,142 29.0
2.
Cancer
553,768 22.9
3.
Cerebrovascular diseases
163,538 6.8
4.
Chronic lower respiratory diseases
123,013 5.1
5.
Accidents (Unintentional injuries)
101,537 4.2
6.
Diabetes mellitus
71,372
3.0
7.
Influenza and Pneumonia
62,034
2.6
8.
Alzheimer’s disease
53,852
2.2
9.
Nephritis
39,480
1.6
10.
Septicemia
32,238
1.3
Source: US Mortality Public Use Data Tape 2001, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2003.
Change in the US Death Rates* by Cause,
1950 & 2001
Rate Per 100,000
600
586,8
1950
2001
500
400
300
245,8
200
193,9
180,7
100
57,5
48,1
21,8
0
Heart
Diseases
Cerebrovascular
Diseases
Pneumonia/
Influenza
* Age-adjusted to 2000 US standard population.
Sources: 1950 Mortality Data - CDC/NCHS, NVSS, Mortality Revised.
2001 Mortality Data–NVSR-Death Final Data 2001–Volume 52, No. 3.
http://www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr52/nvsr52_03.pdf
Cancer
194,4
2004 Estimated US Cancer Deaths*
Women
272,810
Lung & bronchus
Men
32% 290,890
Prostate
10%
•15% Breast
Colon & rectum
10%
•10% Colon & rectum
•25% Lung & bronchus
Pancreas
5%
• 6% Ovary
Leukemia
5%
• 6% Pancreas
Non-Hodgkin
lymphoma
4%
• 4% Leukemia
Esophagus
4%
• 3% Non-Hodgkin
lymphoma
Liver & intrahepatic 3%
bile duct
• 3% Uterine corpus
Urinary bladder
3%
• 2% Brain/ONS
Kidney
3%
•24%
All other sites
21%
ONS=Other nervous system.
Source: American Cancer Society, 2004.
• 2% Multiple myeloma
All other sites
100
Cancer Death Rates*, for Men,
US, 1930-1999
Lung
80
Rate Per 100,000
60
Prostate
Stomach
Colon and rectum
40
Pancreas
20
Leukemia
0
1930
1935
1940
1945
1950
Liver
1955
1960
1965
1970
1975
1980
1985
1990
*Age-adjusted to the 2000 US standard population.
Source: US Mortality Public Use Data Tapes 1960-1999, US Mortality Volumes 1930-1959,
National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2002.
1995
Cancer Death Rates*, for Women,
US,
1930-1999
100
Rate Per 100,000
80
60
Lung
Uterus
Breast
40
20 Stomach
Colon and rectum
Ovary
Pancreas
0
1930
1935
1940
1945
1950
1955
1960
1965
1970
1975
1980
1985
*Age-adjusted to the 2000 US standard population.
Source: US Mortality Public Use Data Tapes 1960-1999, US Mortality Volumes 1930-1959,
National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2002.
1990
1995
100
4500
90
4000
80
3500
70
Per capita cigarette consumption
3000
60
2500
50
Male lung cancer death rate
2000
40
1500
30
1000
20
500
Female lung cancer death rate
0
10
0
Year
Age-Adjusted Lung Cancer Death
Rates*
5000
19
0
19 0
0
19 5
1
19 0
1
19 5
2
19 0
2
19 5
3
19 0
3
19 5
4
19 0
4
19 5
5
19 0
5
19 5
6
19 0
6
19 5
7
19 0
7
19 5
8
19 0
8
19 5
9
19 0
9
20 5
00
Per Capita Cigarette Consumption
Uso del tabacco negli USA 1900-1999
Oncogèni (mutazioni dominanti, in
eterozigosi)
• Proto-oncogèni
– Mutazioni puntiformi con gain-of-function
– Traslocazioni
– Overespressione
• Mutazioni mediate da virus o da eventi
intracellulari
oncogène è..
La forma mutante (allele neomorfo) o eccessiva
(allele ipermorfo) di un normale gene (denominato
proto-oncogene)
Un gene in grado di indurre il cancro.
Ogni gene che produce un "fenotipo maligno"
quando è introdotto in una cellula normale
Un gene intimamente associato a una malattia
maligna, come ad esempio una chimera caratteristica
di una particolare forma di leucemia
Come furono identificati gli oncogèni
sonicazione
neoplasia
DNA
trasfezione
mRNA
cDNA trasfezione
library
fenotipo trasformato
cellule NIH3T3 normali e trasformate
inibizione della crescita da densità cellulare
dipendenza da fattori di crescita
ancoraggio
vita proliferativa
inibizione da contatto
Adesività
Morfologia
gli oncogèni in genere hanno funzioni chiave nelle decisioni che
riguardano la proliferazione cellulare
EXTRACELLULARE
fattori di crescita
v-sis (PDGF), int-1(WNT-1), int-2(FGF), hst, fgf-5
recettori dei fattori di crescita
C
I
T
O
P
L
A
S
M
A
NUCLEO
v-erb-B (EGFR), v-fms (CSF-1R), v-kit (KIT)
trasduttori di segnali
v-ras, v-src, v-raf/mil, v-abl, v-mos, v-crk
fattori di trascrizione
v-ets, v-myc, v-myb, v-rel (NFkB), v-ski, v-erb-A (THR)
Ciclo cellulare
Il ciclo cellulare
è regolato in
due punti critici
transizione
G1/S
transizione
G2/M
Ciclo cellulare e cancro
• La decisione di arrestare o di procedere
nel ciclo è controllato da due classi di
proteine
– Protein kinasi – fosforila selettivamente le
proteine bersaglio coinvolte nella regolazione
del ciclo cellulare (CDKs)
– Cicline- controllano la progressione
attraverso il ciclo cellulare
Mutazioni
• Possono essere:
– Sostituzioni di singoli nucleotidi
– Microinserzioni/delezioni
– Riarrangiamenti cromosomici
– Perdita o acquisizione di cromosomi
– Integrazione di genomi virali nei
cromosomi
Familiarità
• Il cancro ricorre in alcune famiglie
• Spesso non c’è un chiaro pattern di trasmissione
ereditaria
• Gli individui ereditano un allele mutante del gene
che causa il cancro
– La probabilità di sviluppare un cancro dipende da:
• Il tipo di mutazione ereditata
• Altre mutazioni in altri geni
• Fattori ambientali
Mutazioni somatiche e germinali
p53 – Guardiano del Genoma
• Fattore di trascrizione
• Mutazioni in ogni tipo di cancro
• Mammella, polmone, vescica, colon,
pancreas, ecc
– Nel 50-60% delle neoplasie sono presenti
mutazioni di p53
– Li-Fraumeni
• Tratto autosomico dominante
Carcinoma Mammario
• Forma familiare - 10% predisposizione
genetica
– Ereditato come tratto autosomico
dominante
• BRCA1 – Mutazioni sul cromosoma 17
– 85% delle donne con mutazioni in un allele
avranno una mutazione sull’altro allele
• BRCA2 – Mutazioni sul cromosoma 13
CANCRO MAMMARIO:
GENERALITÀ
 Il cancro mammario rappresenta la principale
causa di morte per tumore tra le donne occidentali
 È il tumore femminile più comune (1:3 diagnosticati).
 Incidenza: - 1:50 donne entro i 50 anni;
- 1:10 donne entro gli 80 anni.
 Il tumore si sviluppa per la combinazione
di fattori ambientali e genetici.
 Circa il 10% dei casi riconosce un modello
autosomico mendeliano
BRCA1 e BRCA2
Le mutazioni in BRCA1 o BRCA2 predispongono per il tumore al
seno e il cancro ovarico, nonché il cancro alla prostata (BRCA1) e
altri tumori (BRCA2)
BRCA1 : 17q12
BRCA2 : 13q12
Carcinoma mammario
• BRCA1 e BRCA2 sono geni che codificano grandi
proteine confinate al nucleo della cellula
• L’espressione è massima in fase S
• Coinvolte nella riparazione del DNA
rischio di cancro mammario in famiglie con mutazioni
predisponenti di BRCA1/BRCA2 in eterozigosi
90
80
70
30 anni
40 anni
50 anni
60 anni
70 anni
60
50
40
30
20
10
0
BRCA1
BRCA2