PART 1. INCRETIN HORMONES IN THE MANAGEMENT OF TYPE 2 DIABETES
Philip Home, DM, DPhil: Buongiorno, e benvenuti all'attività Medscape, Agonisti del recettore
di GLP-1: Un pilastro della moderna gestione del diabete. Il mio nome è Philip Home,
Professore di Diabetologia presso l'università di Newcastle nel Regno Unito.
In questa serie di interviste si discuterà sulla necessità di un maggiore controllo adeguato della
glicemia nel sangue delle persone con diabete di tipo 2 (T2DM, Type 2 Diabetes Mellitus), sulle
differenze cliniche tra gli agonisti del recettore del peptide glucagone-simile-1 (GLP-1) iniettabili
e le terapie orali per l'abbassamento del glucosio, sugli attuali dati dei trial clinici sull'uso degli
agonisti del recettore di GLP-1 nelle persone con diabete di tipo 2, e sull'effetto delle terapia con
GLP-1 sui marcatori di rischio cardiovascolare (CV) quali il peso corporeo e la pressione
arteriosa sistolica (PA).
Il primo segmento del programma porta il titolo, Gli ormoni incretinici nella gestione del diabete
di tipo 2. Per tale discussione, verrò affiancato da Michael Nauck, Professore di Medicina e
Responsabile del Diabeteszentrum in Bad Lauterberg im Harz, Germania. Benvenuto Michael.
Michael Nauck, MD, PhD: Buongiorno Philip.
Dr Home: Michael, puoi darci un aggiornamento sul ridotto effetto incretinico nelle persone con
diabete di tipo 2?
Dr Nauck: Nei pazienti con diabete di tipo 2, l'effetto incretinico è ridotto o assente. Nei soggetti
sani, l'effetto incretinico è un meccanismo molto importante che porta alla secrezione di insulina
dopo la stimolazione portata dal pasto.
Se un carico orale di glucosio viene dato a soggetti sani e poi, in un'altra occasione, viene dato
un carico di glucosio per via endovenosa, si osserveranno livelli molto più bassi del peptide C
derivante dall'insulina dopo la somministrazione di glucosio per via endovenosa. La differenza
dei livelli del peptide C a seguito di un carico di glucosio orale rispetto ad uno endovenoso
prende il nome di effetto incretinico. Nelle persone con diabete di tipo 2, quando aumenta la
glicemia a digiuno sopra a 126 mg/dL, l'effetto incretinico risulta essere ridotto.
Dr Home: Questo effetto ridotto avviene a livelli modesti di ipoglicemia?
Dr Nauck: Certamente. Esso può essere innescato da un'iperglicemia o può essere attivato da
qualche altra anomalia metabolica che si associa alla glicemia a digiuno in aumento.
Dr Home: Ci vuoi dire, a parte la glicemia a digiuno o l'iperglicemia, quali sono gli altri
meccanismi che potrebbero avere un ruolo in questo contesto?
Dr Nauck: Potrebbero esserci, ad esempio, delle variazioni nelle isole di Langerhans che sono
responsabili della funzione delle cellule beta. Potrebbe verificarsi una deposizione di amiloide.
Potrebbero esserci risposte infiammatorie. Potrebbe esserci una lipo-glucotossicità che
accompagna questa fase iniziale del diabete. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare
i vari meccanismi.
Dr Home: Alcuni dei meccanismi sono reversibili, altri non lo sono. Cosa possiamo fare nella
terapia del difetto incretinico nei soggetti con diabete di tipo 2?
Dr Nauck: Nei soggetti sani, l'ormone incretinico GIP, ossia il peptide insulinotropico glucosiodipendente, è il principale e il più importante ormone incretinico. Nelle persone con diabete di
tipo 2, esso smette di suscitare le risposte insuliniche. Un secondo ormone incretinico,
denominato GLP-1, meno importante fisiologicamente, può ripristinare a dosi elevate l'effetto
incretinico.
Se nei pazienti con diabete di tipo 2 si sostituisce il GLP-1 si possono ottenere risposte
terapeuticamente importanti. Sfortunatamente, l'ormone intestinale GLP-1 non può essere
usato terapeuticamente perché la sua emivita è molto breve, e scompare sistemicamente in
pochi minuti.
Per fare uso terapeutico di GLP-1 sono state sviluppate due strategie. Un approccio è inibire
una peptidasi (la dipeptidil peptidasi-4 [DPP-4]), che normalmente degrada e inattiva GLP-1; tali
agenti prendono il nome di inibitori di DPP-4. Quando la degradazione di GLP-1 endogeno
viene inibita, le sue concentrazioni plasmatiche possono essere aumentate con conseguenti
effetti terapeutici. Il secondo approccio consiste nel somministrare analoghi di GLP-1, che non
vengono degradati dalla DPP-4 e che hanno una emivita più lunga rispetto al GLP-1 endogeno;
questi agenti sono denominati agonisti del recettore di GLP-1 o incretino-mimetici. Exenatide e
liraglutide sono agonisti del recettore di GLP-1 disponibili in commercio.
Dr Home: La riduzione dello stato infiammatorio nel diabete di tipo 2 o la riduzione aggressiva
dell'iperglicemia potrebbe anche essere utile a ripristinare l'effetto incretinico?
Dr Nauck: Ciò è certamente una possibilità, nondimeno mancano evidenze sperimentali
convincenti. Se la glicemia normale viene ripristinata, nei soggetti diabetici si assiste ad un
piccolo aumento in risposta a GIP e GLP-1, ma l'incretina non viene normalizzata sul livello
osservato nei soggetti sani.
Dr Home: E a proposito di potenziare la massa delle cellule beta insulari al fine di fornire un
materiale più funzionale per l'azione degli ormoni incretinici?
Dr Nauck: L'aspettativa della terapia a base di incretine (ad esempio, gli inibitori della DPP-4 o
gli agonisti del recettore di GLP-1) è sempre stata quella di dimostrare la potenzialità di
migliorare la funzione delle cellule beta, la massa delle cellule beta o la salute delle cellule beta
(cioè un indicatore composito della funzionalità delle cellule beta nel loro ambiente).
Quando GLP-1, gli agonisti del recettore di GLP-1 o gli inibitori di DPP-4 vengono somministrati
ad animali giovani (ad esempio roditori), si può osservare un aumento della massa delle cellule
beta. Questi roditori rispondono in maniera normale alla stimolazione da glucosio.
Tuttavia, non è noto se i risultati osservati negli studi su animali possano essere tradotti in studi
su pazienti umani con diabete di tipo 2; alcune domande rimangono senza risposta. Ad
esempio, nei roditori giovani è relativamente facile aumentare la massa delle cellule beta in un
ambiente dominato da elevate concentrazioni di GLP-1 o da un'elevata stimolazione del
recettore di GLP-1; tuttavia, nei roditori di età più avanzata non si osservano gli stessi effetti
(cioè non si ha un aumento della massa delle cellule beta). In generale, i pazienti con diabete di
tipo 2 sono di una fascia d'età più simile ai roditori di età più avanzata. Nella pratica clinica è
stato difficile trovare effetti duraturi sulla salute delle cellule a seguito della somministrazione a
base di incretine.
Dr Home: Pensi che uno degli studi più lunghi che sono in corso con le terapie a base di
incretine possa darci un quadro più chiaro sulla possibilità di preservare la massa delle cellule
beta negli esseri umani?
Dr Nauck: Sì, ne abbiamo un esempio. Sono state testate iniezioni di exendin. Dopo 1 anno di
trattamento non si osserva nessun miglioramento della massa delle cellule beta; tuttavia, dopo
3 anni è stato rilevato un certo miglioramento ambiguo della funzione delle cellule beta. È un
miglioramento dell'indice di disposizione, non delle risposte da secrezione di insulina misurate
direttamente. Forse ciò indica il periodo minimo di esposizione dei pazienti a questi farmaci,
ossia 3 anni, e, pertanto, per confermare le osservazioni, sono necessari studi di 4 o 5 anni.
Inoltre, può anche essere importante considerare la popolazione di pazienti oggetto di studio.
Se i pazienti ricevono agenti a base di incretine nelle prime fasi del decorso della loro malattia
(o anche in una fase pre-diabete), è possibile osservare maggiori benefici della funzione delle
cellule beta rispetto all’amministrazione degli agenti a base di incretine in una fase successiva
di diabete di tipo 2.
Dr Home: Questo sarà un altro motivo alla base dell'attuale tendenza nella gestione del diabete
di tipo 2 a iniziare presto e continuare a lungo tutte le terapie.
Dr Nauck: Se mi stai chiedendo quale potrebbe essere la popolazione che potrebbe dimostrare
che è possibile un miglioramento della funzione delle cellule beta con questi farmaci, ebbene
sarebbe una popolazione nelle prime fasi della malattia, molto prima della comparsa di un
diabete conclamato.
Dr Home: Vorrei ringraziarti per questa discussione eccellente ed erudita.
PART 2. CARDIOMETABOLIC EFFECTS OF GLP-1 THERAPIES: WHAT DO THE DATA
TELL US?
Dr Home: Il titolo nel nostro prossimo segmento è Effetti cardiometabolici delle terapie basate
su GLP-1: Cosa ci dicono i dati? Discuteremo del potenziale beneficio cardiovascolare degli
agonisti del recettore di GLP-1 al di là del controllo glicemico. Sono affiancato da John Petrie.
John è Professore di Diabetologia presso l'Istituto di Scienze Cardiovascolari e Mediche
dell'Università di Glasgow in Scozia. Benvenuto, John.
John R. Petrie, MD, PhD: Buongiorno.
Dr Home: Vorrei che discutessimo di alcuni degli effetti degli agonisti del recettore di GLP-1 sui
fattori di rischio cardiovascolare, quali il peso corporeo e il controllo della pressione arteriosa.
Dr Petrie: Questi effetti sul peso corporeo e sulla pressione arteriosa sono proprietà molto
importanti degli agonisti del recettore di GLP-1. Riduzioni del peso sono state osservate in
svariati studi di fase 3 con l'uso di questi agenti. Le riduzioni di peso e della pressione arteriosa
sono fattori critici nel ridurre l'insulino-resistenza e la glicemia, tuttavia, possono anche essere
effetti indipendenti.
Dr Home: Ritieni che la riduzione del peso corporeo sia importante in termini di esiti
cardiovascolari a lungo termine?
Dr Petrie: Sì, mi sembra ragionevole. Ripensando alla fisiologia di base, le persone più magre
sono anche più sane. Credo infatti che siano interessanti alcuni studi condotti in Inghilterra
incentrati sulla reversibilità del diabete di tipo 2 con la perdita di peso.
Dr Home: La riduzione del peso corporeo è stata associata a tutti gli agenti agonisti del
recettore di GLP-1 attualmente disponibili?
Dr Petrie: Una riduzione del peso corporeo è stata osservata con tutti gli agonisti del recettore
di GLP-1 attualmente in commercio (ossia exenatide, exenatide LAR e liraglutide). La perdita di
peso osservata nei trial clinici di fase 3 con questi agenti è stata piuttosto costante.
Dr Home: Se un agonista del recettore di GLP-1 è usato in associazione a metformina o come
parte di una terapia a base di tre farmaci, si osserva ancora una perdita di peso?
Dr Petrie: Sì. Ad esempio, nei trial clinici 1-5 Effetto e azione della liraglutide (LEAD), è stata
osservata una perdita di peso quando la liraglutide è stata usata in associazione a vari differenti
agenti ipoglicemizzanti. Si osservano riduzioni significative sia che sia usata come monoterapia,
sia in associazione a metformina o a una sulfonilurea.
Dr Home: La riduzione ponderale è sostenibile nelle persone con diabete di tipo 2?
Dr Petrie: Sebbene allo stato presente le prove siano piuttosto limitate, esistono buoni dati fino
a 1 anno. Questi studi suggeriscono che la perdita di peso può essere tollerata in soggetti con
diabete di tipo 2 a 1 anno. Oltre 1 anno esistono pochi dati pubblicati.
Dr Home: Una delle questioni che mi interessavano era la riduzione della pressione arteriosa
con una terapia con agonisti del recettore di GLP-1. Negli studi clinici sono state osservate
riduzioni della pressione arteriosa?
Dr Petrie: Sì. Nei trial LEAD sono state osservate riduzioni di pressione arteriosa di circa 3 o 4
mm Hg sistolica. Anche se ho detto che la riduzione del peso è una componente importante
della riduzione del rischio cardiovascolare, alcune evidenze suggeriscono che la riduzione della
pressione arteriosa viene osservata prima della riduzione di peso corporeo. Ciò suggerisce che
altri fattori oltre alla riduzione del peso corporeo possono portare a miglioramenti del profilo di
rischio cardiovascolare osservati con la somministrazione di un agonista del recettore di GLP-1.
Dr Home: Pensi che una riduzione di 4 mm Hg della pressione arteriosa sia clinicamente
significativa?
Dr Petrie: In termini di singolo paziente, talvolta ci accorgiamo difficilmente di una riduzione di
questo tipo. Ad ogni modo, i trial sulla pressione arteriosa in relazione all'esito di lungo termine
hanno dato evidenze che suggeriscono che tale riduzione possa risultare in un'importante
differenza, sebbene difficile da misurare per la sua piccola entità.
Dr Home: Vi sono state altre misurazioni. Alcuni studi hanno misurato le concentrazioni di lipidi
(ad esempio i trigliceridi) e i marcatori infiammatori (proteina C-reattiva). Cosa hanno dimostrato
questi studi?
Dr Petrie: Tali misurazioni vanno prese nel loro contesto. Sebbene siano stati riportati segnali
positivi, è necessario eseguire ulteriori studi prima che possa essere detto qualcosa di definitivo
a riguardo.
Dr Home: Quali sono le implicazioni di tutti questi dati per i pazienti con diabete di tipo 2? Il
rischio cardiovascolare viene ridotto dal punto di vista clinico?
Dr Petrie: Lo sapremo soltanto dopo che saranno stati effettuati studi sugli esiti cardiovascolari
di lungo termine. Vi sono diversi studi di grandi dimensioni e di lungo termine attualmente in
corso con gli agenti a base di incretina (ad esempio ELIXA [Valutazione degli esiti
cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2 dopo sindrome coronarica acuta in corso di
trattamento con AVE0010 (Lixisenatide)], EXSCEL [Studio con exenatide sull'abbassamento
degli eventi cardiovascolari], LEADER [Effetto e azione della liraglutide nel diabete: Valutazione
dei risultati degli esiti cardiovascolari - una valutazione di lungo termine], e REWIND [Ricerca
sugli eventi cardiovascolari con una incretina somministrata su base settimanale nel diabete]). I
dati del primo studio sugli esiti cardiovascolari si attendono per il 2016.
Dr Home: Siamo tutti molto interessati, ma dovremo aspettare altri 3 o 4 anni prima che i primi
dati siano disponibili.
Dr Petrie: Sì.
Dr Home: Tornando ad alcuni dei benefici meccanicistici degli agonisti del recettore di GLP-1,
potresti darci una visione d'insieme degli effetti sull'endotelio e sul miocardio?
Dr Petrie: Esistono studi piuttosto interessanti sull'espressione del recettore di GLP-1 nei
tessuti vascolari in animali e colture cellulari. Ad esempio, alcuni studi illustrano come il
recettore di GLP-1, che è un recettore accoppiato a proteina G, possa inviare segnali ad enzimi
quali la ossido nitrico sintasi. Ritengo che si tratti di un'area leggermente trascurata dalla
ricerca, considerando quanto sia importante la riduzione del rischio cardiovascolare. In termini
di traduzione in trial sull'essere umano, una grande mole di prove dimostra che il GLP-1 nativo
ha effetti positivi per l'endotelio; tuttavia, esistono limitate evidenze quando si utilizzano gli
agonisti del recettore di GLP-1 terapeutici disponibili sul mercato.
Dr Home: È attualmente attiva la ricerca nell'area del post-infarto del miocardio?
Dr Petrie: Esistono degli studi con infusioni di GLP-1 nativo, che ha una emivita molto breve e
per questo non trova utilità come agente terapeutico. Altri studi hanno valutato il beneficio della
somministrazione di exenatide sul danno da riperfusione ischemica. In questi studi, l'area a
rischio misurata in MRI risultava essere ridotta dopo il trattamento con exenatide al momento
dell’infarto miocardico acuto. Sono disponibili altri dati sulla conservazione della funzione
sistolica con gli agonisti del recettore di GLP-1 post-infarto miocardico.
Dr Home: Potremo trarre ulteriori indicazioni in futuro da diversi studi clinici interessanti nei
prossimi anni.
Dr Petrie: Spero di sì.
Dr Home: Grazie per questa discussione informativa e interessante.
PART 3. GLP-1 RECEPTOR AGONISTS: ADVANTAGES AND DISADVANTAGES IN
CLINICAL PRACTICE
Dr Home: Il titolo del nostro segmento successivo è Agonisti del recettore di GLP-1: Vantaggi e
svantaggi nella pratica clinica. Discuteremo del ruolo degli agonisti del recettore di GLP-1 nella
gestione dell'iperglicemia nei pazienti con diabete di tipo 2.
Sono affiancato da Eduard Montanya, Professore di Scienze Cliniche presso l'Università di
Barcellona e responsabile del Dipartimento di Diabetologia presso l'ospedale universitario
Bellvitge di Barcellona. Benvenuto Eduard.
Le linee guida pubblicate consigliano di iniziare con metformina nel trattamento dell'iperglicemia
una volta fallite le misure per cambiare lo stile di vita. Una volta iniziato il trattamento con
metformina, qual è il tuo approccio al raggiungimento di un migliore controllo della glicemia?
Eduard Montanya, MD, PhD: Il parere dell'American Diabetes Association (ADA)/European
Association for the Study of Diabetes (EASD) ci fornisce una guida alla scelta dell’agente(i)
antiiperglicemico(i) nei pazienti con diabete di tipo 2. Tale parere offre un alto grado di libertà
nella scelta di un secondo agente antiiperglicemico per i pazienti con diabete di tipo 2 che già
assumono metformina.
È importante ricordare che gli agenti ipoglicemizzanti tradizionali hanno ancora un ruolo nel
trattamento delle persone affette da diabete di tipo 2, ma che sono anche associati ad alcune
problematiche, quali il rischio di ipoglicemia, l'aumento del peso corporeo, la ritenzione di liquidi,
e la possibilità di indurre un edema periferico con i glitazoni. Il vantaggio degli agonisti del
recettore di GLP-1 sta nell'essere associati ad un basso rischio di ipoglicemia e alla riduzione
del peso corporeo.
Gli agonisti del recettore di GLP-1 possono essere una buona opzione iniziale da aggiungere a
metformina, quando la metformina in monoterapia non dà i risultati sperati. Inoltre, in pazienti
che assumono già una combinazione di due farmaci (ad esempio, sulfonilurea + metformina o
metformina + glitazone), l'aggiunta di insulina è una strategia di trattamento comune; tuttavia, vi
sono alcuni pazienti che possono trarre beneficio dall'utilizzo di un agonista del recettore di
GLP-1 al posto dell'insulina. Gli agonisti del recettore di GLP-1 svolgono anche un ruolo
evidente in questo stadio evolutivo della malattia.
Dr Home: Quale tipo di paziente considera essere un buon candidato all'uso di un agonista del
recettore di GLP-1 al posto di un altro agente antiiperglicemico quale terapia di seconda linea?
Potrebbe darci qualche indicazione sulle circostanze in cui si potrebbe usare un agonista del
recettore di GLP-1, ad esempio al posto di una sulfonilurea? Oppure quando si potrebbe
utilizzare un agonista del recettore di GLP-1 come terapia di terza linea al posto dell'insulina?
Dr Montanya: In termini di selezione di un agonista del recettore di GLP-1 in luogo di una
sulfonilurea, una cosa da prendere in considerazione è se il paziente è già obeso. La maggior
parte dei pazienti con diabete di tipo 2 è obesa, e nutre preoccupazioni riguardo ad un ulteriore
aumento di peso. Le sulfoniluree sono comunemente associate ad un aumento di peso, mentre
gli agonisti del recettore di GLP-1 riducono il peso corporeo. Pertanto, in un paziente che è
obeso o che è preoccupato dell'aumento del suo peso, un agonista del recettore di GLP-1
potrebbe essere una scelta terapeutica appropriata. Inoltre, nei pazienti che sono preoccupati di
una possibile ipoglicemia per motivi occupazionali o altra condizione di comorbidità, sarebbe
vantaggioso l'utilizzo di un agente ipoglicemizzante con un basso rischio di ipoglicemia. Gli
agonisti del recettore di GLP-1 non causano generalmente un'ipoglicemia a meno che non
siano usati in combinazione con una sulfonilurea. L'insulina è una opzione di trattamento molto
buona per l'iperglicemia di soggetti con diabete di tipo 2; tuttavia, è comunemente associata a
ipoglicemia, può causare un aumento di peso ed è associata ad un regime di trattamento più
complesso: questi sono gli svantaggi dell'uso dell'insulina.
Dr Home: Gli agonisti GLP-1 sono efficaci a tutti i livelli basali di HbA1c (cioè quelli a
significativamente elevati o leggermente elevati)?
Dr Montanya: Ciò che è stato riportato per gli agonisti del recettore di GLP-1 è che essi danno
risultati molto buoni a varie concentrazioni basali di HbA1c. Tali agenti sono efficaci in
condizioni di bassi livelli di HbA1c, ma sono anche efficaci con livelli leggermente elevati di
HbA1c (ad esempio, 7%-8%). Gli agonisti del recettore di GLP-1 riducono in media la HbA1c di
un paziente di circa 1,0% -1,5%; pertanto, sono agenti efficaci quando si cerca di centrare un
obiettivo di HbA1c inferiore al 7%.
Dr Home: Quali sono i vantaggi e gli svantaggi degli agonisti del recettore di GLP-1?
Dr Montanya: Numerosi sono i vantaggi degli agonisti del recettore di GLP-1 che sono stati
riportati. Tra questi un'efficacia evidente e comprovata nel ridurre la HbA1c, nel ridurre il peso
corporeo e un basso rischio di ipoglicemia a meno che non vengano usati con sulfoniluree.
Inoltre, alcuni dati interessanti dimostrano che gli agonisti del recettore di GLP-1 sono in grado
di fornire effetti benefici in termini di riduzione del rischio cardiovascolare. Ho già accennato al
peso corporeo, ma è anche stato chiaramente dimostrato che l'uso di una terapia a base di un
agonista del recettore di GLP-1 è associato a riduzioni della pressione sistolica e a modesti
effetti benefici sul profilo lipidico. Non sappiamo tuttavia se questo si tradurrà in una riduzione
della mortalità e morbilità di origine cardiovascolare. A tal fine sono necessari studi degli esiti a
lungo termine con maggiore potenza. Questi effetti iniziali sul profilo di rischio cardiovascolare
suggeriscono un altro vantaggio degli agonisti del recettore di GLP-1.
Dr Home: Gli agonisti del recettore di GLP-1 vengono somministrati tramite iniezione
sottocutanea. Tale via di somministrazione rappresenta un ostacolo importante all'uso degli
agonisti del recettore di GLP-1?
Dr Montanya: Stiamo cominciando a discutere dei potenziali svantaggi degli agonisti del
recettore di GLP-1. Gli agonisti del recettore di GLP-1 sono associati a effetti gastrointestinali, e
alcuni dati suggeriscono che possono essere associati a un maggior rischio di pancreatite. In
termini di via di somministrazione, una terapia iniettabile è un modo meno conveniente di
somministrare un farmaco rispetto ai farmaci somministrati per via orale. Tuttavia, studi che
analizzano la soddisfazione dei pazienti con diabete di tipo 2 a cui sono stati somministrati
agonisti del recettore di GLP-1 o inibitori di DPP-4 hanno riportato un maggior grado di
soddisfazione con l'agonista del recettore di GLP-1 rispetto all'inibitore di DPP-4. Questi risultati
sono probabilmente dovuti alla maggiore riduzione di HbA1C nonché alla riduzione del peso
corporeo che si ottiene con gli agonisti del recettore di GLP-1.
Dr Home: È possibile confrontare le terapie orali a base di incretine (ad esempio, gli inibitori di
DPP-1) con le terapie iniettabili a base di incretine (ad esempio, gli agonisti del recettore di
GLP-1)? E, in tal caso, qual è il risultato del confronto tra questi agenti?
Dr Montanya: Sì; in realtà ambedue i trattamenti sono basati sull'azione di GLP-1, ma vi sono
chiare differenze tra gli agonisti del recettore di GLP-1 e gli inibitori di DPP-4. La maggior parte
delle differenze è dovuta ai livelli differenti di concentrazioni di GLP-1 endogeno che riescono a
ottenere. Con gli agonisti del recettore di GLP-1, il livello della concentrazione di GLP-1 ottenuta
dopo la somministrazione risulta essere farmacologica (o sovra-fisiologica), mentre gli inibitori di
DPP-4 sono limitati dalla produzione endogena di GLP-1, e in questo modo le concentrazioni di
GLP-1 che possono essere raggiunte dopo la somministrazione dell'inibitore sono molto più
basse.
La differenza delle concentrazioni di GLP-1 ottenibili mostrano una maggiore efficacia degli
agonisti del recettore di GLP-1 (ossia maggiore riduzione di HbA1c) rispetto agli inibitori di DPP4. Inoltre, queste differenze potrebbero spiegare gli effetti benefici sulla riduzione del peso
corporeo osservata con gli agonisti del recettore di GLP-1 e non con gli inibitori di DPP-4.
Al contrario, invece, le maggiori concentrazioni di GLP-1 ottenute dagli agonisti del recettore di
GLP-1 spiegano probabilmente gli effetti collaterali transitori o passeggeri a carico del sistema
gastrointestinale degli agonisti del recettore di GLP-1 che non si hanno nei pazienti trattati con
gli inibitori di DPP-4.
Dr Home: Vi è un equilibrio tra rischi e benefici degli agenti antiiperglicemici.
Dr Montanya: Sì. Molte sono le scelte che il medico e il paziente devono congiuntamente
considerare quando selezionano l’opzione migliore per quel dato paziente.
Dr Home: Eduard, ti ringrazio molto per il tempo che oggi ci ha dedicato.
PART 4. A SAFETY UPDATE ON GLP-1 RECEPTOR AGONISTS IN PEOPLE WITH TYPE 2
DIABETES
Dr Home: Il titolo del nostro segmento successivo è Aggiornamento sulla sicurezza degli
agonisti del recettore di GLP-1 in pazienti con diabete di tipo 2. Discuteremo di alcuni dei dati
recenti circa la sicurezza e la tollerabilità degli agonisti del recettore di GLP-1.
Sono affiancato da Jack Leahy, Professore di Medicina e Responsabile dell'Unità di
Endocrinologia, Diabete e Metabolismo dell'Università del Vermont, Vermont College of
Medicine, Burlington, Vermont. Benvenuto Jack.
Jack L. Leahy, MD: È un piacere, Philip.
Dr Home: Gli agonisti del recettore di GLP-1 stanno raggiungendo un livello di integrazione
maggiore nella cura delle persone con diabete di tipo 2. Potresti riferirci la tua esperienza
rispetto alla loro tollerabilità?
Dr Leahy: Questa classe di medicine gode di una reputazione di sicurezza piuttosto buona.
L'ipoglicemia è uno dei problemi di sicurezza maggiori riguardo la terapia antiiperglicemica, e gli
agonisti del recettore di GLP-1 sono associati a un basso rischio di ipoglicemia. Altri agenti
ipoglicemizzanti (ad esempio le sulfoniluree) sono associati ad un alto rischio di ipoglicemia. Il
basso rischio di ipoglicemia è un'ottima caratteristica specifica degli agonisti del recettore di
GLP-1.
È noto che gli agonisti del recettore di GLP-1 sono associati ad effetti collaterali
gastrointestinali. Nausea e vomito sono effetti indesiderati comuni, e la loro incidenza è del 35%
nei pazienti degli studi clinici. Ci sono anche altri effetti collaterali gastrointestinali, che non sono
ben noti da molti operatori sanitari.
Dr Home: Gli altri effetti collaterali come diarrea e dolori addominali rappresentano un serio
problema per le persone alle quali prescrivi gli agenti?
Dr Leahy: Ritengono che questo abbia un'enorme importanza. Ho vari pazienti che prendono
metformina che riportano diarrea. Tali soggetti possono essere sottoposti ad agonisti del
recettore di GLP-1 e la questione è se iniziare o meno l'insulina. È interessante per me
osservare come la diarrea migliori in questi pazienti quando l'agonista del recettore di GLP-1
viene sospeso. La diarrea non è l'effetto collaterale più comune, ma essa, così come qualsiasi
effetto collaterale gastrointestinale, può essere fastidiosa per i pazienti. È importante tenere
presente che molti tipi di effetti collaterali gastrointestinali possono essere osservati con questi
agenti.
Dr Home: I diversi agonisti del recettore di GLP-1, con diversi profili farmacocinetici, mostrano
un tasso diverso di effetti collaterali gastrointestinali?
Dr Leahy: In media, gli agenti ad azione lunga hanno una minore incidenza di nausea rispetto a
quelli ad azione immediata in somministrazione due volte al dì; i risultati degli studi clinici
confermano tale osservazione. Quando si confrontano i profili temporali di nausea per exenatide
e liraglutide del trial Effetto e azione della liraglutide nel diabete (LEAD)-6, i pazienti ai quali si
somministra l'agente ad azione più lunga, ossia la liraglutide, presentano più precocemente la
nausea la quale però scompare più velocemente rispetto all'agente a breve azione, ossia la
exenatide.
Dr Home: Con gli agenti ad azione più lunga è possibile prevedere una più veloce scomparsa
della nausea?
Dr Leahy: Ciò ci viene suggerito dai dati dei trial clinici. È degno di nota dire che, nel mio Stato,
laddove la nausea rappresenti un problema, ci è consentito di passare da un regime di
trattamento di due somministrazioni al giorno a quello di una somministrazione al giorno
dell'agente farmacologico. Le compagnie assicurative accettano tale cambiamento, proprio in
ragione della nausea minore associata alla monosomministrazione giornaliera della
preparazione.
Dr Home: In quale modo i medici possono aiutare le persone che hanno nausea o vomito?
Dr Leahy: La nausea è spesso un termine difficile da comprendere per molte persone. Molte
persone riferiscono di avere un disagio a livello dello stomaco. Dopo ulteriore discussione, si
chiarisce che queste persone hanno in realtà solo un senso di pienezza invece che di nausea.
Pertanto, è importante definire con i pazienti quale sia la nausea che provano e cosa essa
comporti. Se i pazienti hanno nausea, vi sono molti piccoli trucchi che i medici possono provare
per aiutare i loro pazienti; ad esempio, ridurre la dose dell’agonista del recettore di GLP-1,
titolare più lentamente le dosi, ridurre le porzioni del cibo, ridurre la quantità di alimenti ad alto
contenuto di grassi che vengono consumati, che spesso possono rallentare la motilità gastrica.
Può essere anche utile spostare il momento della somministrazione della preparazione in
somministrazione due volte al dì più vicino ai pasti. Il vomito non è uno degli effetti collaterali più
comuni che ho osservato nei miei pazienti.
Dr Home: Un altro aspetto che ha suscitato preoccupazione è il rischio di pancreatite. Qual è la
tua opinione su tale rischio?
Dr Home: Questa è una questione molto importante. Tutto è iniziato con un avviso ai medici
negli Stati Uniti da parte della Food and Drug Administration (FDA) di segnalazioni di pazienti su
exenatide, l'agente di quel periodo, che avevano avuto una pancreatite. Questi avvertimenti da
parte della FDA si sono trasformati in una reputazione in base alla quale tutti gli agonisti di GLP1 e gli inibitori orali di DPP-4, ossia gli agenti a base di incretina, sono associati a pancreatite.
In effetti, vi è stata molta preoccupazione circa questo potenziale rischio di pancreatite, senza
che si sapesse veramente molto della pancreatite stessa nelle persone con diabete di tipo 2.
L'incidenza basale di pancreatite è maggiore nelle persone con diabete di tipo 2 rispetto alle
persone senza diabete, ciò indipendentemente dalla terapia. I casi di pancreatite attualmente
sottoposti a indagine per valutarne una possibile correlazione con questi agenti, sono una
piccola variabile. Dopo una revisione di vari banche dati, tale rischio sembra non essere
presente laddove la dimensione della popolazione sia adeguata. Ad oggi ritengo che l'opinione
prevalente sia che il rischio di pancreatite sia veramente molto modesto.
Un commento che vorrei fare è che, allorquando uno dei vostri pazienti lamenti dolore
addominale, la pancreatite dovrebbe essere considerata nella diagnosi differenziale. Se si
conferma che il paziente ha la pancreatite, la terapia con l'agonista del recettore di GLP-1 non
deve essere riavviata. Se un paziente ha una storia di pancreatite, l'agonista del recettore di
GLP-1 della terapia non dovrebbe essere la prima scelta della terapia.
Dr Home: Un altro particolare problema rispetto agli agonisti del recettore di GLP-1 si riferisce
al cancro midollare della tiroide. Qual è il tuo punto di vista?
Dr Leahy: Il problema riguardante il cancro midollare della tiroide è veramente molto
complicato, e ciò è in parte dovuto alla differente biologia tra differenti mammiferi. Nei roditori
che hanno ricevuto agonisti del recettore di GLP-1, si è avuto un evidente problema con il
cancro midollare della tiroide e una certa iperplasia delle cellule C, che sono i precursori di quel
tipo di tumore. Le cellule C dei roditori esprimono moltissimi recettori di GLP-1. Nei mammiferi
superiori, quali i primati non umani e gli esseri umani stessi, non si ha l'espressione di numeri
elevati di recettori di GLP-1 sulle cellule C. Addirittura vi è una certa controversia sul fatto che
tali cellule esprimano alcun recettore. Quando si osservano gli studi che sono stati fatti in
primati non umani o le informazioni che abbiamo sull'uomo, il rischio di tumore midollare della
tiroide, in caso se ne ammetta l’esistenza con questi agenti, è estremamente ridotto.
Dr Home: Le informazioni fornite provengono dal dosaggio della calcitonina nel corso dei trial
clinici negli esseri umani?
Dr Leahy: In parte provengono dall'esperienza. Per correttezza si deve ricordare che questi
agenti non sono stati disponibili in commercio per un lungo periodo di tempo. Il dosaggio della
calcitonina subisce variazioni da piccole a nulle nei trial clinici. Il dosaggio della calcitonina è
una quantificazione difficile da eseguire; spesso si ha un certo rumore di fondo nel saggio che
potrebbe confondere i ricercatori. Con alcuni di questi agenti è possibile osservare una
piccolissima variazione nel saggio, ma tale variazione è ancora ben all'interno del range di
normalità. Per quanto concerne la preoccupazione di un carcinoma midollare della tiroide, è
ragionevole essere consapevoli del problema, pur tuttavia, a mio parere, la preoccupazione
sembra essere molto esagerata.
Dr Home: Nella pratica clinica se un paziente ha un nodulo alla tiroide o una storia familiare di
sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2, cosa ti senti di consigliare?
Dr Leahy: Se un paziente ha una storia familiare di cancro midollare della tiroide o di sindrome
da neoplasia endocrina multipla di tipo 2, io non prescriverei gli agonisti del recettore di GLP-1.
Ad essere sinceri, i pazienti con tali problemi sono un'esigua minoranza. Tuttavia, è ragionevole
porre tale domanda al paziente quando si considera una terapia con agonisti del recettore di
GLP-1. Per quanto riguarda il nodulo tiroideo, quando i dati venivano generati per la
presentazione di questi agenti alle agenzie di regolazione, sono stati osservati alcuni casi di
cancro alla tiroide. Sebbene questi eventi avversi siano stati segnalati anche nella popolazione
di background, nondimeno è stata riconosciuta una loro importanza. Pertanto, se un paziente
sviluppa un nodulo della tiroide, il paziente deve essere valutato, come di consueto, da un
endocrinologo per determinare se vi è un rischio di cancro della tiroide e se il rischio è associato
alla medicina.
Dr Home: In sintesi, per quanto riguarda la sicurezza e la tollerabilità, ti senti a tuo agio a
prescrivere gli agonisti del recettore di GLP-1?
Dr Leahy: Il vantaggio degli agonisti del recettore di GLP-1 sta nella loro associazione a un
basso rischio di ipoglicemia. Inoltre, abbiamo diversi benefici metabolici associati all'uso di tali
agenti. Le precauzioni attengono agli effetti collaterali gastrointestinali presenti in alcune
persone. Tali effetti collaterali possono essere gestiti. Le altre questioni di cui devono essere
consapevoli i medici sono la pancreatite, il cancro della tiroide e il carcinoma midollare della
tiroide; tuttavia, i rischi di queste problematiche sono estremamente rari.
Dr Home: Jack, grazie per aver condiviso la tua esperienza con noi.
PART 5. INJECTABLE THERAPIES IN TYPE 2 DIABETES: KEY CONSIDERATIONS
Dr Home: Nel nostro segmento finale, Terapie iniettabili nel diabete di tipo 2: Considerazioni
chiave, discuteremo su alcune delle difficoltà associate all'uso di differenti terapie iniettabili nella
gestione di alti livelli di glicemia nelle persone con diabete di tipo 2.
Sono affiancato da Marc Evans, consulente medico presso l'ospedale universitario di
Llandough, Cardiff, nel Galles. Benvenuto Marc.
Molte persone con diabete di tipo 2 necessitano di terapia insulinica. Quali sono le difficoltà per i
pazienti e gli operatori sanitari quando si avvia l'insulina?
Marc Evans, MD: La terapia insulinica è considerata il trattamento più efficace nel controllo
della glicemia, e molte sono le persone che necessitano di una terapia esogena con insulina per
mantenere livelli ottimali di controllo glicemico. Tuttavia, l'uso di insulina esogena è associato ad
alcune difficoltà. Queste si riferiscono in particolare a problemi di aumento di peso e di rischio di
ipoglicemia. Queste problematiche rappresentano considerazioni non solo dal punto di vista del
paziente, ma anche al punto di vista clinico, e anche dal punto di vista economico-sanitario.
Ovviamente ora abbiamo una generazione di terapie iniettabili che sono diverse da quella
dell'insulina, come gli analoghi del recettore di GLP-1. I dati che abbiamo sull'uso di questi
agenti sono molto incoraggianti.
Una recente analisi osservazionale di dati ha dimostrato che l'insulina esogena è associata ad
un aumento di peso di circa il 5% dopo l'avvio, mentre gli agonisti del recettore di GLP-1 sono
associati ad una riduzione di circa il 5% di peso dopo l'avvio.
Dr Home: Tali cambiamenti vengono mantenuti con il passare del tempo nell'analisi
osservazionale?
Dr Evans: Sì, l'analisi osservazionale si estende fino a 12, 18 e 24 mesi, e dimostra una
sostenuta riduzione di peso. Ciò che non sappiamo è quale sarà l'influenza degli agonisti del
recettore di GLP-1 sul lungo termine rispetto alla storia naturale della malattia e il mantenimento
a lungo termine della riduzione di peso. Ovviamente, la riduzione di peso è una caratteristica
clinica positiva chiave degli agonisti del recettore GLP-1 ed è alla base delle molte analisi
economico-sanitarie che dimostrano che questi agenti possono rappresentare un buon rapporto
qualità-prezzo rispetto alla scelta del trattamento.
Dr Home: Le difficoltà associate alla terapia insulinica si riscontrano anche con altre terapie
iniettabili, come quella con gli agonisti del recettore di GLP-1?
Dr Evans: L'ipoglicemia e il guadagno di peso sono problemi particolarmente pertinenti rispetto
all'insulina esogena. Vi sono dati che illustrano l'importanza dell'ipoglicemia in termini della sua
relazione con il peggioramento della qualità della vita, con il suo impatto sull'utilizzazione delle
risorse, e con la sua relazione con una peggiore compliance.
Per quanto riguarda gli agonisti del recettore di GLP-1, una meta-analisi dei dati del programma
del trial clinico sulla liraglutide ha dimostrato che un numero significativamente maggiore di
pazienti raggiungerà l'obiettivo desiderato di HbA1c inferiore al 7%, senza aumento del peso
corporeo né ipoglicemia, rispetto a qualsiasi altro trattamento attivo utilizzato in questi studi.
Dr Home: Ciò che favorisce alcuni di questi analoghi di GLP-1 a lunga azione è il punto finale
composito triplo?
Dr Evans: Sì, tale punto finale composito (ovvero HbA1c meno del 7% più nessun aumento di
peso corporeo e nessuna ipoglicemia) è clinicamente paziente-centrico ed economicamente
significativo. È possibile ottenere miglioramenti nel controllo glicemico minimizzando o
mitigando le potenziali difficoltà correlate all’aumento di peso e all'ipoglicemia.
Dr Home: L'auto-monitoraggio o la titolazione della dose possono rappresentare problemi
significativi per iniziare l'uso di un preparato iniettabile?
Dr Evans: Oltre al rischio dell'ipoglicemia e all’aumento di peso, esistono altre considerazioni
inerenti alla scelta di un agente iniettabile. Uno dei vantaggi principali degli agonisti del recettore
di GLP-1 è rappresentato dalla loro relativa semplicità d'uso. Non c'è bisogno di regimi
complessi di titolazione della dose e neppure l'autocontrollo della glicemia, perché il rischio di
ipoglicemia è molto basso con gli agonisti del recettore di GLP-1. Quando si inizia un regime
terapeutico iniettabile è molto più semplice usare gli agonisti del recettore di GLP-1 rispetto
all'insulina.
Dr Home: La semplicità del regime degli agonisti del recettore di GLP-1 legittima i medici di
base a consigliare e discutere con i loro pazienti di avviare un trattamento con tali agenti?
Dr Evans: Gli agonisti del recettore di GLP-1 sono sempre più considerati una terapia iniettabile
che può essere implementata in modo facile ed efficace in sede di assistenza medica primaria.
Il loro avvio è relativamente semplice, non richiedono l'autocontrollo della glicemia, e sono
associati a bassi tassi di ipoglicemia in assenza di una terapia di associazione con una
sulfonilurea. Nell'assistenza primaria, questi agenti si prestano ad un utilizzo ottimale in questa
situazione, essendo clinicamente efficaci, economicamente vantaggiosi e potendo essere
implementati in un modo relativamente semplice e in tempi rapidi.
Dr Home: Potresti per favore richiamare alcuni dati di audit concernenti l'uso degli agonisti del
recettore di GLP-1 nell’ambito delle cure primarie nel Regno Unito?
Dr Evans: Da quando gli agonisti del recettore di GLP-1 sono stati resi disponibili in commercio,
sono state acquisite informazioni empiriche affidabili. Nel Regno Unito sono stati fatti diversi
audit su larga scala per analizzare l'uso della exenatide e della liraglutide in scenari clinici
pratici.
Una questione importante circa l'insulina è il suo uso nelle persone che di lavoro fanno gli
autotrasportatori, anche se recenti normative sono cambiate per mitigare questo potenziale
problema. Nel Regno Unito, le linee guida del National Institute for Clinical Health and
Excellence (NICE) suggeriscono che gli agonisti del recettore GLP-1 possono essere utilizzati
come alternativa alla insulina esogena. In un recente audit effettuato nel Regno Unito, l'uso di
exenatide è stato valutato in circa 6700 pazienti provenienti da oltre 120 centri, mentre l'uso di
liraglutide è stato valutato in oltre 3000 pazienti di oltre 60 centri.
Gli individui in questi audit che hanno iniziato un agonista del recettore di GLP-1 hanno
dimostrato una significativa riduzione della HbA1c (circa 1%) con una riduzione del peso
corporeo di circa 4-5 kg.
Vale la pena notare che all'interno di questi dati di audit, la HbA1c basale, in corrispondenza
della quale è stata iniziata la terapia con agonisti del recettore di GLP-1, era circa 9,5%. Questo
riflette, purtroppo, la pratica invalsa nel Regno Unito circa il momento in cui dare inizio ad una
terapia con agenti iniettabili (in altre parole tardi nel corso della terapia). Gli agonisti del
recettore di GLP-1 sono agenti semplici da utilizzare con potenziali benefici, tra cui un controllo
efficace della glicemia, la riduzione del peso corporeo, e un basso rischio di ipoglicemia. I
medici dovrebbero prendere in considerazione una terapia più precoce con questi agenti nella
storia naturale del controllo glicemico nelle persone affette da diabete di tipo 2.
Dr Home: Disponi di qualche informazione riguardante l'accettabilità degli agenti iniettabili da
parte dei pazienti?
Dr Evans: Le terapie iniettabili sono associate a potenziali barriere all'utilizzo. Le barriere
possono essere in generale divise in barriere inerenti alla cura e barriere riconducibili al
paziente. Dal punto di vista sanitario, tali barriere riguardano la complessità di iniziare un regime
insulinico, i costi correlati alla terapia insulinica, nonché questioni riguardanti il potenziale
aumento di peso e l'ipoglicemia. Dal punto di vista del paziente, vi sono considerazioni rispetto
al senso di fallimento, la paura delle iniezioni, e il percepire come troppo gravosa la terapia.
Dr Home: Queste barriere possono essere mitigate in certa misura con iniezioni una volta al
giorno con un sistema semplice e un ago fine?
Dr Evans: Quando si fa uso dell'insulina esogena, dobbiamo discutere con i pazienti sulle
potenziali strategie che possono essere adottate per ovviare alle barriere. Può essere anche di
valore discutere con i pazienti la necessità di passare ad una terapia insulinica a un certo punto
della storia naturale della loro condizione, al fine di mantenere un buon controllo glicemico.
Per quanto riguarda le barriere correlate ad una terapia iniettabile con gli agonisti del recettore
di GLP-1, abbiamo recentemente condotto un'analisi per studiare le preferenze dei pazienti tra
una terapia orale con un inibitore di DPP-4 e una terapia iniettabile con un agonista del
recettore di GLP-1.
Quando sono stati illustrati ai pazienti i diversi profili clinici di questi farmaci, molte persone
hanno scelto l'approccio terapeutico iniettabile con un agonista del recettore di GLP-1 rispetto a
una terapia orale con un inibitore di DPP-4. Ciò può essere correlato ai benefici clinici degli
agonisti del recettore di GLP-1 rispetto alla riduzione del peso corporeo.
Dr Home: Grazie per questa discussione eccellente e per questi spunti pratici, Marc.
In questo programma abbiamo sentito la discussione di 5 esperti su una serie di argomenti
diversi, tra cui il difetto incretinico nelle persone con diabete di tipo 2 e come ciò possa essere
invertito; l'uso degli agonisti del recettore di GLP-1 in associazione ad agenti ipoglicemizzanti
diversi e a vari livelli di iperglicemia; e l'effetto degli agonisti del recettore di GLP-1 sui fattori di
rischio cardiovascolare e la riduzione del rischio potenziale in corso di valutazione in ampi studi
sugli esiti cardiovascolari.
Abbiamo avuto una buona discussione sulle questioni di sicurezza e tollerabilità degli agonisti
del recettore di GLP-1 nella pratica clinica, così come sull'uso degli agenti iniettabili per il
trattamento delle persone affette da diabete di tipo 2 e sulla mitigazione delle barriere alla
terapia iniettabile.
Sulla base di queste discussioni, ho personalmente un concetto da portare a casa. Ritengo che
gli agonisti del recettore di GLP-1 siano già nell'armamentario terapeutico per trattare i soggetti
affetti da diabete di tipo 2. Stiamo via via cominciando a comprendere come usare tali agenti in
maniera efficace. Hanno alcuni vantaggi del tutto propri, nonché alcune difficoltà, ma con delle
maggiori potenzialità a venire.
Grazie di aver preso parte a questo programma. Speriamo che lo abbiate trovato interessante.
Confidiamo che queste informazioni saranno utili per utilizzare gli agonisti del recettore di GLP1 come un pilastro della moderna gestione terapeutica, in particolare per aiutare i vostri pazienti
con diabete di tipo 2.
Questa trascrizione è stata editata per stile e chiarezza.