Il nuovo analogo del GLP-1 Liraglutide.
Dalla fisiologia all’uso in terapia
Dott.ssa Paola Del Sindaco
Città di Castello, 19 novembre 2011
Il controllo glicemico peggiora nel tempo
UKPDS
Convenzionale*
Glibenclamide
Metformina
Insulina
Rosiglitazone
Metformina
Glibenclamide
ADOPT
9
Rosiglitazone vs Metformina
–0.13 (–0.22 to –0.05), p=0.002
8.0
Mediana HbA1c (%)
8.5
7.5
8
7.5
7.0
7
Target
terapeutico
raccomandato
<7.0%†
6.5
6
Rosiglitazone vs Glibenclamide
–0.42 (–0.50 to –0.33), p<0.001
6.5
6.2% – limite superiore di normalità
0
2
4
6
8
Anni dalla randomizzazione
10
6.0
0
1
2
3
Tempo (anni)
4
* Inizialmente dieta quindi sulfoniluree, insulina e/o metformina se FPG>15 mmol/L
†ADA raccomandazioni cliniche pratiche. UKPDS 34, n=1704
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al (ADOPT).
NEJM 2006;355(23):2427–43
5
Le attuali terapie aumentano il
rischio di ipoglicemia
45
50
Con ipoglicemia
40
diurna
30
20
Con ipoglicemia
10
notturna
Eventi ipoglicemici totali (%)
Pazienti (%) con HbA1c <7%
60
39
40
35
30
p<0.05 glibenclamide vs
rosiglitazone
25
20
15
10
10
12
5
0
0
Glargine
NPH
RosiglitazoneMetformina Glibenclamide
*Eventi ipoglicemici totali riportati dai pazienti alla visita di
follow-up
Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355:2427–43
Molte terapie causano aumento
di peso nel tempo
UKPDS: fino a 8 kg in 12 anni
ADOPT: fino a 4.8 kg in 5 anni
100
8
Insulina
(n=409)
6
96
5
Glibenclamide
(n=277)
4
Peso (kg)
Cambio di peso (kg)
7
3
2
92
88
1
Metformina
(n=342)
0
0
3
6
9
12
Anni dalla randomizzazione
Terapia convenzionale (n=411);
inizialmente solo dieta, successivamente
sulfoniluree, insulina e/o metformina se
FPG >15 mmol/L
0
0
1
2
3
Annualised slope (95% CI)
Rosiglitazone, 0.7 (0.6 to 0.8)
Metformin, -0.3 (-0.4 to -0.2)**
Glibenclamide, -0.2 (-0.3 to 0.0)**
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65. n=at baseline; Kahn et al (ADOPT).
NEJM 2006;355(23):2427–43
4
Anni
5
12
WC
10
AC
IA
6
4
2
0
-2
3 6 9
3 6 9
238
221
246
239
220
Anni di diabete
257
2196
1962
3 6 9
% mortalità (CHD)
8
-4
Mortalità per CHD a 10 anni
aggiustata per l'età in base alla
glicemia basale
Maschi
2437
Δ pressione sistolica (mmHg)
Aumento di pressione arteriosa e
mortalità da patologia cardiaca
20
Femmine
10
Controlli
Diabete
Diabete
(no diabete)Borderline
Numero di pazienti
Media (barre) e 99% CIs (linee verticali) per le variazioni cross-sectional;
WC, white Caucasian; AC, Afro-Caribbean; IA, Asian of Indian origin
Davis et al. Diabetes Care 2001;24:1167–74; Jarrett et al. Diabetologia 1982;22(2):79–84.
NECESSITA’ DELLA DIABETOLOGIA MODERNA
• Raggiungere la normoglicemia portando il paziente a target
di HbA1c, FPG e PPG
• Ridurre problematiche quali l’aumento del peso corporeo e il
rischio di ipoglicemia
• Effettuare una terapia multisistemica, personalizzata e il più
tempestiva possibile
• Ridurre il rischio CV
• Terapia che intervenga su meccanismi fisiopatologici
Ruolo delle incretine nell’omeostasi glicemica
Ingestione di
cibo
Tratto
GI
Rilascio di
ormoni
intestinali:
incretine
 Insulina da
cellule beta
(GLP-1 and GIP)
Glucosio
dipendente
Pancreas
 Uptake
di glucosio e
immagazzinamento nei
muscoli e nel
tessuto adiposo
Beta cellule
Alpha cellule
Più stabile
controllo della
glicemia
GLP-1 e GIP
attivi
 Rilascio
X
Enzima
DPP-4
Metaboliti
GLP-1 e GIP
 Glucagone da
cellule alpha
(GLP-1)
Glucosio
dipendente
di glucosio
nel sangue
da parte del
fegato
Brubaker PL et al Endocrinology 2004;145:2653–2659; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372;
Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87–100; Zander M et al Lancet 2002; 359: 824–830;
Holst JJ Diabetes Metab Res Rev 2002;18: 430–441; Holz GG et al Curr Med Chem 2003;10:2471–2483;
Creutzfeldt WOC et al Diabetes Care 1996; 19:580–586;
Drucker DJ Diabetes Care 2003; 26: 2929–2940
Effetto Incretinico
Glucosio per via e.v
Glucosio Plasmatico
glucosio plasmatico
(mmol/L)
15
10
180
5
0
–10 –5
270
90
60
120
180
0
Tempo (min)
IR-insulina (mU/L)
Glucosio per via orale (50 g/400 mL)
80
Risposta Insulinica
60
40
Effetto
Incretinico
20
*
*** *
*
0
–10–5
60
*
120
Tempo (min)
• La risposta insulinica è maggiore in seguito a carico orale di
glucosio rispetto ad una somministrazione di glucosio e.v,
nonostante concentrazioni identiche di glucosio plasmatico
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52. *p≤0.05. n=8 healthy volunteers
180
Storia del GLP-1
Conferma
dell’azione
insulinotropica
delle incretine
Definizione
di incretine
1930 1960
Analoghi
Scoperta del
long-acting
prodotto del gene
(e.g., liraglutide)
proglucagone
Normalizzazione
Ulteriore
di BG nel diabete
definizione di
tipo 2
incretine e asse
enteroinsulare
‘Asse
enteroinsulare’
1970
Pubblicazioni che citano GLP-1*
Clonazione
del
recettore
1980
1990
Fino al 1992:
145
2000
1993–2010:
3711
1993–2005:
*Ricerca su Pubmed per ‘GLP-1 o glucagon-like-peptide-1’
1892
Che cos’è il glucagon-like peptide-1?
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val
Ser
• Due forme molecolari equipotenti circolanti:
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu
Phe
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
GLP-1 (7-37); GLP-1 (7-36) amide
• Viene scisso dal proglucagone nelle cellule L nel
tratto GI (e nei neuroni dell’ipotalamo)
• Secreto in risposta all’ingestione di cibo (indiretta neuronale e
stimolazione diretta luminale)
• Membro della famiglia delle incretine
(peptidi naturali glucoregolatori)
Holst JJ Physiol Rev 87: 1409–1439, 2007
Azioni del GLP-1 sulla beta-cellula che conducono
alla secrezione di insulina
Trigger
Glucosio
K
+
ATP
-
Metabolismo
Mitocondriale
GLP-1
Potenziatore
Ca2+
[Ca2+]
-
[Ca2+]
deposito
+
Insulin
Therapeutic intervention in the GLP-1 pathway in Type 2 diabetes
J. C. Levy Diabetic Medicine, 23, 1–2 2006
GLP-1 stimola la rigenerazione e aumenta
la massa delle b-cellule in modelli animali
Le frecce rosse indicano gli effetti di GLP-1
Proliferazione b-cellulare
Apoptosi b-cellule
b-cell
Ipertrofia b-cellulare
Neogenesi b-cellule
Rigenerazione b-cellulare e aumento della massa
reviewed in: Wajchenberg et al. Endocrine Reviews 28: 187-218, 2007
GLP-1: effetti pancreatici funzionali
Secrezione di insulina
glucosio dipendente
Sintesi di insulina
Secrezione di
somatostatina
Output
epatico di
glucosio
Secrezione
di glucagone
Cellule pancreatiche:
Ørskov et al. Endocrinology 1988;123:2009–13.
Drucker et al. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:3434–8.
b-cell
-cell
-cell
I pazienti con diabete mellito tipo 2 hanno
un’alterata secrezione di GLP-1
Sani
Alterata tolleranza glucidica
Diabete di tipo 2
Plasma GLP-1 (pM)
20
*
*
*
*
*
15
*
*
10
5
*p<0.05 diabete tipo 2 vs. sani
0
0
Pasto
60
120
Tempo (min)
Adapted from Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–23
180
240
Nel diabete tipo 2, l’infusione di GLP-1,
ma non di GIP, ripristina la risposta insulinica
Infusione continua ev in corso di
clamp iperglicemico (15 mmol/L)
Insulina (pmol/L)
3000
2500
GLP-1 (1 pmol)
GIP (16 pmol)
2000
1500
1000
500
0
–20
0
30
80
Tempo (min)
Adapted from Vilsbøll et al. Diabetologia 2002:45:1111–9. Data are means ± SEM.
120
Nel diabete tipo 2,
GLP-1 riduce la secrezione di glucagone
Glucagone (pmol/l)
15
Infusione continua ev in corso di clamp
iperglicemico(15 mmol/L)
GLP-1 (1 pmol)
GIP (16 pmol)
10
5
0
-20
50
120
Tempo (min)
Adapted from Vilsbøll et al. Diabetologia 45:1111–1119, 2002
190
GLP-1 migliora la funzione b-cellulare
in pazienti con diabete tipo 2
Concentrazione C-peptide
(pmol/l)
settimana 0
settimana 1
Salina
7000
settimana 6
GLP-1
7000
6000
5000
6000
4000
3000
4000
2000
2000
1000
0
1000
5000
3000
10
30
Minuti
50
70
(clamp iperglicemico)
Adapted from: Zander et al. Lancet 2002;359:824–830
90
0
10
30
Minuti
50
70
(clamp iperglicemico)
90
L’infusione di GLP-1 riduce la glicemia
in pazienti con diabete tipo 2
18
Pazienti con diabete
tipo 2, no GLP-1
Glucosio (mmol/L)
16
14
Pazienti con diabete
tipo 2, GLP-1
12
10
Controlli sani,
salina
8
6
4
Colazione
Snack
Pranzo
2
0
22.00 02.00 06.00 10.00 14.00 18.00
Ora del giorno
Rachman et al. Diabetologia 1997;40:205–11
Effetti del GLP-1:
apporto calorico, peso e senso di sazietà
Rene
Glicemia
Peso
Pressione arteriosa
GLP-1
Miocardio
Drucker DJ. Cell Metab. 2006; 3 (3):153-165.
Endotelio
Effetti del GLP-1 sull’apparato gastrointestinale
e sul sistema nervoso centrale
GLP-1
Svuotamento gastrico
Senso di sazietà
Secrezione acida
Introito calorico
Kieffer, Habener. Endocr Rev 1999;20:876–913. Flint et al. J Clin Invest 1998;101:515–20
Wettergren et al. Dig Dis Sci 1993;38:665–73. During et al. Nat Med 2003;9:1173–9
GLP-1 riduce in modo significativo
l’apporto calorico
Flint et al. 1998 (n=19)
Näslund et al. 1998 (n=6)
Näslund et al. 1999 (n=8)
Long et al. 1999 (n=10)
Gutzwiller et al. 1999a; 0.38 pmol/L
Gutzwiller et al. 1999a; 0.75 pmol/L
Gutzwiller et al. 1999a; 1.50 pmol/L
Gutzwiller et al. 1999b (n=12)
Flint et al. 2001 (n=17)
Beglinger et al. (unpublished b) (n=12)
Beglinger et al. (unpublished a) (n=15)
Meta-analisi
–4000
–2000
0
Differenze nell’apporto calorico*
in rapporto al placebo (kJ)
Adapted from: Verdich et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4382–9. *ad libitum.
Data are mean and 95% CI. Gutzwiller et al 1999a, n=16
GLP-1 controlla la glicemia e il peso
nel diabete di tipo 2
Peso
(GLP-1 pazienti, n=10)
Settimana 0
Settimana 1 GLP-1
25
450
Settimana 6 GLP-1
20
360
15
270
10
180
5
90
0
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Ore
Adapted from: Zander et al. Lancet 2002;359:824–830. Data are mean ± SE.
Variazioni del peso (kg)
Profilo glicemico 8-ore
Glucosio plasmatico(mg/dl)
Glucosio plasmatico (mmol/l)
Infusione sottocutanea continua di GLP-1 o di salina per 6 settimane
GLP-1
0.0
(n=10)
Salina
(n=9)
–0.5
–1.0
–1.5
–2.0
–2.5
–3.0
p = 0.013 valore assoluto
p = 0.16 variazioni del peso
Effetti del GLP-1:
rene e apparato cardiovascolare
Rene
Glicemia
Peso
GLP-1
Miocardio
Drucker DJ. Cell Metab. 2006; 3 (3):153-165
Pressione
arteriosa
Endotelio
Effetti del GLP-1 sul sodio e
sull’omeostasi idrica
• GLP-1R è espresso sulle cellule tubulari prossimali
• Gli effetti del GLP-1 sono mediati dal GLP-1R nel
rene:
• Aumento della diuresi
• Aumento dell’escrezione di sodio, cloro e calcio
• Riduzione della escrezione di H+
GLP-1 e agonisti del recettore GLP-1:
effetti sulla funzione cardiovascolare
ed endoteliale
• Effetti favorevoli sul miocardio
• Miglioramento della funzionalità endoteliale
• Miglioramento dei biomarkers di rischio
cardiovascolare
• Riduzione della pressione arteriosa sistolica
1. Bose et al. Diabetes 2005;54:146–51. 2. Nikolaidis et al. Circulation 2004;110:955–61.
3. Kavianipour et al. Peptides 2003;24:569–78. 4. Thrainsdottir et al. Diab Vasc Dis Res 2004;1:40–3. 5. Nikolaidis
et al. Circulation 2004;109:962–5. 6. Nystrom et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E1209–15. 7.
Nystrom et al. Regul Pept 2005;125:173–7. 8. Yu et al. J Hypertens 2003;21:1125–35. 9. Gutzwiller et al. J Clin
Endocrinol Metab 2004;89:3055–61.
Il GLP-1 nativo migliora la funzione ventricolare
sinistra nei pazienti ad alto rischio cardiaco
Controlli
60
p<0.01
LVEF (%)
50
GLP-1
Nativo
40
30
20
10
0
Baseline
Post i.v.
• Effetti dell’infusione di GLP-1 per 72 ore in pazienti con infarto
miocardico acuto e ad alto rischio di insufficienza cardiaca postinfartuale, dopo efficace riperfusione (angioplastica)
Dati espressi come media±SE; post i.v. GLP-1, post infusione endovenosa di GLP-1 per 72
ore
Nikolaidis et al. Circulation 2004; 109:962–5; Moller et al. Am Heart J 2006; 151:419–25
Dimensioni dell’infarto †
(%)
Il GLP-1 nativo riduce l’area infartuata in un
modello animale di infarto miocardico
70
*p<0.001 vs.
Sol. salina e
DPP-4
60
50
40
30
*
20
10
0
†
Sol.
Inhibitore
salina
DPP-4
GLP-1 + DPP-4
Nativo
• Modello animale (ratto) di
ischemia
• In vivo protezione verso
l’infarto miocardico
• Protezione abolita
dall’antagonista del
recettore per il GLP-1
• La protezione del GLP-1
nativo è mediata
dall’induzione di diverse
chinasi favorenti la
sopravvivenza
infarto relativo all’area a rischio dopo occlusione venosa; dati medi + SE
Bose et al. Diabetes 2005;54:146–51.
GLP-1: potenziali terapeutici
nel diabete di tipo 2
Diabete tipo 2
• Alterata funzione β-cellulare
Azioni del GLP-1
•↑secrezione e biosintesi di insulina
• Migliora la funzione β-cellulare
(sensibilità al glucosio, rapporto proinsulina/insulina)
• Sovraesprime geni essenziali per la funzione
β-cellulare
(eg. GLUT 2, glucochinasi)
• Ridotta massa β-cellulare
•↑proliferazione/differenziamento β-cellulare
•↓apoptosi β-cellulare
(studi animali + studi in vitro)
• Ipersecrezione di glucagone
•↓secrezione di glucagone
• Sovralimentazione, obesità
•↓svuotamento gastrico, ↑ sazietà,↓appetito
 ↓apporto di cibo & perdita di peso
• Complicanze macrovascolari
• Effetti benefici cardiovascolari
• Resistenza insulinica
Azioni possibilmente secondarie al miglioramento del controllo metabolico
• Miglioramento della sensibilità insulinica
Il GLP-1 nativo ha valore clinico limitato
a causa della sua breve emivita
Inattivazione proteolitica
da parte di DPP-IV
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
7
9
Val
Ser
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu
Phe
37
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
Clivaggio enzimatico
Clearance elevata
(4–9 L/min)
Adapted from Vilsbøll et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220–4.
GLP-1intatto (pmol/L)
Bolo ev GLP-1 (15 nmol/L)
1000
Sogg. sani (n=6)
Diabete tipo II (n=6)
500
0
–5
5 15 25 35 45
Tempo (min)
t½=1.5–2.1 min
(bolo ev 2.5–25.0 nmol/L)
Il GLP-1 nativo deve essere somministrato
in maniera continua per mantenere
il pieno potenziale terapeutico
Glicemia (mmol/L)
25
Infusione di GLP-1 ev
intermittente (8
ng/kg/min) (n=8)
25
20
20
15
15
10
10
16h GLP-1 infusione
5
04
08
12
16
20
00
Infusione di GLP-1 ev in
continuo (8 ng/kg/min)
(n=8)
5
04
04
24h GLP-1 infusione
08
12
16
20
Tempo (h)
Profilo glicemico:
Prima del trattamento con GLP-1
Dopo 7 giorni di trattamento con GLP-1
Adapted from Larsen et al. Diabetes Care 2001; 24:1416–21
00
04
Terapie Incretiniche
Terapie
incretiniche
Inibitori di
DPP-4, es.
sitagliptin,
vildagliptin
saxagliptin
terapie orali
Agonisti del
recettore del
GLP-1
Agonista del GLP1 umano, es.
exenatide
Analogo del GLP1 umano, es.
liraglutide
terapie iniettive
Struttura degli agonisti del GLP-1R
e degli inibitori del DPP-IV
GLP-1 (forma amidata)
Inattivazione proteolitica (DPP-4)
Exenatide (Byetta)
Liraglutide (Victoza)
Vildagliptin
(Galvus)
Sitagliptin
(Januvia)
DPP-4: Dipeptidyl peptidase-4.
Adapted from Drucker DJ, et al. Lancet. 2006;368:1696–1705.
Saxagliptin
(Onglyza)
Cosa si conosce sugli agonisti del recettore
del GLP-1 e sugli inibitori del DPP-IV
• Inibitori del DPP-4
• Aumento del GLP-1 e GIP
• Aumento dei livelli di GLP-1
nel range fisiologico
• Limitato dalla secrezione
endogena
• Efficacia moderata
• Ben tollerato
• Nessuna variazione del
peso
• Orale
GIP, gastric inhibitory peptide
• Agonisti del recettore
del GLP-1
• Azione selettiva GLP-1
• Livelli farmacologici di GLP-1
• Non è limitato dalla
secrezione endogena
• Efficacia alta
• A volte nausea
• Calo ponderale
• Iniettivo
Liraglutide, analogo once-daily del GLP-1
umano
GLP-1 umano nativo
Liraglutide
Sito di degradazione del
DPP-4
7
Sito di degradazione del
DPP-4
9
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
7
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val
Val
Ser
Glu
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
36
Phe
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
T½=1.5–2.1 min
Agersø et al. Diabetologia 2002; 45:195–202
Knudsen et al. J Med Chem 2000; 43:1664–9
Degn et al. Diabetes 2004; 53:1187–94
Vilsbøll et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(1):220–4
9
Catena di acido
grasso
C-16
(palmitico)
Ser
Glu
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu
36
Phe
Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
•
•
•
•
•
97% di omologia con il GLP-1 nativo
legame all’albumina plasmatica
lento assorbimento dal sottocute
resistenza al DPP-IV
lunga emivita plasmatica
T½=13 ore
Liraglutide viene assorbita
lentamente dal sottocute
Eptameri nella preparazione
farmaceutica e nel sottocute
Monomeri e complesso con
l’albumina in circolo
Peptide
Acido grasso
Steensgaard et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A164
Liraglutide e controllo glicemico
LEAD: “Liraglutide Effect and Action in Diabetes”
Liraglutide
monoterapia vs. SU
LEAD 3
Estensione LEAD 3
2 anni
Liraglutide+MET
Vs. SU+MET
LEAD 2
Liraglutide+SU vs.
TZD+SU
LEAD 1
Estensione LEAD 2
2 anni
Aggiunta di un terzo
OHA o inizio insulina
Aggiunta di un altro
OHA
Liraglutide+MET+SU
vs. glargine+MET+SU
LEAD 5
Inizio antidiabetico
orale (OHA)
Dieta/esercizio
Liraglutide+MET+TZD
vs. MET+TZD
LEAD 4
Liraglutide +MET and/or SU
vs. exenatide +MET and/or SU
LEAD 6
Estensione LEAD 6
14 settimane
LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks’ duration (LEAD-3=52
weeks); all RCT; Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes
Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al.
Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046-2055
(LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374 (9683):39–47 (LEAD-6)
Variazioni di HbA1c (%)*
Variazione di HbA1c nelle 52 settimane
di trattamento(LEAD-3): pazienti
precedentemente trattati con sola dieta
Glimepiride 8 mg
Liraglutide 1.2 mg monoterapia
Liraglutide 1.8 mg monoterapia
9.0
8.5
–0.2
–0.4
–0.6
–0.9
–0.8
–1.0
–1.2
–1.2
–1.6
–1.4
HbA1c (%)
–1.6
8.0
7.5%
7.5
* **
7.1%
7.0
6.5
6.9%
ADA target
0
4
8
12
16
20
24
28
Populazione ITT; dati medi ± SD
ADA, American Diabetes Association; ITT, intention-to-treat
Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3)
32
36
40
44
48
52
Settimane
* Liraglutide 1.2 mg vs. glimepiride, p=0.0376
** Liraglutide 1.8 mg vs. glimepiride, p=0.0016
Variazioni di HbA1c in 2 anni di trattamento
(LEAD-3)
8.5
HbA1c (%)
8.0
7.5
7.5%
7.1%
7.0
6.9%
6.5
6.0
0
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
Time (weeks)
Liraglutide 1.8 mg
Media osservata ± 2SE, analisi su set ITT
Garber et al. Diabetes 2009;58 (Suppl. 1):162-OR
Liraglutide 1.2 mg
Glimepiride
96
104
Effetti di liraglutide su HbA1c
LEAD-3
Monoterapia
Variazioni di HbA1c (%)
Baseline
8.4 8.6 8.6
HbA1c %
0.2
LEAD-2
Associato a
Met
LEAD-1
Associato a
SU
8.4 8.2 8.2 8.4 8.5 8.6 8.3 8.5
LEAD-4
Associato a
Met + TZD
LEAD-5
Associato a
Met + SU
8.5 8.6 8.4
8.3 8.1 8.3
0.0
-0.2
-0.4
-0.4
-0.5
-0.6
-0.8
-1.0
-1.2
-1.4
-1.6
-1.8
-0.2
-0.3
-0.8
-0.9
-1.1
-1.2
-1.3 -1.3
*
-1.6
-1.1
-1.4 -1.4
*** ***
***
-1.3
-1.5 -1.5
**
*** ***
Liraglutide 1.2 mg
Liraglutide 1.8 mg
Glimepiride
Rosiglitazone
Insulin glargine
Placebo
# Pazienti che hanno raggiunto i target ADA sulla popolazione totale (LEAD-4,-5); add-on dopo
fallimento di dieta ed esercizio (LEAD-3); o add-on a precedente monoterapia con ipoglicemizzante
orale (LEAD-2,-1). *p<0.01, **p<0.001, ***p≤0.0001 vs. comparatore attivo
Garber et al. Lancet 2009;373(9662):473–81 (LEAD-3); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:84–90
(LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2009;26:268–78 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care
2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5)
Efficacia di liraglutide su FPG e PPG
(LEAD-2, 1, 4, 5)
Liraglutide riduce FPG (entro 2 settimane)
Riduzione media di PPG su 3 pasti
10
Insulin glargine + met + SU
FPG (mmol/L)
9
8
7
0 2
LEAD 5
8
12
18
Settimane
26
Riduzione della PPG (mmol/L)
Liraglutide 1.8 mg + met + SU
Mono
LEAD 3
0
Met
combi
LEAD 2
SU
Met
combi + TZD
LEAD 1 combi
LEAD 4
1
2
3
Liraglutide 1.2 mg
Liraglutide 1.8 mg
LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78
(LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–
81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009; DOI:10.2337/dc08-2124 (LEAD-4); Russell-Jones
et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD-5).
Met
+ SU
combi
LEAD 5
Il miglioramento di HbA1c con liraglutide
non è influenzato
dalla riduzione del peso corporeo
Categorie di riduzione percentuale di peso rispetto al baseline
Variazioni di HbA1c (%)
Weight gain
0
-0.2
-0.4
-0.6
-0.8
-1
-1.2
-1.4
-1.6
-1.8
-0.33
n=204
0–3% weight loss
3–5% weight loss
-0.23
n=182
>5% weight loss
-0.16
n=64
-0.7
n=52
-1.29*
n=451
-1.38*
n=320
Liraglutide 1.8 mg
*p<0.0001 vs placebo
Schmidt et al. Diabetologia 2009;52 (Suppl 1):S289 (737-P)
-1.43*
n=218
Placebo
-1.65*
n=313
Variazioni di HbA1c (%)
Riduzione HbA1c in base al BMI
Schmidt WE et al EASD 09
Liraglutide migliora la funzionalità
beta-cellulare - HOMA-B
p<0.05
p<0.05
Colore pieno = Baseline (%)
Colore sfumato = Variazione (%)
Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1)
p=0.0313
HOMA-B (%)
p=0.0033
Liraglutide Liraglutide
1.8 mg
1.2 mg
RosiPlacebo
glitazone
Dati espressi come media±2SE
Marre et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1):S359 (LEAD-1)
Variazioni del rapporto proinsulina/insulin
Liraglutide e funzione beta-cellulare:
HOMA-B e rapporto pro-insulina/insulina (LEAD-1)
Liraglutide Liraglutide
RosiPlacebo
1.8 mg
1.2 mg
glitazone
Confronto liraglutide vs exenatide:
steady-state dei livelli plasmatici nelle 24 h
140
16
Liraglutide
14
120
12
100
10
80
8
60
Exenatide
6
40
4
2
20
0
0
0
2
4
6
8
Concentrazione di Exenatide (pmol/L)
Concentrazione di liraglutide(nmol/L)
18
10 12 14 16 18 20 22 24
Tempo dalla prima dose giornaliera (h)
Exenatide è stato somministrato al mattino (timepoint 0 h) e alla sera (timepoint 10 h)(evidenziato dalle frecce).
Rosenstock et al. Diabetes 2009; 58 (Suppl 1):558-P
Exenatide
Liraglutide
Variazioni di HbA1c (%)
dalla 26a alla 40a
settimana
Entrambi i trattamenti hanno significativamente
ridotto la HbA1c a 26 settimane (LEAD 6)
Exenatide
liraglutide
Exenatide group
switched to liraglutide
(week 26)
Exenatideliraglutide
Liraglutideliraglutide
7.21%
6.95%
HbA1c target
Liraglutide
 liraglutide
p<0.0001
0
Time (weeks)
Media (2 SE)
I dati per le settimane 0-26 sono solo per i soggetti che hanno partecipato alla fase di
estensione dello studio
Buse et al. Lancet 2009;374(9683):39–47 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care March 23,
2010, doi: 10.2337/dc09-2260 (LEAD-6 Ext)
Liraglutide vs exenatide: efficacia su FPG
FPG (mmol/L)
10.0
9.5
9.0
Variazioni di FPG (mmol/L)
Dalla 26a alla 40a settimana
Exenatide
Liraglutide
10.5
Exenatide
liraglutide
Liraglutide
 liraglutide
Exenatide group
switched to liraglutide
(week 26)
NS
Exenatideliraglutide
p<0.0001
Liraglutideliraglutide
8.64
8.5
p<0.0001
8.0
7.73
7.5
0
7.0
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
Settimane
Media (2 SE)
I dati per le settimane 0-26 sono solo per i soggetti che hanno partecipato alla fase di
estensione dello studio
Buse et al. Lancet 2009;374(9683):39–47 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care March 23, 2010, doi:
10.2337/dc09-2260 (LEAD-6 Ext)
Liraglutide vs sitagliptin: efficacia su HbA1c
Variazioni medie LS
dal baseline:
–0.9
–1.2
–1.5
0.0
Media (1.96 SE)
dati da full analysis set LOCF; LS: least squares
Pratley RE, Lancet 2010; 375:1447-56.
Entrambi
p<0.0001
Liraglutide vs sitagliptin: efficacia su FPG
Variazioni medie LS
dal baseline:
– 0.8
Entrambi
p<0.0001
–1.9
–2.1
0
Media (1.96 SE)
dati da full analysis set LOCF; LS:least squares
Pratley RE, Lancet 2010; 375:1447-56
LEAD-4:
add-on a
met + TZD
Eventi/
soggetti-anno
LEAD-2:
add-on a
met
Eventi/
soggetti-anno
LEAD-3:
mono
Eventi/
soggetti-anno
Rischio di ipoglicemia molto basso
eventi minori
3.0
1.96
2.0
1.0
0.0
0.3
0.25
Liraglutide
1.2 mg
Liraglutide
1.8 mg
Glimepiride
3.0
2.0
1.0
0.0
3.0
1.23
0.03
0.09
0.14
Liraglutide
1.2 mg
Liraglutide
1.8 mg
Placebo
Glimepiride
2.0
1.0
0.0
0.4
Liraglutide
1.2 mg
0.6
Liraglutide
1.8 mg
Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4)
0.2
Placebo
Rischio di episodi di ipoglicemia minore
con liraglutide
Liraglutide 0.6 mg
Liraglutide 1.2 mg
Liraglutide 1.8 mg
2.0
2
1.5
1.2
Associata a
SU
LEAD-1
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/09/briefing/2009-4422b2-01-FDA.pdf
0.4
0.2
Associata a
MET + TZD
LEAD-4
Glargine
0.1
0.6
Placebo
0.2
1.0
Placebo
Associata a
MET
LEAD-2
0.2
Rosiglitazone
Monoterapia
LEAD-3
0.1 0.1
0.5 0.5
Placebo
0
0.1
Glimepiride
0.3 0.3
Placebo
0.5
1.3
1.2
1
Glimepiride
Eventi/soggetti-anno
2.5
Associata a
MET + SU
LEAD-5
Overall treatment satisfaction
(DTSQs)
Summary of overall treatment satisfaction
(DTSQs)
Lighter bars = baseline values
Darker bars = week 52 LOCF
36
34
*
32
30
28
26
24
22
20 0
27.8
31.0
Liraglutide 1.2 mg
28.0
31.9
Liraglutide 1.8 mg
27.1
30.4
Sitagliptin 100 mg
•
*p=0.0346 vs sitagliptin for change from baseline to week 52
•
Satisfaction score ranges from 0 (lowest satisfaction) to 36 (highest satisfaction
Mean; data are from the PRO analysis set.
Montanya, Diabetologia 2010 (EASD). DTSQ, Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire; LOCF, last observation carried forward
Liraglutide oltre la glicemia:
peso corporeo
Variazioni del peso (Kg)
Variazioni del peso dal baseline
a 52 settimane (LEAD-3)
Settimane
p-values si riferiscono alle differenze stimate per trattamento rispetto al baseline***p<0.0001
Media (±2SE)
Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3)
Variazioni del peso (kg)
Variazioni del peso nel tempo:
risultati a 2 anni di trattamento (LEAD 3)
+1.1 kg
8
16
24
32
40
48
56
72
80
88
96
104
-2.1 kg
-2.7 kg
Settimane
Observed mean±2SE, no imputation for missing values.
Diabetes. 2009; 58(Suppl 1), OP 162
64
Efficacia di liraglutide sul peso corporeo:
LEAD 1–6
Associato a
SU
Associato a
MET+TZD
Associato a
MET + SU
Variazioni del peso (Kg)
Monoterapia
Associato a
MET
Significativo* vs. comparatore
Media±2SE
Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–
90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;
DOI:10.2337/dc08-2124 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD5); Buse et al. Lancet 2009; in press (LEAD-6)
Associato a
MET+SU
Liraglutide vs sitagliptin: variazioni medie del
peso corporeo in 26 settimane di trattamento
Settimane
Variazioni medie LS
dal baseline
Variazioni del peso (Kg)
–1.0
Media (1.96 SE)
dati da full analysis set LOCF; LS: least squares
Pratley RE, Lancet 2010; 375:1447-56
Entrambi
p<0.0001
–2.9
–3.4
Liraglutide riduce il tessuto adiposo
sottostudio con TAC
LEAD-2
15
5
–5
–15
–25
–35
–45
*
*
Liraglutide 1.2 mg/die + metformina (1.5–2 g)
Liraglutide 1.8 mg/die + metformina (1.5–2 g)
Tessuto adiposo sottocutaneo
Variazioni medie dal basale (cm2)
Variazioni medie dal basale (cm2)
Tessuto adiposo viscerale
15
5
–5
–15
–25
–35
**
–45
Placebo + metformina (1.5–2 g)
Glimepiride 8 mg/die + metformina (1.5–2 g)
Dati espressi come media ± SE; *p<0.05; **p<0.01; *** p<0.001 vs.
glimepiride + metformina; n=160.
Jendle et al. Diabet Obes Metabol 2009;11:1163–72 (LEAD-2 substudy).
***
Liraglutide oltre la glicemia:
effetti sui fattori di rischio
cardiovascolare
Liraglutide riduce la pressione
arteriosa sistolica nel diabete tipo 2
Associato a
Met
LEAD-2
0
Associato a
Met + SU
LEAD-5
–3.6
–2.8
*
*
–2.6
–2.8
–1.1
–5.5
–6
–6.6
–7
Liraglutide 1.2 mg
–2.5
–4.0
*
Liraglutide 1.8 mg
**
***
*p<0.05; **p<0.001; ***p<0.0001 vs. baseline
Colagiuri et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A16 (LEAD-1-5); Buse et al. Lancet 2009;374:39–47
(LEAD-6).
–2.0
*
Exenatide
–3
–2.3
–0.9
Glargine
–2.1
Associato a
Met + SU
LEAD-6
0.5
Placebo
–2
–5
Associato a
Met + TZD
LEAD-4
Rosiglitazone
–0.7
Glimepiride
–1
–4
Associato a
SU
LEAD-1
0.4
Glimepiride
Variazioni della PAS (mmHg)
1
Monoterapia
LEAD-3
Liraglutide riduce la pressione arteriosa sistolica nei
pazienti con diabete tipo 2 in 26 settimane
LEAD-1–6: meta-analisi
Liraglutide 1.8 mg, n=1363
Liraglutide 1.2 mg, n=896
Placebo, n=524
LS means PAS (mmHg)
134
133
132
131
130
129
*
**
128
127
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
Settimane
I dati della PAS sono espressi come least squares (LS) means ± 95% intervallo di
confidenza (CI); *p=0.0030; **p=0.0001
Fonseca et al. Diabetes 2009; 58 (Suppl. 1):A146
24
26
Liraglutide migliora ulteriormente la pressione
arteriosa sistolica nei pazienti con diabete tipo 2
con valori più alti al baseline
LEAD-1–6: meta-analysis
80< SBP ≤120
120< SBP ≤130
130< SBP ≤140
140< SBP ≤190
Variazioni PAS dal basale
Baseline SBP:
• Effetti statisticamente significativi sulla PAS in relazione ai quartili di PAS al baseline (p<0.0001)
• Maggiore riduzione osservata nel quartile con PAS più alta al basale
Fonseca et al. Diabetes 2009;58(Suppl. 1):A146;
Fonseca er al. Diabetologia 2009;52 (Suppl. 1): P-761
Liraglutide ha migliorato in maniera consistente
i biomarkers di rischio cardiovascolare
nei pazienti con diabete tipo 2
LEAD-1–6: meta-analsi
Variazioni dal basale (%)*
1
1
2
p<0.001
p<0.001
p<0.001
* Variazione dal basale a 26 settimane con liraglutide 1.8 mg una volta/die
1. plutzky et al. diabetologia 2009; 52(suppl. 1):s299.
2. plutzky et al. circulation 2009; 120:s397 [abstract 818].
Liraglutide riduce il colesterolo totale
e le LDL nei pazienti con diabete tipo 2
LEAD 1–6: meta-analisi
TC
LDL-C
20
***
0.38
15
0.26
10
0.13
**
***
5
**
0.00
0
–0.13
–0.26
–0.38
–5
*
**
–10
Variazioni dal basale (mg/dL)
Variazioni dal baseline (mmol/L)
0.51
Liraglutide 1.8 mg
Rosiglitazone
Glimepiride
Insulin glargine
Exenatide
Placebo
–15
*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.0001 vs. liraglutide. Dati espressi come valori medi ± 95% CI
Plutzky et al. Diabetologia 2009; 52 (Suppl. 1):S299
Endpoint combinato 1: HbA1c<7.0%,
no aumento di peso, no ipoglicemia
Pazienti a target (%)
45
40
39%
35
32%*
30
24%*
25
20
15%**
15
10
8%**, ✝✝
8%**, ✝✝
6%**, ✝✝
5
0
Liraglutide
1.8 mg
(n=1363)
Liraglutide
1.2 mg
(n=896)
SU
TZD
Glargine
Exenatide
Placebo
(n=490)
(n=231)
(n=232)
(n=231)
(n=524)
Liraglutide 1.8 mg è superiore (*p<0.01; ** p<0.0001)
Liraglutide 1.2 mg è superiore (✝✝ p<0.0001)
Zinman et al, Diabetologia 2009;52(Suppl 1):S292 (A743)
Endpoint combinato 2: HbA1C <7.0%,
SBP<130 mmHg, no aumento di peso
30
Pazienti a target (%)
25
25%
21%
20
14%*
15
10
7%*
0
5%*
5%*
5
3%*
Liraglutide
1.8 mg
Liraglutide
1.2 mg
(n=1363)
(n=896)
*p<0.01 vs liraglutide 1.8 mg
Zinman et al. Diabetes 2009;58 (Suppl 1): 537-P
SU
(n=490)
TZD
(n=231)
Glargine
(n=232)
Exenatide
Placebo
(n=231)
(n=524)
Liraglutide:
tollerabilità
Frequenza della nausea
Soggetti
Percentuale di soggetti con nausea per settimana e trattamento – safety population
0
26
Settimane
• Nausea transitoria e di intensità da lieve a moderata
• I ritiri dovuti alla nausea nel LEAD programme con 1.8 mg sono stati tra 1% all’8%
Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32:84–90 (LEAD-2)
La nausea è l’evento avverso più frequente
con gli agonisti del recettore del GLP-1
Percentuale di soggetti con nausea per settimana e trattamento
Percentuale di soggetti (%)
20
Exenatide 10 μg BID
16
14
12
10
8
6
4
2
0
•
•
Liraglutide 1.8 mg OD
18
0
2
4
6
8
10
12 14 16
Settimane
18
20
22
24
26
La nausea è transitoria
L’incidenza della nausea si riduce più rapidamente con liraglutide rispetto a
exenatide nel LEAD-6
Buse et al. Lancet 2009;374(9683):39–47 (LEAD-6);
28
Liraglutide: elevata omologia con il GLP-1
nativo e ridotta formazione di anticorpi
Percentuale di pazienti
con incremento di
anticorpi
GLP-1 umano nativo
100
Liraglutide
80
97% omologia
con il GLP-1
umano
60
40
Exenatide
53% omologia con
il GLP-1 umano
20
43%
8.6%
0
Liraglutide1
Exenatide +
metformin2
• Non c’è correlazione tra
formazione di anticorpi e
riduzione dell’efficacia
Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.
1LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody formation; Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care
2005;28:1092
NECESSITA’ DELLA DIABETOLOGIA MODERNA
• Raggiungere la normoglicemia portando il paziente a target di
HbA1c, FPG e PPG
• Ridurre problematiche quali l’aumento del peso corporeo e il
rischio di ipoglicemia
• Effettuare una terapia multisistemica, personalizzata e il più
tempestiva possibile
• Ridurre il rischio CV
• Terapia che intervenga su meccanismi fisiopatologici
Liraglutide nel diabete tipo 2
Summary dei risultati
HbA1c, glicemia a digiuno e post-prandiale
Basso rischio di ipoglicemia
Peso corporeo
Pressione arteriosa sistolica
Funzione beta-cellulare
…grazie dell’attenzione…
Liraglutide:
sicurezza e tollerabilità
Sicurezza e tollerabilità
• Pancreatite
• Cellule C della tiroide
• Insufficienza epatica e renale
Frequenza della pancreatite e fattori di rischio
Incidenza di
pancreatite nella
popolazione generale
• EU: 0.04–0.5 casi per
1000 soggetti
sani/anno1
• US: 0.5–0.8 casi di
ospedalizzazione per
1000 soggetti/anno
• US: Circa 1.5 casi per
1000 soggetti
sani/anno2
Altri fattori di rischio
per pancreatite
Incidenza di
pancreatite nei
soggetti con diabete
mellito tipo 2
• Obesità, alcool,
ipertrigliceridemia e
calcolosi della colecisti
sono fattori di rischio
per pancreatite3,4
• I pazienti con diabete
tipo 2 hanno un rischio
aumentato di 2,8 volte
rispetto alla
popolazione generale2
• Equivale a circa 4,2
casi per 1000
soggetti/anno2
1. Yadav et al. Trends in the epidemiology of the first attack of acute pancreatitis: a systematic
review. Pancreas 2006;33(4):323–30.
2. Noel et al. Increased risk of acute pancreatitis observed in patients with type 2 diabetes. Diabetes
Care 2009;32(5):834–8.
3. Linares et al. Acute pancreatitis in a cohort of 129 patients referred for severe
hypertriglyceridemia. Pancreas 2008;37(1):13–2.
4. Martinez et al. Is obesity a risk factor in acute pancreatitis? A meta-analysis. Pancreatology
2004;4:42–8.
Casi di pancreatite negli studi LEAD
Pancreatiti
n=7
Acute
Croniche
n=5
(n=2)
Liraglutide
Comparatore
n=4
n=1
Numero atteso di casi di pancreatite nella stessa popolazione background
(diabetici tipo 2):
Liraglutide: 13
NN2211: FDA 120 day safety update
Comparatore: 4
•L’incidenza tra i soggetti in terapia con
liraglutide e i farmaci di confronto è in accordo
con quanto atteso nella popolazione di
diabetici tipo 2
•Ci sono troppi pochi casi (0.2%) per poter
stabilire se esiste una rapporto causa-effetto
tra la pancreatite acuta e la terapia con
liraglutide.
•In base a questi dati l’EMEA non ha ritenuto
opportune restrizioni all’uso in scheda tecnica
Sicurezza e tollerabilità
• Pancreatite
• Cellule C della tiroide
• Insufficienza epatica e renale
• La calcitonina è un ormone prodotto dalle cellule C della
tiroide e il carcinoma di queste cellule è una rara forma
di tumore tiroideo
• Con liraglutide sono stati osservati casi di carcinoma a
cellule C nei ratti e nei topi
• I roditori hanno un elevato numero di cellule C tiroidee
che sono molto sensibili al GLP-1.
• L’uomo ha un numero molto minore di cellule C e tali
cellule non sono risultate sensibili agli effetti del GLP-1.
Knudsen et al. Endocrinology 2010; DOI:
10.1210/en.2009-1272
• Come conseguenza delle osservazioni nei roditori e per
assicurare la sicurezza nell’uomo, i livelli di calcitonina sono
stati monitorati in tutti i pazienti del programma clinico di
liraglutide
• Degli oltre 5.000 pazienti trattati con liraglutide, nessuno
ha sviluppato il carcinoma a cellule C e tutti gli studi LEAD
(inclusi i dati a 2 anni) non evidenziano alcun aumento
dei valori di calcitonina rispetto ai farmaci di confronto.
Knudsen et al. Endocrinology 2010; DOI: 10.1210/en.2009-1272
Livelli di calcitonina negli studi LEAD
Confrontate con le variazioni durante lo studio (curva del placebo),
le differenze tra comparatori sono molto piccole e abbondantemente
nei range di normalità
Calcitonina (pg/mL)
Upper Normal Range Males
Upper Normal Range Females
Comparatore attivo
Settimane
Knudsen et al. Endocrinology 2010; DOI: 10.1210/en.2009-1272
Geometric means;
Studies 1572 and 1573
 Gli effetti sulle cellule C sono limitati ai roditori
 Non ci sono evidenze per un aumentato rischio di
carcinoma midollare nell’uomo
Sicurezza e tollerabilità
• Pancreatite
• Cellule C della tiroide
• Insufficienza epatica e renale
Insufficienza epatica e insufficienza
renale: indicazioni
• “Insufficienza renale: non è richiesta correzione della dose
per i pazienti con lieve insufficienza renale (clearance della
creatinina ≤ 60-90 ml/min). Vi è una esperienza terapeutica molto
limitata in pazienti con una moderata insufficienza renale
(clearance della creatinina di 30-59 ml/min) e non vi è esperienza
terapeutica in pazienti con grave insufficienza renale (clearance
della creatinina inferiore a 30 ml/min). Liraglutide attualmente
non può essere raccomandato per l’uso in pazienti con
moderata o grave insufficienza renale, compresi i pazienti con
malattia renale all’ultimo stadio”.
• “Insufficienza epatica: l’esperienza terapeutica in pazienti con
insufficienza epatica di qualsiasi grado è ad oggi troppo limitata
per raccomandare l’uso in pazienti con insufficienza epatica
lieve, moderata o grave”.
Scheda tecnica Victoza®
Con liraglutide le dimensioni
dell’infarto si riducono dopo 28 giorni
dall'evento
Infarto
Infarto
(% o area a rischio)
Dimensioni infarto
Dimensioni dell’infarto
(21% vs. 29%;
30
*
20
10
0
Placebo
Liraglutid
e
*p<0.05 vs. placebo
Noyan-Ashraf et al. Diabetes 2009;58:975–83.
p=0.02)
Degradazione ed escrezione di
liraglutide
• La lunga emivita osservata in vivo e in vitro conferma che
la struttura di liraglutide (high self-association e la capacità
di legarsi all’albumina) contribuisce a una più lenta
degradazione rispetto al GLP-1 e a exenatide
• Liraglutide viene degradato in vitro dal DPP-IV e dal NEP in
modo simile al GLP-1 nativo – sebbene in tempi più lunghi
Bjørnsdottir et al., Diabetologia 2008; 51 (Suppl 1):PS 891
Degradazione ed escrezione di liraglutide
• I bassi livelli di metaboliti nel plasma, nelle urine e nelle
feci e la mancata escrezione di liraglutide intatto
dimostrano che liraglutide è completamente degradato
nell’organismo a differenza di exenatide che viene escreto
per via renale
• Liraglutide viene dunque metabolizzato in modo simile al
GLP-1, e più in generale alle proteine di grandi
dimensioni. Non vi è pertanto un organo specifico come
principale via di eliminazione.
Bjørnsdottir et al., Diabetologia 2008; 51 (Suppl 1):PS 891;
La riduzione della PAS nel diabete tipo 2
con liraglutide
è indipendente dalla terapia antipertensiva
LEAD-1–6: meta-analysis
Variazioni della Pressione Arteriosa Sistolica
dal baseline alla settimana 26 (mmHg)
Bracci
Liraglutide 1.8 mg
Placebo
Differenze nella riduzione della
PAS
tra Liraglutide e Placebo
Totale
Trattamento
antiipertensivo
(26 sett)
-2.55* (n=1363)
-0.19 (n=524)
-2.37 (p=0.0005)
SI
-2.03** (n=797)
0.76 (n=287)
-2.79 (p=0.0015)
NO
-3.07*** (n=566)
-1.13 (n=237)
-1.95 (p=0.0485)
*p< 0.01, **p< 0.05, *p< 0.001
Fonseca et al. Diabetes 2010; 296 PO
Liraglutide ha molteplici effetti
favorevoli sulla beta cellula
Pazienti con diabete tipo 2
 Funzione delle
beta-cellule (HOMA)
 Sensibilità delle
beta-cellule al
glucosio (ISR)
In vitro
 Apoptosi delle betacellule
 Funzione
secretoria
Betacellule
 Rapporto
proinsulina:insulina
 Prima fase
della secrezione
insulinica
Animali
 Massa delle betacellule
Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:123–
32. Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E745–52; Bregenholt et al. Diabetologia
2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes
2004;53:1187–94; Chang et al. Diabetes 2003;52:1786–91
Glucagon-Like Peptide 1 induce natriuresi
in soggetti sani e obesi in risposta all’infusione
di soluzione salina ipertonica
Soggetti sani
160
120
140
Escrezione di sodio
(mmol/180 min)
120
Soggetti obesi insulino-resistenti
100
P=0.015
P=0.0013
80
100
80
60
60
40
40
20
20
0
0
Controllo
GLP-1
1.5 pmol/kg x min
Gutzwiller et al. J Clin Endocrinol Metab 89:3055-3061, 2004
Controllo
GLP-1
1.5 pmol/kg x min