Basi molecolari del
comportamento delle
cellule cancerose
Lo studio di embrioni in via di sviluppo e di topi geneticamente
modificati ha aiutato a scoprire la funzione dei geni critici per il
cancro.
Come funziona nelle
cellule normali
GENE MUTATO
Come sue
mutazioni
contribuiscono ai
comportamenti
aberranti tipici
delle cellule
cancerose
Per la tumorigenesi sono necessarie
mutazioni multiple.
Molti geni critici per il cancro regolano la
proliferazione cellulare.
I componenti delle vie di segnalazione che
normalmente funzionano per inibire la
proliferazione cellulare spesso appaiono
come soppressori dei tumori.
Non sorprende infatti che mutazioni che
colpiscono direttamente il sistema centrale
del controllo del ciclo cellulare compaiano
in molti cancri.
La crescita continua di un cancro richiede cambiamenti
ereditabili che non solo sregolano la progressione del
ciclo cellulare, ma provocano anche crescita cellulare.
DIVISIONE
CELLULARE
Sistema di
controllo che fa sì
che vi sia
rispettivamente un
solo cromosoma
in ogni cellula
figlia
Ingrandimento della
cellula prima della
divisione
Cruciale per il controllo della crescita cellulare:
Via di segnalazione intracellulare
Fosfoinositide 3-chinasi/Akt attivata da proteine
segnale extracellulari.
La sua attivazione:
- Stimola la sintesi proteica
- Aumenta notevolmente l’assorbimento di glucosio
- Aumenta l’assorbimento di acetil CoA nel citosol per la
sintesi dei lipidi
Fosfatasi PTEN limita l’attivazione di Akt defosforilando
le molecole che la PI3-chinasi fosforila.
EFFETTO WARBURG: Eccessiva glicolisi.
E’ particolarmente importante perché causa
escrezione del piruvato in eccesso come
lattato, facilmente rilevabile dalle
tomografie total body.
L’apoptosi:
- Elimina le cellule in eccesso (es. linfonodi che
proliferano molto velocemente)
- Elimina cellule danneggiate o sottoposte a
stress.
Però mutazioni nei geni che regolano l’apoptosi
permettono alle cellule cancerose di
sopravvivere quando non dovrebbero.
Es.
Bcl2: Proteina che inibisce l’apoptosi. La sua
espressione è attivata da una traslocazione
cromosomica in un linfoma a cellule B. Ciò
permette la sopravvivenza dei linfociti B che
diversamente morirebbero.
Il gene p53 potrebbe essere il gene più importante per la prevenzione del
cancro umano.
P53 induce l’apoptosi:
- Stimolando l’espressione di molti geni
proapoptotici
- Legandosi alle proteine Bcl2 sulla
superficie dei mitocondri ed inattivandole
Se manca p53
La cellula
muore
(Inoltre la cellula tumorale
senza p53 risulta molto
meno sensibile
all’irradiazione e a molti
farmaci anticancro, che
altrimenti provocherebbero
la loro morte o l’arresto
della loro proliferazione).
La cellula
prolifera con il
genoma
danneggiato
Perdita dei
geni
soppressori
dei tumori
Attivazione di
oncogeni
Ricapitolando, la perdita dell’attività di p53 :
• Permette alle cellule con DNA danneggiato di
continuare il ciclo cellulare
• Permette loro di evitare l’apoptosi
• Permettendo di continuare il ciclo cellulare con
cromosomi danneggiati, porta all’instabilità genetica
tipica delle cellule cancerose, consentendo di
accumulare ulteriori mutazioni che promuovono il
cancro a mano a mano che si dividono
• In alcuni tipi di tumore rende le cellule relativamente
resistenti ai farmaci anticancro e all’irradiazione
MOLTE MUTAZIONI POSSONO CONTRIBUIRE A CIASCUNO DI QUESTI
TIPI DI COMPORTAMENTO SBAGLIATO, MA LE MUTAZIONI DI p53
CONTRIBUISCONO A TUTTI
Modo in cui la replicazione di DNA
danneggiato può portare ad anomalie
cromosomiche
Fibre
del fuso
mitotico
Rottura
filamenti
I virus tumorali a DNA
Virus:
- Invasivi
- Latenti
Possono verificarsi eventi accidentali che attivano
prematuramente alcune delle proteine virali che il
virus utilizzerebbe normalmente nella sua fase
replicativa per permettere al DNA virale di replicarsi
indipendentemente dal ciclo cellulare.
Questo tipo di evento può causare una proliferazione
persistente della cellula ospite.
Es. PAPILLOMAVIRUS: Causa di verruche umane, ed
importante specialmente come fattore chiave causale
nei carcinomi della cervice uterina.
E2F
La metastasi
Le modificazioni delle cellule tumorali che portano a
metastasi sono ancora in gran parte un mistero. Non è
nemmeno chiaro quali sono le proprietà che deve
assumere una cellula cancerosa perché diventi
metastatica.
2 ipotesi:
- ESTREMA: Non servono ulteriori cambiamenti
genetici oltre a quelli necessari per indebolire i
controlli normali di crescita, divisione e morte cellulare.
- OPPOSTA: La metastatizzazione è un processo
difficile e complesso che richiede ulteriori mutazioni,
così variate che sono difficili da individuare
singolarmente.
1 cambiamento nelle cellule metastatiche:
sovraespressione di RhoC (GTPasi che
aiuta a mediare la mobilità cellulare
basata sull’actina).
La metastatizzazione presenta problemi
diversi per tipi diversi di cellule.
2 FASI PER LA METASTASI:
- Uscita dall’epitelio parentale e invasione del
tessuto sottostante (processo simile a EMT,
Transizione Epiteliale Mesenchimale).
Cambiamenti nell’espressione del gene Ecaderina.
- Trasferimento in siti lontani attraverso il sangue
o i vasi linfatici e formare metastasi
Barriere della metastatizzazione
VEGF
Poliposi adenomatosa
familiare del colon
TRATTAMENTO DEL CANCRO
- Prevenzione
- Diagnosi
- Cura
- LATO POSITIVO:
Le terapie tradizionali sfruttano l’instabilità genetica e la perdita
delle risposte ai punti di controllo del ciclo cellulare nelle cellule
cancerose.
- LATO NEGATIVO:
L’instabilità genetica però aiuta i cancri a diventare
progressivamente più resistenti alle malattie.
VARIE MUTAZIONI
GENETICHE
ETEROGENEITA’
PIU’
TRATTAMENTI
RESISTENZA AI
FARMACI
RESISTENZA
MULTIPLA AI FARMACI
NUOVE TERAPIE
-
TRATTAMENTI ANTIESTROGENI
Farmaci che bloccano la sintesi degli estrogeni
prevengono o ritardano le recidive dei cancri alla
mammella che sono stati esaminati e trovati
positivi per l’espressione dei recettori per gli
estrogeni. Questi trattamenti non uccidono le
cellule tumorali, ma impediscono agli estrogeni
di promuovere la loro proliferazione.
-
METODI PIONIERISTICI
Di nessuna utilità clinica, perché provati solo in
sistemi modello. Non funzionano nell’uomo,
hanno pesanti effetti collaterali oppure sono
troppo difficili da implementare.
-
SFRUTTAMENTO DELLA DIPENDENZA
DALL’ ONCOGENE
Di grande successo. E’ una strategia che si basa sulla
dipendenza dall’oncogene, ovvero sulla dipendenza che
alcune cellule cancerose hanno nei confronti di una
particolare proteina iperattiva che producono.
Consiste nel bloccare l’attività della proteina, se ciò
non danneggia eccessivamente i tessuti normali.
SFRUTTAMENTO DI ANTICORPI
Consiste nell’utilizzare anticorpi per introdurre
all’interno delle cellule tumorali particolari
molecole tossiche. Queste molecole possono
anche diffondersi alle cellule tumorali
circostanti, aumentando le probabilità che
anch’esse siano uccise anche se l’anticorpo non
si è legato direttamente ad esse.
CONTRO: Gli anticorpi sono molto difficili da
produrre in gran quantità, sono molto costosi e
devono essere somministrati per iniezione
-
I vasi sanguigni del tumore sono un bersaglio
logico della terapia del cancro.
Molti cancri possono essere trattabili amplificando
la risposta immunitaria contro un tumore
specifico.
Un trattamento con più farmaci
contemporaneamente è molto più efficace del
trattamento sequenziale