ESTIMATING GENETIC PARAMETERS OF BRCA GENES
APPROPRIATE FOR ITALIAN POPULATIONS FROM
GENETIC TEST RESULTS
Marroni F1,9, Aretini P1, Agata S2, Bertoni C3, Chieco-Bianchi L2, Bisegna R4, Mauro B7, Caligo
MA1, Cama A5, Cianci G4, Cipollini G1, Conti A6, Cortesi L3, Crucianelli R6, D'Amico C6,
D’Andrea E2, Della Puppa L7, De Nicolo A2, De Palo G6, di Rocco ZC4, Falchetti M5, Ferrari S3,
Ficorella C4, Ghimenti C1, Marchetti P4, Mariani-Costantini R5, Menin C8, Montagna M8, Ottini
L6, Ricevuto E4, Santarosa M7, Sensi E1, Spatti G6, Tancredi M1, Turchetti D3, Viel A7, BaileyWilson JE10, Parmigiani G11, Bevilacqua G1 and Presciuttini S9,10
1Dipartimento di Oncologia, dei Trapianti e delle Nuove Tecnologie in Medicina, Pisa.
2Dipartimento di Sc. Oncologiche e Chirurgiche, Sezione di Oncologia, Padova.
3Dipartimento di Scienze Biomediche, Sezione di Chimica Biologica, Modena. 4Dipartimento
di Medicina Sperimentale, L'Aquila. 5Dipartimento di Oncologia e Neuroscienze, Chieti.
6Dipartimento di Medicina Sperimentale, Roma. 7Centro Riferimento Oncologico, IRCCS,
Aviano. 8IST - Sezione Biotecnologie, Padova. 9Dipartimento di Biomedicina Sperimentale
Infettiva e Pubblica, Pisa. 10National Human Genome Research Institute, Baltimore, MD.
11Johns Hopkins University, Baltimore, MD.
Predictive models
Esistono numerosi modelli che basandosi sulla storia familiare di
cancro consentono di predire la probabilità che un individuo sia
carrier di una mutazione germinale in BRCA1 o BRCA2.
Storicamente nella costruzione dei modelli predittivi sono stati
seguiti due diversi approcci
Approccio empirico: stratificazione delle famiglie secondo criteri
determinati e conteggio delle mutazioni identificate in ogni strato
(Tabelle Myriad); un metodo più elegante consiste nel costruire
modelli di regressione logistica (Couch). Principali svantaggi:
richiede un numero elevato di test genetici effettuati per coprire
tutti i casi possibili con statistica adeguata; è fortemente
dipendente dai dati raccolti
Approccio genetico: basato sui valori noti dei parametri genetici
(penetranze e frequenze alleliche) della condizione in esame, sulla
storia familiare di cancro e sulla trasmissione mendeliana della
mutazione. Principale svantaggio: richiede la conoscenza dei
parametri genetici
Genetic models
Le previsioni effettuate utilizzando i modelli genetici
soffrono della imprecisione con cui sono attualmente
noti i parametri genetici (frequenza allelica e
penetranza); esistono inoltre possibili differenze in
tali parametri tra le varie popolazioni
Lo scopo del nostro lavoro è di utilizzare modelli
genetici per stimare il valore dei parametri
massimizzando la verosimiglianza, dati i risultati dei
test mutazionali. A tal fine è necessario raccogliere il
maggior numero possibile di famiglie analizzate.
Data analysis
Abbiamo raccolto da cinque centri partecipanti al
Consorzio Italiano per i Tumori Ereditari della
Mammella e dell’Ovaio 568 famiglie sottoposte a test
mutazionale per BRCA1 e/o BRCA2.
Per la determinazione della probabilità pre-test di
identificare mutazioni germinali in ciascun probando
abbiamo utilizzato sia il programma BRCAPRO che un
modello simile implementato da noi nel programma
MLINK del package LINKAGE.
Results
La valutazione della performance del modello è stata
ottenuta utilizzando due semplici statistiche (numero
osservato/atteso di mutazioni e loglikelihood):
sull’insieme delle famiglie
sulle famiglie stratificate per gene e per profilo familiare
Le statistiche globali sono risultate accettabili, ma
non altrettanto quelle delle famiglie stratificate.
Global statistics
N Obs Exp Chisq Ln(L)
BRCAPRO 568 133 116.0 11.24 -396.2
MLINK
568 133 127.9 2.86 -381.7
BRCA1
N
HBC 357
HBOC 151
HOC
31
MBC
21
Total 560
BRCAPRO
MLINK
Obs Exp Chisq N Obs Exp Chisq
27 47.43
8.80 357 27 48.99
9.87
45 35.80
2.37 151 45 41.16
0.36
7 3.70
2.94 31
7 6.35
0.07
1 3.54
1.82 21
1 3.42
1.71
80 90.47 15.93 560 80 99.92 12.01
• Le previsioni sono abbastanza accurate
• Sovrastima del rischio nelle famiglie HBC
BRCA2
N
HBC 276
HBOC 131
28
HOC
29
MBC
Total 464
BRCAPRO
MLINK
Obs Exp Chisq
N Obs Exp Chisq
33 11.85 37.78 276 33 13.69 27.26
12 5.43
7.97 131 12 6.58
4.46
1 0.27
2.00 28
1 0.36
1.11
7 5.95
0.19 29
7 5.78
0.26
53 23.48 47.94 464 53 26.41 33.09
•Le previsioni non sono accurate
• Sottostima del rischio in tutte le categorie
Varying allelic frequencies
Abbiamo quindi provveduto a modificare uno dei parametri
basilari del modello (frequenza allelica) ed abbiamo ottenuto un
sostanziale miglioramento nella performance predittiva. I nuovi
valori che abbiamo trovato si accordano meglio anche alle stime
più recenti ottenute da studi population-oriented
Con la frequenza allelica originale ln(L)=-381.71
BRCA1=0.0006
BRCA2=0.00022
Verosimiglianza massima ln(L)=-359.29 ottenuta per
BRCA1=0.0009
BRCA2=0.0012
Likelihood Surface
-350
-360
-370
-380
-390
-400
0.0003
0.0021
0.0021
0.0015
BRCA1
0.0012
0.0009
0.0003
-410
BRCA2
Likelihood Surface
0.0021
0.0018
0.0015
0.0012 BRCA1
-360.00--340.00
0.0009
-380.00--360.00
BRCA2
0.0003
0.0021
0.0018
0.0015
0.0012
0.0009
0.0006
0.0003
0.0006
-400.00--380.00
-420.00--400.00
Chi-square statistic
new vs old frequencies
BRCA1
Old
HBC
BRCA2
New
Old
New
9.87
6.84 27.26
1.46
HBOC 0.36
1.65 4.46
3.78
HOC
0.07
0.03
1.11
0.26
MBC
1.71
0.34 0.26
0.52
Total
12.0
8.9 33.1
6.0
Future studies
Il passo successivo sarà quello di intervenire
anche sulle penetranze in modo da migliorare
ulteriormente le statistiche.
Il risultato finale previsto di questo lavoro
sarà la distribuzione di un modello genetico
implementato su BRCAPRO appositamente
disegnato
sulle
caratteristiche
della
popolazione italiana