Oncogèni (mutazioni
dominanti, in eterozigosi)

Proto-oncogèni
– Mutazioni puntiformi con gain-of-function
– Translocazioni
– Overespressione

Mutazioni mediate da virus o da eventi
intracellulari
Cancro del Colon


Il cancro del colon è un modello utile di
interazione tra genetica ed ambiente
Forme Familiare e Spontanea
– Familiare – 5%
– Spontanea – 95%
cancro del colon

Due forme di predisposizione
– Familial adenomatous polyposis (FAP)
 Autosomico dominante
 1%
– Hereditary nonpolyposis colorectal cancer
(HNPCC)
 2 - 4%
Cancro del Colon

FAP
– Epitelio proliferante – mutazioni in APC
Cromosoma 5
 Le cellule epiteliali sfuggono parzialmente al
controllo del ciclo cellulare
 Le cellule si dividono per formare un piccolo
cluster che porta ad un polipo
 Gli individui eterozigoti ne formano da 100 a
1000

Cancro del Colon


FAP
adenoma intermedio
– Mutazioni dell’oncogene ras
 Cromosoma 12
 Crescita maggiore e protrusioni a forma
di dita
Cancro del Colon



FAP
ras
Adenoma avanzato – DCC - deleted in
colon cancer
– Mutazioni sul Cromosoma 18

Adenocarcinoma
– Mutazioni sul Cromosoma 17
– Perdita o inattivazione di p53
Cancro del colon



HNPCC
Si sviluppa dopo l’apparire di un piccolo
numero di polipi
Mutazioni
– Cromosoma 2
– Cromosoma 3
Cancro del colon


HNPCC
Chromosome 2
– MSH2- DNA repair gene
– L’inattivazione causa un rapido
accumularsi di mutazioni
– Sviluppo del cancro del colon-retto
Colon Cancer



HNPCC
Cromosoma 3
– MLH1
– DNA repair
Mismatch repair genes (MMR)
– Le mutazioni causano un’instabilità
genomica diffusa, accelerando l’insorgenza
di altre mutazioni
Differenze tra FAP e HNPCC

Le mutazioni di FAP – APC portano a 1001000 polipi
– Ciscun polipo accumula lentamente mutazioni in
altri geni, ras, DCC
– Rapida iniziazione del tumore, lenta progressione

HNPCC – mutazioni in geni del riparo del
DNA
– Porta a mutazioni genomiche diffuse
– Lenta iniziazione, rapida progressione
I fatti sul tumore alla
prostata






La più comune neoplasia tra gli uomini
232, 090 nuovi casi stimati per il 2005 negli USA e 30,350
morti
Probabilità di diagnosi 1 in 5 nel corso della vita, con
un’età mediana alla diagnosi di 72 anni
Gli afro-americani hanno un incidenza maggiore del 34% e
il doppio della mortalità
Gli americani di origine asiatica hanno un’incidenza più
bassa
Sopravvivenza > 5 anni se il tumore eè limitato alla
prostata
The Prostate Gland



Clip


Male sex gland
Size of a walnut
Helps control urine
flow
Produces fluid
component of semen
Produces Prostate
Specific Antigen
(PSA) and Acid
Phosphatase
Mutazioni genetiche nel
cancro della prostata?


Germline mutations
Methylation changes
Loss of GSTp expression
Androgen receptor - short
. tandem repeats (Xq11-12)
Chromosome 16q loss
PTEN mutation (10q23)
p53 inactivation (17p)
•Early event in
development of prostate
cancer
•CpG islands within
promoter regions and
open reading frames of
growth regulatory genes
•Glutathione S transferase -pi (GSTp)
scavenges free radicals
•Loss may be caused by methylation
•GSTp absent in almost every prostate
tumor
•GSTp may be only thing stopping
prostate cancer
•Small polymorphic CAG
repeats (microsatellites)
associated with
transactivation activity
•Inverse relationship
between CAG repeats and
prostate cancer
•16q is sight of tumor
suppressor gene, Ecadherin
•Loss of E-cad increases
disease progression
Astrocitomi


Negli astrocitomi le più frequenti
amplificazioni sono a 7p12, 8q24.1 e
12q13-q15 (i loci di EGF-R, C-MYC e
CDK4)
delezioni a 9p21 (il locus of p15 and
p16) e 10q23.3 (PTEN)
Perdita di eterozigosità
LOH (loss of heterozygosity)
MICROARRAY: expression profiling
Tumour
vs.
normal
CGH (comparative
genomic hybridization)






È una tecnica di citogenetica molecolare che identifica
le aberrazioni cromosomiche
È basata su un’analisi quantitativa in fluorescenza a
due colori: il DNA estratto dalle cellule tumorali è
marcato con un colore (es. verde) e mischiato 1:1
con un DNA da cellule normali, marcato ad es. con il
rosso
La miscela è ibridata ai cromosomi metafasici normali
Le porzioni ugualmente rappresentate saranno giallo
chiaro
Le regioni delete nel tumore saranno rosse
Le regionipresenti in molteplici copie nel tumore (a
causa dell’amplificazione) saranno verdi