disclosure Negli ultimi due anni patrizio tatti ha avuto rapporti di lavoro / consulenza
con i seguenti produttori di farmaci:
Eli Lilly
Novo
Abbott
Bayer
Novartis
Roche
Merk
Medtronic
Non possiede azioni e non è in alcun modo shareholder di alcun
produttore di farmaci
HGO/I
Glucosio alimentare
Comparto
extracellulare
Utilizzo cellulare
(IMGU + NIMGU)
Perdita renale
Iperglicemia=disregolazione di un meccanismo essenziale
Il controllo critico è affidato a moltissimi meccanismi
La natura ha provveduto a fornirci una ridondanza di sicurezza contro la ipoglicemia
insulina
glucagone
neoglucogenesi
GLP1 –
regolazione
assorbimento
IPERGLICEMIA
(Resetting controllo della
glicemia)
Riassorbimento
glucosio
Neuroprotezione Appe$to Insulino
resistenza
Aumento lipolisi
Characterization of GLP-1 Effects on β-Cell Function After Meal Ingestion in
Humans
Diabetes Care 26:2860–2864, 2003
C-peptide
Glucagone
Effects of 3 Months of Continuous Subcutaneous Administration of Glucagon-Like
Peptide 1 in Elderly Patients With Type 2 Diabetes
Diabetes Care 26:2835–2841, 2003
. Infusion of GLP1 Pre post p glucose-­‐induced insulin secre.on 119+21 202+51 pmol/l P <0.05 insulin-­‐mediated glucose disposal 29.8+3.3 35.9+2.3 µmol. kg-­‐1 .min-­‐1 P< 0.01 The usual treatment group had a total of 87 CBG measurements of 3.6 mmol/l during the study, and only 1
such measurement (3.5 mmol/l) was recorded in the GLP-1 group
Glucagon-Like Peptide-1 Augments Insulin-Mediated Glucose Uptake in the Obese
State
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 87(8):3768–3773
studio
controllo
Effect of GLP-1 on Non insulin Mediated Glucose Uptake in the elderly patient
with diabetes
Diabetes Care 24:1951-56; 2001
Direct effect of GLP-1 infusion on endogenous glucose production in
humans.
Diabetologia (2013) 56:156–161
??
studio
controllo
GLP-1 infusion at matched plasma glucose levels fully prevents the rise of
EGP .GLP-1exerts direct effects on the liver, independently of the hormonal changes,
Gli inibitori della DPP-4 migliorano la morfologia delle
cellule insulari nei topi con diabete sperimentale
Cellule insulari dei topi diabetici dopo 10 settimane di
trattamento con un analogo di MK-0431
Topi diabetici
Topi diabetici
+ analogo MK-0431
Topi non diabetici
Verde = Cellule beta vitali che producono insulina
Zhang et al. ADA 2004 Abstract 58-LB
9/64
Effects of GLP-1 and Incretin-Based Therapies on Gastrointestinal Motor Function
Experimental Diabetes Research Volume 2011, Article ID 279530, 10 pages
Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic review
and meta-analyses of randomised controlled trials
BMJ 2012;344:d7771
Chi beneficia del massimo effetto?
Postulated effects of GLP-­‐1 in the cardiovascular system Kidney
•  Increases diuresis
and sodium
excretion in
response to sodium
overload and
volume expansion
Heart (myocardium)
• Increases glucose
GLP-1
uptake
(non-insulin mechanisms)
•  nitric oxide synthesis
•  p38 MAP kinase activity
•  GLUT-1 translocation
• Activates anti-apoptotic
kinases
Vascular system
• Nitric oxide-dependent vasorelaxation
• Reduces TNFα-mediated secretion of
PAI-1 by cultured endothelial cells
Gutzwiller J-P et al. Endocrinol Metab 2004;89:3055–61;Zhao T et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:1106–13;
Furchgott RF and Zwadaki JV. Nature 1980;288:373–6; Golpon HA et al. Regul Pept 2001;102:81–6;
Liu HB et al. ADA 2006; Gutzwiller J-P et al. Digestion 2006;73:142–50.; Bose AK et al. Diabetes 2005;54:146–51
Cosa hanno in comune GLP1-­‐RA e DPP-­‐IV i •  Effe-o euglicemizzante, anche «on top» •  Effe-o benefico sul peso •  Non ipoglicemia •  Semplicità di uso •  Agisce sul NIMGU Vantaggi
•  Non aumentano peso •  Non danno ipo ( al posto di insulina in soggeD con anawareness, etc) •  Mantengono le b cellule •  Sono «sosGtuGve», non farmacologiche •  EffeD cv posiGvi Riflessioni •  DPP IV: –  sensibilità, specificità –  Pancrea.te? •  GLP1: –  terapia sos.tu.va vs farmacologica –  Gastroparesi –  Pancrea.te (?) Cosa decidereste in questo soggeUo? Nuova diagnosi • 
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Maschio,44 anni cm 171, kg98, gruista Hba1c 70.49 mmol/mol (8.6%) Glicemia media 220 mg/dl, DS 115 Iperteso in terapia con Ca antag/ACE-­‐I Intollerante a Me`ormina (per dosaggi >1.5 g) Uno dei genitori con DM in terapia insulinica Alcuni pun. decisionali per la scelta di terapia Efficacia
(HbA1c,
variabilità)
Sicurezza
(ipoglicemia, effetti
collaterali)
Effetti sul peso
FR rischio CV
(studi di outcome)
Accettabilità
(orale vs iniettivo)
Meccanismo di
azione
Sinossi (discutibile) dei farmaci euglicemizzanti nel DM
Classe Riduzione Ipoglic
HBA1c emia Peso FR CV Comorbidità controindica
zioni MeEormina 1.5 No Neutro Minimo Rene, fegato Insulina LA 1.5-­‐2.5 Si Aumento TG Nessuna Insulina RA 1.5-­‐2.5 Si Aumento TG Nessuna Sulfaniluree 1.5 Si Aumento Nessuno Poche Tiazolidinedioni 0.5-­‐1.4 No Aumento Variabile Insuff cardica Repaglinide 1-­‐1.5 Si Aumento Nessuno Poche Inibitori α-­‐
glucosidasi 0.6-­‐0.8 No Nutro Minimo Nessuna GLP1-­‐RA 0.5-­‐1.0 No Perdita (riduzione peso) Rene Inibitori DDP IV 0.6-­‐0.8 No neutro Nessuno Nessuna