Le incretine: ruolo nella fisopatologia del diabete di tipo 2 Francesco Angelico I Clinica Medica La Sapienza Università, Roma Fisiopatologia del Diabete tipo 2 Fisiopatologia del diabete tipo 2 La resistenza insulinica e il difetto della secrezione di insulina sono i due elementi chiave nella patogenesi del diabete di tipo 2 Fisiopatologia del diabete tipo 2 Il difetto della cellula Beta Tutti i pazienti con diabete tipo 2 hanno un difetto della funzione e della massa delle B-cellule Funzione: nello studio UKPDS, I diabetici di nuova diagnosi avevano in media solo il 50% della funzione normale della Bcellula Massa: Studi autoptici hanno dimostrato una riduzione di circa il 40% della massa cellulare delle B-cellule nei diabetici Fisiopatologia del diabete tipo 2 Altri fattori Altri due fattori: - Glucagone - Svuotamento gastrico Fisiopatologia del diabete tipo 2 Il glucagone In risposta ad un pasto contenente carboidrati, i soggetti non diabetici non solo aumentano la secrezione di insulina, ma, allo stesso tempo, riducono quella di glucagone dalle cellulealfa La ridotta secrezione di glucagone si accompagna ad una ridotta produzione di glucosio nel fegato, che insieme alla risposta insulinemica, causa un modesto aumento postprandiale della glicemia Nel diabete tipo 2 la secrezione di glucagone non è ridotta e può addirittura essere aumentata Fisiopatologia del diabete tipo 2 Lo svuotamento gastrico Numerosi fattori possono regolare la velocità dello svuotamento gastrico. La maggior parte dei soggetti con diabete tipo 2 hanno uno svutamento gastrico accelerato rispetto ai non diabetici Fisiopatologia del diabete tipo 2 Glucagon-like peptide-1 GLP-1 Il difetto di GLP1 è un’altra importante componente della fisiopatologia del diabete di tipo 2 che contribuisce a: - deficit secretorio di insulina - eccesso di glucagone plasmatico - iperglicemia postprandiale Fisiopatologia del diabete tipo 2 Resistenza insulinica Alterata azione delle incretine GLP-1 Pre-diabete Diabete tipo 2 Ridotta secrezione insulinica Cosa sono le incretine ? Ormoni prodotti nel tratto gastrointestinale in risposta all’assunzione di alimenti Svolgono un ruolo importante sulla regolazione dell’omeostasi glicemica Due ormoni: - Gastric inhibitory polypeptide (GIP) - Glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Cosa sono le incretine ? Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) E’ un peptide che viene secreto in risposta all’assunzione di un pasto dalle cellule L dell’ileo e del colon Recettori per il GLP-1 sono presenti nelle isole pancretiche, nel tessuto nervoso o in altre sedi Il GLP-1 è metabolizzato dall’enzima dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) Cosa sono le incretine ? Gastric Inhibitory Polypeptide (GIP) E’ secreto dalle cellule K del tratto prossimale dell’intestino. Tuttavia, i pazienti con diabete tipo 2 sono resistenti alla sua azione (elevati livelli plasmatici) GLP-1 e GIP GLP-1 e GIP svolgono un ruolo importante nell’elaborazione dei nutrienti che entrano nell’intestino. Entrambi sono prodotti in risposta all’ingestione degli alimenti. Una delle principali azioni delle incretine è l’aumento della produzione di insulina postpandiale. Le incretine L’effetto incretina determina il 6070% della secrezione insulinica in risposta a un pasto Effetti fisiologici del GLP-1 SNC Promuove la sazietà e riduce l’appetito Fegato riduce HGO mediante inibizione della secrezione di glucagone Stomaco rallenta lo svuotamento gastrico Beta-cellula Alpha-cellula inibisce secrezione di glucagone Stimola la secrezione insulinica glucosio-dipendente promuove proliferaz./sopravvivenza Inibisce apoptosi GLP-1 è secreto dalle cellule L dell’intestino Azioni del GLP-1 Stimolazione della secrezione insulinica indotta da glucosio Soppressione della secrezione di glucagone Riduzione della produzione epatica di glucosio Riduzione dello svuotamento gastrico Aumento della massa di beta-cellule Promozione della crescita delle isole pancreatiche Riduzione della apoptosi Azioni delle incretine Senso sazietà Appetito Introito cibo Introito acqua Proliferazione Apoptosi GLUT-2 Attività Gluco-Kinasi Afferenze vagali Glucagone Secrezione insulinica Svuotamento gastrico Secrezione acida Sintesi insulinica Sensibilità al glucosio GIP GLP-1 Drucker D.J. – Lancet 2006; 368: 2696-2705 La secrezione di GLP-1 è ridotta nel T2DM Risposte del glucagone e del GLP-1 al test del pasto (240 minuti)† 25 * * * * 20 * * 15 Glucagone (pmol/L) GLP-1 (pmol/L) 20 * 10 * 5 *P <0.05, T2DM vs. NGT 0 15 10 5 0 0 60 120 180 240 0 Tempo (min) T2DM (n=54) †Il P <0.001, T2DM vs. NGT pasto ha avuto inizio al tempo 0 ed è finito in 10-15 minuti. 60 120 Tempo (min) IGT (n=15) NGT (n=33) 180 240