Il diabete mellito non è una
frontiera, ma un ponte
Patrizio Tatti
disclosure
Negli ultimi due anni patrizio tatti ha avuto rapporti di lavoro / consulenza
con i seguenti produttori di farmaci:
Eli Lilly
Novo
Abbott
Bayer
Novartis
Roche
Merk
Medtronic
Non possiede azioni e non è in alcun modo shareholder di alcun
produttore di farmaci
Incidenza aggistata, 1000 persone / anno (%)
80
End points microvascolari
Infarto miocardico
60
40
20
0
5
6
7
8
9
10 11
Concentrazione media di HbA1c (%)
UKPDS BMJ 2000
La glucocentricità nel diabete
è opportuna?
prediabete
Patologie
interferenti / cause
vere del danno?
Conviene
intervenire?
Fase del diabete
conclamato
Fase delle
complicanze
Patologie
interferenti / cause
vere del danno?
Patologie
interferenti / cause
vere del danno?
Conviene
intervenire?
Conviene
intervenire?
Chi transita sul ponte
complicanze
Verosimilmente perdiamo
una opportunità
«la memoria metabolica»
Diabetes Control & Complications Trial (DCCT):
Relationship HbA1c and microvascular risk
total population(Mod poisson)
Retinopathy
15
Nephropathy
Risk/ person / yr
13
11
9
Neuropathy
7
5
Microalbuminuria
3
1
6
7
8
9
10
HbA1c (%)
11
12
Skyler. Endocrinol Metab Clin 1996;25:243–254
Progressione della retinopatia in 8 aa di
EDIC dal livello alla chiusura del DCCT
Incidenza cumulativa %
50
Riduzione rischio del 63% con terapia intensiva
P<.0001
40
30
Convenzionale
20
10
Intensiva
0
0
1
2
3
4
Anni EDIC
5
6
7
8
UKPDS: legacy effect of earlier glucose control
After median 8.5 years post-trial follow-up
Aggregate Endpoint
1997
2007
12%
0.029
9%
0.040
P:
0.0099
24%
0.001
Myocardial infarction
RRR:
P:
16%
0.052
15%
0.014
All-cause mortality
RRR:
P:
6%
0.44
13%
0.007
Any diabetes related endpoint
RRR:
per
P:
3867 individui seguiti
10 anni
non disease
hanno risolto il problema!
Microvascular
RRR:
25%
RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank
T intensiva: 2729 soggetti
T convenzionale: 1138 soggetti
Volkswagen Passat
1974
CV of fasting Blood Glucose
Survival probability
1
0.9
0.8
< 11.2
0.7
11.2 -18.4
0.6
0.5
>18.5
0
1
2
3
4
5 ys
Fase del diabete
conclamato
Patologie
interferenti / cause
vere del danno?
Conviene
intervenire?
ACCORD
ADVANCE
VADT
No. of participants
10,251
11,140
1791
Participant age,years
62
66
60
Participants – male, %
62
58
97
Duration of DM at entry,
years
10
8
11.5
A1C at Baseline, %
8.1
7.2
9.4
Participants with prior CV
event, %
35
32
40
Duration of follow-up,
years
3.4
5.0
6
Statistical difference between groups (P ≤ 0.05)
Outcomes,
intensive vs. standard
ACCORD
ADVANCE
A1C, %
6.4 vs. 7.5*
6.4 vs. 7.0*
6.9 vs. 8.4*
Death from any
cause, %
Death from CV
event, %
Nonfatal MI, %
5.0 vs. 4.0*
8.9 vs. 9.6
NA
2.6 vs. 1.8*
4.5 vs. 5.2
2.1 vs. 1.7
3.6 vs. 4.6*
2.7
i vs. 2.8
6.1 vs. 6.3
10.5 vs.
3.5*
2.7 vs. 1.5*
21.1 vs. 9.7*
3.5 vs. 0.4*
0.0 vs. -1.0*
NA
Major/severe
hypoglycemia, %
Weight gain, kg
Statistical difference between groups (P ≤ 0.05)
VADT
Mortalità non ridotta:
Mortalità da tutte le cause non ridotta , HR 1.04 (NS)
Morte cardiovascolare non ridotta, HR= 1.1 (NS)
Aumento ipoglicemie (HR 2.48)
IMA non mortale ridotto , HR=.85
Il fatto che siano stati necessari studi con >140000 soggetti /
anno per dimostrare il beneficio cardiovascolare ottenibile con
il controllo della glicemia è indice di quanto sia modesta la
riduzione del rischio assoluto che si è ottenuta
Per non citare i glitazoni!
Altri meccanismi
•Variabilità glicemica
•Flussi di glucosio
Può essere difficile dimostrare un
effetto benefico della terapia
euglicemizzante / antidiabetica per
più ragioni:
.
•il danno vascolare può essere già
progredito ed irreversibile
•Epigenetica
•Capacità riparativa
•OSAS
•Caratteristiche extraglicemiche dei
farmaci usati
•
•la terapia può ridurre il livello del FR
e contemporaneamente aumentare il
rischio con altri meccanismi
(clofibrato)
•…………………………………………
…………
93 kg
*
*
Insulina
Accord
77 vs 55
Advance
41 vs 24
TZD
Accord
92 vs 58
Advance
17 vs 11
Morte
Da ogni causa (%)
Da cause CV (%)
*
Aumento peso (Kg)
*
78 kg
Accord
5.0 vs 4.0
2.6 vs 1.8
3.5 vs 0.4
Advance
8.9 vs 9.6
4.5 vs 5.2
0.0 vs -1.0
The Effect of Excess Weight Gain with Intensive Diabetes Treatment on CVD
Risk Factors and Atherosclerosis in Type 1 Diabetes: Results from the
DCCT/EDIC Study
Jonathan Q. Purnell; John E. Hokanson; Patricia A. Cleary; David M Nathan;
John M Lachin ; Bernard Zinman; John D. Brunzell
Published online before print December 4, 2012,doi: 10.1161/​CIRCULATIONAHA.111.077487
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Conclusions—Excess weight gain in DCCT is associated with sustained
increases in central obesity, insulin resistance, dyslipidemia and blood
pressure, as well as more extensive atherosclerosis during EDIC.
Cardiovascular mortality
In trials in which the reduction of HbA1c was obtained with a higher incidence of
hypoglycaemia, CV MORTALITY is increased
Anche qualcun altro può attraversare furtivamente il ponte
Dislipidemia
Adiposopatia
Citochine
Obesità
OSAS
Ipertensione
ipogonadismo
Rapporti epidemiologici ed interventistici tra Colesterolo, Pressione arteriosa, HbA1c e
malattia CV
Variabile
IMA fatale+ nonfatale +morte
improvvisa
Ictus (tutti)
Malattia CV
Colesterolo (1mmol/l)
•
Dati Epidemiologici (%)
-30
-10
•
Studi intervento (%)
-23
-17
•
NNT per 5 aa
59.2
177.7
44.4
Pressione arteriosa (10/5 mmHg)
•
Dati Epidemiologici (%)
-25
-36
•
Studi intervento (%)
-22
-41
•
NNT per 5 aa
61.8
73.7
33.6
Glicemia (HbA1c 0.9%; 10 mmol)
•
Dati Epidemiologici (%)
-12
-15
•
Studi intervento (%)
-9.7
-4.0
•
NNT per 5 aa
140.3
767.7
118.5
J. S. Yudkin & B. Richter & E. A. M. Gale. Intensified glucose lowering in type 2
diabetes: time for a reappraisal. Diabetologia (2010) 53:2079–2085
Fase delle
complicanze
Patologie
interferenti / cause
vere del danno?
Conviene
intervenire?
Se la nostra fosse una cultura di costruttori di
ponti, invece che di difensori di confini saremmo
una specie molto più evoluta e felice