Antidiabetici orali
Uso razionale di vecchi e
nuovi farmaci
Dott. Giovanna calzolari
Marzo 2012
Algoritmo prescrittivo
Per prescrivere occorre tener
conto dei seguenti elementi
fisiopatologici
L’iperglicemia è causata da :
 a) resistenza periferica all’insulina
(determinata geneticamente e
potenziata dall’obesità viscerale)
 b) difettoso utilizzo tissutale del
glucosio
 c) deficit della produzione di insulina
 d) aumentata produzione epatica di
glucosio
Aderenza del soggetto
alla terapia (compliance)



Livello di coincidenza tra il comportamento
(stile di vita + assunzione farmaci) e le
indicazioni mediche date.
Si misura con metodi autoriferiti (diari
alimentari, autocontrollo ecc..), prescrizioni
ritirate, conta dei farmaci assunti.
Viene influenzata dal livello di
coinvolgimento nella gestione della
patologia, dalle condizioni psicologiche e
dalla complessità della terapia.
“inerzia” terapeutica


a)
b)
c)
Pur nella consapevolezza del non
raggiungimenti degli obbiettivi prefissati
non si adottano interventi atti a risolvere il
problema.
Cause:
Sovrastima della reale efficacia della cura
Motivazioni banali (il soggetto non
“segue”, non è così grave ecc..)
Carenza organizzativa e culturale
Metodi possibili



Non dilazionare nel tempo il passaggio
a terapia insulinica (eventualmente si
può sempre tornare indietro)
Condividere con il soggetto la strategia
terapeutica
Porsi un obbiettivo a medio-breve
termine per eventualmente modificare
di nuovo la terapia
Terapia non
farmacologica
Modifica dello stile di vita :
a)
Corretta alimentazione (pasti piccoli,
frequenti, un farinaceo a pasto, niente
zuccheri semplici, poco alcol ed a bassa
gradazione)
b)
Attività fisica moderata e costante (40’
minuti di marcia od un’ora di bicicletta al
giorno)
c)
Non fumare
sulfoniluree
Usare sempre sulfoniluree di 2^
generazione
a) Glibenclamide/gliburide
b) Glimeperide
c) Gliclazide
d) Glipizide
Oppure
a) Derivati ac.benzoico  repaglinide
Se è nota la presenza di
cardiopatia ischemica
Si possono usare solo :
 A) glimeperide
 B) Repaglinide
 C) Gliclazide (basse dosi)
Agiscono in maniera minore sulla
chiusura dei canali di potassio a livello
dei cardiomiociti

Meccanismo di azione




Stimolano la secrezione di insulina da parte
delle betacellule pancreatiche
È necessario che vi sia la capacità di
rispondere alla stimolazione
Dopo molti anni di uso di tali farmaci il
pancreas può andare incontro al “fallimento
secondario” deficit di produzione
Attenzione alla funzione renale (creat.> 2 
NO)
indicazione




Diabetico tipo 2 non in sovrappeso
Prevalenza della insulinodeficienza sulla
insulinoresistenza
Valutare sempre il contesto clinico del
soggetto (anziano, politerapia, insufficienza
renale, presenza di complicanze vascolari
ecc…) per decidere il farmaco
Ricordarsi delle interazioni tra farmaci
Rischio di fallimento
secondario






Nei soggetti con BMI <25 soprattutto
nei primi due anni di terapia
Uso di sulfoniluree dalla diagnosi
Momento della diagnosi del diabete
(se già instaurato da anni è più alto)
Sesso femminile,
Ex fumatori
Età < 50 anni
biguanide  metformina
 Inibisce
la glucogenesi epatica
 Aumenta la sensibilità
insulinica a livello del muscolo
 Riduce trigliceridi e LDL con
lieve aumento di HDL
 Assenza di rischio ipoglicemico
Indicazioni/
controindicazioni



Diabetico tipo 2 obeso o in sovrappeso in
particolare nei soggetti con sindrome
metabolica
Iniziare da basse dosi a salire (250 mg  3
gr) fin alla dose efficace.
Controindicata nella insufficienza renale
anche lieve (creat. = > 2.0), nella acidosi
metabolica acuta o cronica, nella
insufficienza respiratoria
Tiazolidinedioni 
glitazonici pioglitazone



Farmaci insulinosensibilizzanti (azione
mediante legame a recettori PPAR gamma)
nel muscolo, nel fegato e nel tessuto
adiposo (riducono grasso viscerale ed
incrementano quello sottocutaneo riducendo
gli acidi grassi liberi).
Azione antiinfiammatoria, antiateromasica,
antiproliferativa.
Preservano la funzione betacellulare
Tiazolidinedioni 
glitazonici pioglitazone





Farmaci con scarsa azione ipoglicemizzante
in acuto
Ritenzione idrica
Costo elevato
Indicati in associazione alla metformina
Probabilmente il loro vero ruolo è nella
prevenzione della comparsa di diabete
mellito (passaggio dalle fasi prediabete 
diabete)
acarbosio




Azione a livello dell’intestino prossimale
Riduce mediante blocco dell’alfa-glucosidasi, la digestione dei
poisaccaridi
Riduce prevalentemente l’iperglicemia post-prandiale
Frequenti effetti collaterali gastrointestinali
Indicazione
  da soli per la modesta iperglicemia post-prandiale
  in associazione con gli altri (attenzione con metformina per
ulteriore rischio effetti collaterali gastrointestinali) per casi più
complessi.
le incretine


Exenatide / liraglutide agonista del peptide 1
glucagono-simile (GLP-1)
Pramlintide  agonista dell’amilina
Entrambi devono essere somministrati per via
sottocutanea in associazione a terapia orale
Riducono l’iperglicemia post-prandiale
Sopprimono la secrezione di glucagone
Rallentano la motilità gastrointestinale
Riducono moderatamente il peso corporeo
Nessun rischio di ipoglicemia, frequente nausea e
diarrea
le incretine



La secrezione insulinica post-prandiale è
determinata per il 60% da ormoni
gastrointestinali (soprattutto GIP e GLP-1)
GIP (polipeptide inibitorio gastrico) è
secreto da cellule K duodenali in risposta
ad ingestione di glucosio e grassi
GLP-1 (peptide glucagono simile-1) è
secreto da cellule L dell’ileo e colon in
risposta ad ingestione pasto misto o
glucosio
GLP-1





Potenzia la secrezione insulinica glucosiodipendente da parte della Beta cellula
pancreatica legandosi a recettore di
membrana
Inibisce la secrezione di glucagone
Migliora i “ sensori” per il glucosio
Inibisce la secrezione acida e lo
svuotamento dello stomaco indotti dal pasto
Induce sazietà anche per azione centrale
GLP-1
In modelli sperimentali oltre gli
effetti stimolatori a lungo termine
favorisce un aumento della massa
Beta-cellulare:
a) Per aumento proliferazione
b) Inibizione della apoptosi
c) Formazione di nuove betacellule
la terapia con analoghi GLP-1 deve
essere eseguita per via im

Inibitori della dipeptidilpeptidasi-4


Possibilità di intervenire sul
catabolismo del GLP-1 per ritardarne la
degradazione
Sostanze  sitagliptina, vidagliptina e
saxagliptina
Meccanismo d’azione di
Saxagliptin
Assunzione
di cibo
Rilascio di
Incretine attive
Tratto GI
GLP-1 e GIP
X
Saxagliptin
(Inibitore
del DPP-4)
GLP-1
inattivo

Glucosio
dipendente
 Insulina
(GLP-1 e
GIP)
Pancreas
Enzima
DPP-4
β cellule
 glicemia
a digiuno
e post-prandiale
α cellule
Glucosiodipendente
 Glucagone
(GLP-1)
GIP
inattivo
Captazione
di glucosio
nei tessuti
periferici
 produzione
epatica di
glucosio
Gli ormoni incretine GLP-1 e GIP sono rilasciati
dall’intestino durante il giorno e i loro livelli
aumentano in risposta ai pasti.
30
Evidenze su Inibitori della
DPP-4






Effetto trofico sulla beta cellula
Stimolano solo in presenza di ipeglicemia
Inibiscono la secrezione post-prandiale di
glucagone (responsabile di ipeglicemia)
Migliorano il controllo metabolico senza
aumentare il peso corporeo
Effetto positivo sui lipidi
Possono essere assunti per via orale con
monosomministrazione
Conclusioni incretine
– Le incretine influenzano positivamente l’omeostasi
del glucosio contribuendo a regolare
fisiologicamente:
 la secrezione di insulina dalle β cellule attraverso
un meccanismo glucosio-dipendente
 la secrezione di glucagone dalle a cellule
attraverso un meccanismo glucosio-dipendente
 Purtroppo il limite attuale è un costo elevato e
una prescrizione solamente specialistica con
“paletti” rigidi e per soggetti che forse “non ne
hanno più bisogno”
53
Conclusioni
–Insulino-resistenza, disfunzione βcellulare ed una elevata produzione
epatica di glucosio rappresentano i 3
difetti fisiopatologici alla base del
diabete mellito di tipo 2
– Per portare i soggetti all’obbiettivo terapeutico
potrebbe essere necessario trattare tutti e 3 i difetti
di base e l’ iperglicemia sia a digiuno che postprandiale
53
Algoritmo prescrittivo
Antidiabetici orali
Grazie per l’attenzione
Dr R.Andreini