…il caso del Sig. Franco
Il Sig. Franco…
• 46 anni
• Autista
• Sposato, ha due figlie
• Fumatore: 20 sigarette/die
• Sa di avere il diabete da circa 3 anni e segue la terapia
con metformina che il suo medico gli ha consigliato
• E’ sempre molto impegnato con il suo lavoro che lo
costringe a passare la maggior parte della sua giornata
seduto in macchina
Motivo della visita
• Viene alla nostra osservazione per
…………………..
1. Dedicare l’attenzione a risolvere il
problema sanitario “acuto”
2. Dedicare l’attenzione
all’inquadramento complessivo del
paziente e del suo stato di salute
Esame obiettivo

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


Peso: 108 kg
Altezza: 180 cm
Circonferenza addominale: 114 cm
BMI: 33.33 Kg/m2
Pressione arteriosa: 145/85 mmHg
Esami di laboratorio




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




Glicemia a digiuno: 189 mg/dl
HbA1c: 7.9%
Colesterolo totale: 239 mg/dl
HDL: 34 mg/dl
Trigliceridi: 256 mg/dl
Colest. LDL 151
Creatinina: 0.9 mg/dl
AST: 49 U/L
ALT: 106 U/L
-GT: 142 U/L
…il caso del Sig. Franco
Terapia in atto
Metformina 500 mg x 2/die
Cosa Fare ?
Terapia in atto
Metformina 500 mg x 2/die
Cosa Fare ?
16 aprile 2012 studenti 6° anno polo C
1. Ecografia epatica
2. Anamnesi alimentare
3. Astensione dal fumo
4. Compenso diabete
5. Complicanze diabete
6. Rischio cv
Cosa Fare ?
1. Calcolare il suo rischio CV globale.
Esame obiettivo
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


Peso: 108 kg
Altezza: 180 cm
Circonferenza addominale: 114 cm
BMI: 33.33 Kg/m2
Pressione arteriosa: 145/85 mmHg
Esami di laboratorio
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Glicemia a digiuno: 189 mg/dl
HbA1c: 7.9%
Colesterolo totale: 239 mg/dl
HDL: 34 mg/dl
Trigliceridi: 256 mg/dl
Colest. LDL 151
Creatinina: 0.9 mg/dl
AST: 49 U/L
ALT: 106 U/L
-GT: 142 U/L
Cosa Fare ?
1. Calcolare il suo rischio CV globale.
2. Determinare gli obiettivi terapeutici:
-Glicemici
-Pressori
-Lipidici
- Altro?
Obiettivi glicemici
13
ACCORD
ADVANCE
VADT
Subset analyses of ACCORD, ADVANCE, and VADT
suggest the hypothesis that patients with shorter
duration of type 2 diabetes and without established
atherosclerosis might reap cardiovascular benefit
from intensive glycemic control.
Conversely, it is possible that potential risks of
intensive glycemic control may outweigh its benefits
in other patients, such as those with a very long
duration of diabetes, known history of severe
hypoglycemia,
advanced atherosclerosis, and advanced age/frailty.
UKPDS
16
HbA1c in the UKPDS (1998)
8.7%
9
Median HbA1c (%)
8.4%
8
7.4%
Conventional
Intensive
8.1%
7.5%
7
6.6%
6
0
0
2
4
6
Years From Randomization
8
10
Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.
6-3
18
19
Obiettivi glicemici
Consensus Statement ADA/EASD 2009
Algoritmo terapeutico del DMT2
Tier 1: well validated core therapies
Lifestyle + Metformin
+
Basal insulin
Diagnosis:
Lifestyle
+
Metformin
Lifestyle + Metformin
+
Intensive insulin
Lifestyle + Metformin
+
Sulfonylurea
Step 1
Step 2
Step 3
Tier 2: Less well validated core therapies
Lifestyle + Metformin
+
Pioglitazone
(No hypoglycemia /edema (CHF)/ bone loss)
Lifestyle + Metformin
+
GLP-1 agonist b
(no hypoglycemia/weight loss /nausea/vomiting )
Lifestyle + Metformin
+
Pioglitazone
+
Sulfonylurea a
Lifestyle + Metformin
+
Basal Insulin
Aggiungo insulina basale
Pro
l’opzione più efficace
Contro
Rischio ipoglicemie
Aumento di peso
Terapia iniettiva (compliance)
Rischio aterogeno?
Leggende metropolitane
Aggiungo insulina basale
Quanta?
0.2 U/Kg di peso corporeo
Quale?
Insulina intermedia (NPH, NPL),
10-12 ore
Analogo Glargina (20-24 ore)
Analogo detemir (12-14 ore)
Aggiungo pioglitazone
Pro
Non da ipoglicemie
Contro
Ritenzione idrica
Aumento di peso
Rischio fratture
Rischio ischemico??
Aggiungo sulfonilurea
Pro
l’opzione più economica
Contro
Rischio ipoglicemie
Aumento di peso
Effetti cardiovascolari??
Stress beta cellule
Fattori che influenzano lo stimolo
farmacologico della secrezione insulinica
- Farmacocinetica e biodisponibilità del farmaco
- Sito ed affinità di legame sulla ß cellula
- Interazione con la beta cellula
- Durata del legame
- Emivita plasmatica del farmaco
Aggiungo sulfonilurea
Non tutte le sulfoniluree sono uguali !!!
Glibenclamide
Glimepiride 16-18 ore
Gliclazide 8-10 ore
Repaglinide 4-6 ore
Mortality in diabetic patients treated with different combinations of
insulin secretagogues and metformin
% mortalità per anno
Studio osservazionale di coorte su una serie consecutiva di 696 pazienti con DM2
Glibenclamide
Repaglinide
Gliclazide
Glimepiride
Monami M et al. Diabetes Metab Res Rev 22:477-82, 2006
The Multiple Actions of GLP-1
CNS:
promotes satiety and
reduction of appetite
Liver:
reduces hepatic glucose
output by inhibiting alpha
cell secretion of glucagon
Stomach:
slows gastric emptying
Beta cell:
Alpha cell:
inhibits glucagon secretion
stimulates glucose-dependent
insulin secretion
GLP-1 Levels Are Decreased in
Type 2 Diabetes
Control (n=33)
Type 2 diabetes (n=54)
20
GLP-1 (pmol/L)
*
*
*
*
*
15
*
*
10
*p<0.05, type 2 diabetes vs control
5
0
0
60
120
180
Time (min)
Adapted from Toft-Nielsen M-B et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717–3723.
240
Native GLP-1 has a short circulating half-life
(1-2 min) due to rapid degradation by DPP-IV
DPP-IV
His
Ala
7
Glu
Gly
Thr
Phe
Thr
Ser
Asp
Val
9
Ser
Lys
Ala
Ala
Gln
Gly
Glu
Leu
Tyr
Ser
Glu
36
Phe
Ile
Ala
Trp
Leu
Val
Lys
Gly
Arg
-NH2
Strategie utilizzate per ovviare alla breve
emivita del GLP-1
GLP-1
10
15
20
(amidated form) 7
Proteolytic inactivation (DPP-4)
25
30
RECEPOR AGONIST
Exenatide
(Lilly)
ANALOG
Liraglutide
(Novo)
Albumin
C-16 free fatty acid
DPP-IV inhibitors
Sitagliptin
(MSD)
Vildagliptin
(Novartis)
3536
Esiste una differenza negli effetti
di queste due classi di farmaci?
Quale benefici terapeutici può
attendersi il Sig. Franco
dall’aggiunta di exenatide al
terapia in atto con metformina?
GLP-1R Agonists vs DPP-4 Inhibitors
GLP-1R Agonists
DPP-4 Inhibitors
Injection
Orally Available
Pharmacological
Physiological
GLP-1
GLP-1 + GIP
No
Yes
Insulin secretion
+++
+
Glucagon secretion
++
++
Inhibited
+/-
Yes
No
Yes
Yes
Nausea and vomiting
Yes
No
Potential immunogenicity
Yes
No
Administration
GLP-1 concentrations
Mechanisms of action
Activation of portal glucose
sensor
Gastric emptying
Weight loss
Expansion of beta-cell mass
In preclinical studies
Attuali farmaci che sfruttano il
potenziale terapeutico del GLP-1
Agonisti recettore del GLP-1 (incretino-mimetici):
• Exenatide
• Liraglutide
Inibitori della DPP-4:
• Sitagliptin
• Vildagliptin
• Saxagliptin
Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.
Quale sono i possibili eventi
avversi associati alla terapia
con incretine?
Incidenza di nausea in relazione
alla durata del trattamento
Placebo BID
Exenatide 5 µg BID
Exenatide 10 µg BID
Incidenza della nausea
(% soggetti ITT)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0-4
>4-8
>8-12
>12-16
>16-20
>20-24
Trattamento (settimane)
Kendall DM, et al. Diabetes Care 2005; 28:1083-1091.
>24-28
>28
Quale sono i possibili eventi
avversi associati alla terapia
con incretine?
- pancreatite
La scelta di aggiungere
exenatide alla sola metformina
nel caso del Sig. Franco è in
accordo con le indicazioni
terapeutiche del farmaco e con
le attuali linee guida per il
trattamento del diabete tipo 2?
Cosa Fare ?
1. Calcolare il suo rischio CV globale.
2. Determinare gli obiettivi terapeutici:
-Glicemici
-Pressori
-Lipidici
- Altro?
HbA1c 6.5%
130/90
Scelta del farmaco anti-ipertensivo
Nel paziente diabetico
ACE.inibitore o Sartanico
Diuretico (idroclorotiazide)
Calcioantagonista
Beta-bloccante
Protezione renale e trattamento antiipertensivo
nella popolazione con ipertensione e diabete
dello Studio IDNT
* Endpoint composito: raddoppio della creatinina sierica, malattia renale allo stadio
terminale, o morte
Mod. da: Lewis EJ et al., N Engl J Med 2001
Effetto del trattamento con Ramipril o placebo
nei pazienti diabetici dello Studio MICRO-HOPE
Mod. da: HOPE, N Eng J Med 1998
Cosa Fare ?
1. Calcolare il suo rischio CV globale.
2. Determinare gli obiettivi terapeutici:
-Glicemici
-Pressori
-Lipidici
- Altro?
HbA1c 6.5%
130/90
Attuali Linee Guida ADA and NCEP-ATPIII per la
gestione dei livelli lipidici nei pazienti con diabete
Prima priorità
valori
LDL-C
Seconda Priorità
HDL-C
Terza priorità
trigliceridi
Iperlipidemia
combinata
ntervento sullo stile di vitaIntervento sullo stile di vita
Intervento sullo stile di vitaMiglioramento del controllo
Statine (prima scelta)
Controllo glicemico
glicemico +
Fibrati
Alternative:
Gemfibrozil
Statine ad alto dosaggio o
Acido Nicotinico
- Resine
Fenofibrato
Statina più fibrato o
- Inibitori assorbimento
Acido Nicotinico
Statina più Acido Nicotinico
colesterolo
Statine ad alto dosaggio
- Fenofibrato
(se LDL-C elevato)
- Acido Nicotinico
Adattato da Haffner SM Diabetes Care 2004
ADA/ACC 2008 Consensus Statement:
obiettivi di trattamento nei pazienti con rischio
cardiometabolico e anomalie delle lipoproteine
Obiettivi
FPG (mg/dl)
Pazienti a rischio molto elevato
• Patologia cardiovascolare nota
• Diabete + 1 o più fattori di rischio addizionali per
LDL-C
(mg/dl)
Non HDL-C
(mg/dl)
Apo B
(mg/dl)
< 70
< 100
< 80
< 100
< 130
< 90
patologia cardiovascolare maggiorea
Pazienti a rischio elevato
• No diabete o patologia cardiovascolare nota ma 2
o più fattori di rischio per patologia
cardiovascolare maggiore
• Diabete ma nessun altro fattore di rischio per
patologia cardiovascolare maggiorea
“Negli individui in terapia con statine che continuano ad avere bassi livelli di HDL-C o elevati livelli
di colesterolo non-HDL, soprattutto quando i livelli di Apo B restano elevati, è raccomandata la
terapia di combinazione. L’agente preferito da utilizzare di preferenza in combinazione con le
statine è l’acido nicotinico…”
a
I fattori di rischio importanti oltre alla dislipidemia includono fumo, ipertensione e familiarità per malattia cardiovascolare
prematura
Riduzione del rischio relativo, %
Nonostante il trattamento con statine permane un
rischio CV residuo
0
10
20
15
24
30
40
50
60
70
80
90
100
37
31
24
22
27
37
37
36
16
16
 Le terapia
basate sulla
riduzione del
C-LDL
riducono il
rischio di
CAD
 Il rischio
residuo
comprende
sia fattori di
rischio
tradizionali
sia le
alterazioni
degli altri
parametri
lipidici: CHDL e TG
Uguale concentrazione plasmatica di C-LDL,
ma diverso numero di particelle di LDL
LDL “normali”
LDL piccole
e dense
F. Purrello
Cosa Fare ?
1. Calcolare il suo rischio CV globale.
2. Determinare gli obiettivi terapeutici:
-Glicemici
-Pressori
-Lipidici
- Altro?
HbA1c 6.5%
130/90
LDL 70
Esame obiettivo





Peso: 108 kg
Altezza: 180 cm
Circonferenza addominale: 114 cm
BMI: 33.33 Kg/m2
Pressione arteriosa: 145/85 mmHg
Esami di laboratorio

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





Glicemia a digiuno: 189 mg/dl
HbA1c: 7.9%
Colesterolo totale: 239 mg/dl
HDL: 34 mg/dl
Trigliceridi: 256 mg/dl
Colest. LDL 151
Creatinina: 0.9 mg/dl
AST: 49 U/L
ALT: 106 U/L
-GT: 142 U/L