Farmaci mirati
e cura di pazienti
affetti da tumori
Spesso la presenza di cellule tumorali e collegabile alla attività di
proteine che interagiscono tra loro, favorendo la proliferazione continua
delle cellule e inibendo la apoptosi che sarebbe normale in cellule
anoamale
Un modello interpretativo considera la presenza di una proteina P53
che attiverebbe un sistema di apoptosi in cellule con DNA seriamente
danneggiato:
in cellule tumorali può essere evitata la apoptosi se è
presente una mutazione del gene per P53
(che quindi non viene prodotta)
oppure se esiste una seconda proteina MDM2 che unendosi con P53
la neutralizza impedendo quindi la attivazione della apoptosi
DNA normale
DNA danneggiato induce un gene a sintetizzare una proteina, P53
P53 legandosi a un’altra
proteina
apoptosi
attiva un sistema che
porta alla morte della cellula
Se il sistema non viene attivato, per qualsiasi motivo, la cellula
potrebbe trasformarsi e proliferare come cellula tumorale
Una cellula tumorale può presentare una mutazione che
impedisce la sintesi di P53
DNA danneggiato non incontra il gene per sintetizzare la proteina, P53
Proliferazione tumorale
Una cellula tumorale con gene per P53 presente e attivabile da segnale
neutralizza la P53 unendole un’altra molecola presente MDM2
nel citoplasma
DNA danneggiato induce il gene per sintetizzare la proteina, P53
Come effetto dell’unione si ottiene una modifica del sito attivo di P53
che non può attivare il sistema di apoptosi
Proliferazione tumorale
Si potrebbe cercare di correggere la mutazione nel gene
per la sintesi di P53 : tentativo non riuscito
Si potrebbe cercare una molecola per neutralizzare la proteina che
legandosi al P53 ne inibisce la azione sul sistema di apoptosi
tentativo in parte riuscito
Trovare una molecola che entri in competizione con la proteina MDM2
impedendole di legarsi a P53 , formando un ponte tra le due molecole
Una prima molecola capace di ottenere lo scopo, in laboratorio, non
risulta utilizzabile come farmaco perché non viene assorbita dalle cellule
Tentativi con altre molecole : una molecola sperimentata in cavie con
tumore tipo sarcoma mostra di raggiungere lo scopo: scomparsa del
tumore
Cellula tumorale con gene per P53 presente e attivo
La molecola farmaco, si interpone tra P53 e MDM2
impedendo la modificazione
del sito attivo di P53: risultato > viene attivato il sistema di apoptosi
Applicazione del modello in animali con liposarcoma adiposo
con probabile causa dovuta a inattivazione di P53 con proteina MDM2
(su cavie e sperimentalmente su pazienti affetti da leucemia mieloide acuta)
Ricerca in corso per stabilire dosaggi non pericolosi e applicazioni in
altri tipi di tumori
Cellula normale con gene codificante per una proteina P53
che induce la morte cellulare nel caso siano presenti danni al DNA
non riparabili, per impedire una possibile trasformazione in cellule
anomale, tumorali e la loro proliferazione
Cellula normale
proliferazione
apoptosi
Cellula danneggiata
Proliferazione tumorale
P53 inattiva
P53 inattiva
Cellula tumorali con gene codificante per la proteina P53
modificato per mutazione o possibilità di neutralizzare
la proteina P53 unendola ad un’altra proteina
Cellula tumorale
P53 inattivata
proliferazione
P53 inattivata
Cercare una molecola che impedisca la neutralizzazione
della P53 oppure intervenire sul gene mutato
Cellula tumorale
Intervento sul gene ?non riuscito
apoptosi
P53 presente ma inattivata : p53 con interposta molecola permette
la riattivazione della P53 e induce la apoptosi nella cellula tumorarle
Sito attivo per P53
Proteina neutralizzatrice
P53 modificata nel sito attivo:neutralizzata
Molecola farmaco mirato: occupa il sito di attacco della molecola
neutralizzatrice lasciando disponibile il sito attivo
Ipotesi di modello per farmaco mirato mediante bersaglio molecolare
interessa solo le cellule che contengono una determinata molecola:
esempio tutte le cellule tumorali che contengano la proteina
neutralizzatrice: non danneggia le cellule sane