Genetica ed epigenetica dei tumori
Il cancro e' una malattia genetica della cellula somatica
Corredo genetico normale
Proto-ONCOGENI
ONCOSOPPRESSORI
Mutazioni, modificazioni epigenetiche
ONCOGENI
Proto-ONCOGENI
ATTIVATI
ONCOSOPPRESSORI
Trasformazione neoplastica
Un tumore maligno e' un'evenienza rarissima
1016 divisioni cellulari
10.000.000.000.000.000
Il cancro e' una malattia genetica della cellula somatica
Mutazioni puntiformi -
missenso
nonsenso
con frameshift
con effetto sullo splicing
Delezioni
Traslocazioni
- con creazione di geni chimerici
- con trascrizione inappropriata
Perdita di eterozigosi
Amplificazione genica
Il cancro e' una malattia (epi)genetica della cellula somatica
Mutazioni puntiformi -
missenso
nonsenso
con frameshift
con effetto sullo splicing
Delezioni
Traslocazioni
- con creazione di geni chimerici
- con trascrizione inappropriata
Perdita di eterozigosi
Amplificazione genica
Silenziamento per metilazione del DNA
http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/Census/
"Cancer genes"
Tutti i geni umani
457
~25.000
Totali
457
Amplificazioni
Mutazioni con frameshift
Grandi delezioni
Mutazioni missenso
Mutazioni nonsenso
Altre mutazioni
Mutazioni di splicing
Traslocazioni
Mutazioni somatiche
Mutazioni della linea germinale
15
88
34
126
85
20
53
315
415
75
Dati aggiornati al 3/5/11
Esempi di geni dei tumori colpiti da alterazioni
Mutazioni puntiformi -
missenso
nonsenso
con frameshift
con effetto sullo splicing
Delezioni
Traslocazioni
- con creazione di geni chimerici
- con trascrizione inappropriata
K-ras
INK4a
BRCA1
MSH2
pancreas, colon, polmone, etc.
melanoma (anche familiare)
mammella e ovaio familiari
colon, endometrio, ovaio
Rb
retina, osso, mammella, SCLC
Abl
myc
leucemia mieloide cronica, altre
linfoma di Burkitt
Perdita di eterozigosi
oncosoppressori
Amplificazione genica
EGFR
gliomi
Silenziamento per metilazione del DNA
INK4a
BRCA1
vari tumori
mammella (sporadico)
Perdita di eterozigosi
Perdita di eterozigosi
(modified)
Oncogeni
Altri oncogeni
Bcl-2
Inibisce l'apoptosi
MDM2 Antagonizza la proteina p53 (a sua volta un oncosoppressore)
Esempi di oncosoppressori
Rb
La via di Rb
Modificata da: Rb and tumorigenesis (Landes Biosciences, 2006)
Esempi di oncosoppressori
Rb
p53
L'oncosoppressore p53
La via di p53
amplificazione
mutazione,
ridotta espressione
MDM2
RIPARAZIONE
DEL DNA
ARF
p53
APOPTOSI
mutazione,
delezione
p21
ridotta espressione
pRb
Cdk4
microRNA
12:580-587, 2006