Chapter(8:(
(
Nederlandse)Samenvatting,)
Sommario)
)
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)
Chapter)8)
SAMENVATTING(
)
Prostaatkanker) is) de) meest) gediagnostiseerde) kanker) bij) mannen) ouder) dan) vijftig) jaar,)
waarbij)een)positieve)familieanamnese)predisponeert)voor)het))ontstaan)van)kanker.)Als)
de) ziekte) in) een) vroeg) stadium) wordt) gediagnosticeerd,) is) de) 5Bjaarsoverleving) bijna)
100%.) De) bepaling) van) prostaat) specifiek) antigeen) (PSA)) in) het) bloed) en) het) rectaal)
toucher) kunnen) in) de) richting) wijzen) van) prostaatkanker.) De) gouden) standaard) in) de)
diagnostiek) is) het) echogeleid) transrectaal) biopteren) van) de) prostaat,) wat) als) nadeel) het)
voorkomen)van)sampling)errors)heeft.)In)de)afgelopen)decennia)heeft)de)ontdekking)van)
PSA) ) bijgedragen) aan) vroege) ziektedetectie) en) is) het) zeer) nuttig) geworden) voor) het)
vervolgen) van) prostaatkankerpatiënten.) Door) valsBpositieve) uitslagen) heeft) het) echter)
ook) tot) overdiagnose) en) overbehandeling) van) prostaatkanker) geleid.) Daarom) is) nietB
invasieve) specifieke) beeldvorming) nodig.) Positron( emission( tomograpy) (PET)) en) single(
photon(computed(tomography)(SPECT))kunnen)middels)hoge)sensitiviteit,)specificiteit)en)
resolutie)helpen)bij)het)(re)stageren)van)prostaatkanker)en)daarbij)op)moleculair)niveau)
tumorinformatie) verkrijgen.) De) gastrin( releasing( peptide( receptor( (GRPR)) kan) gebruikt)
worden)voor)moleculaire)beeldvorming)bij)prostaatkanker.)GRPR)komt)in)hoge)expressie)
voor) in) humane) kankercellijnen) (zoals) borstB,) darmB) en) prostaatkanker)) en) kan) gebruikt)
worden)als)doel)voor)kankerdetectie.)Radioactief)gelabelde)bombesineBanalogen)kunnen)
probes) vromen) voor) GRPR) specifieke) moleculaire) beeldvorming.) Slechts) enkele)
bombesineBprobes)zijn)in)de)kliniek)getest,)waarbij)de)gegenereerde)uitkomsten)moeilijk)
te) zijn) vergelijken) vanwege) het) gebruik) van) onderling) verschillende) probes,) omdat) die)
gesynthetiseerd)zijn)onder)heterogene)omstandigheden,)met)andere)protocollen,)diverse)
cellijnen) en) diermodellen.) Hierdoor) wordt) de) keuze) van) de) meest) geschikte) bombesine)
kandidaat) voor) klinische) validatie) bemoeilijkt.) Nieuwe) radiotracers) worden) continu) voor)
beeldvorming) met) PET) ontwikkeld;) het) is) echter) ook) belangrijk) om) gevalideerde) tracers)
voor)beeldvorming)met)SPECT)te)onderzoeken.,)aangezien)SPECT)immers)nog)vaak)wordt)
gebruikt.)Omdat
) 99m
Tc)en)
111
In)als)radionuclide)relatief)makkelijk)en)goedkoop)verkregen)
kunnen)worden,)worden)zij)vaak)gebruikt)voor)moleculaire)beeldvorming)middels)SPECT.)
164
Samenvatting/Sommario)
Daarnaast) hebben) zij) een) lange) halveringstijd) ) (
99m
Tc) heeft) ) t1/2) =6) u) and)
111
In) t1/2) =2,8)
dagen))en)zijn)zij)betrekkelijk)eenvoudig)te)conjugeren)en)te)labellen.))
Twee)nieuw)gesynthetiseerde)SPECT)tracers)werden)geëvalueerd)in)Hoofdstuk(3)en)4.))
Een)nieuwe)bombesineBhomodimerische)sequentie,)gemaakt)door)het)koppelen)van)twee)
AcaBBN(7B14)) aminozuurketens,) werden) gesynthetiseerd) en) gelabeld) met)
(hoofdstuk)3))en)
111
99m
Tc)
In)(hoofdstuk)4).)Het)idee)achter)deze)twee)tracers)is)dat)multimeren,)
zoals) dimeren,) door) middel) van) toename) van) lokale) ligand) concentraties) middels)
multimerisatie,) beter) eiwitten) kunnen) binden.) Deze) bombesineBhomodimerische)
analogen)werden)gelabeld)met)SPECTBradionucliden)met)een)hogere)halveringstijd,)omdat)
grote) moleculen) gekarakteriseerd) worden) door) lage) weefselpenetratie) en) langzame)
klaring)in)vergelijking)met)kleinere)aminozuursequenties.)
99m
TcBHynicBAcaB[BN(7B14)]2) had)
een) grotere) tumoraffiniteit) vanwege) een) hogere) IC50) waarde) vergeleken) met) de)
homologe)
99m
TcBHynicBAcaBBN) monomeer.) Daarom) werd) eerstgenoemde) gebruikt) als))
werkzaam) deel) voor) moleculaire) beeldvorming.) Het) verschil) in) de) IC50Bwaarde) werd)
aangetoond) door) in( vitro( kinetische) studies) van) de) cellulaire) opname) te) vervaardigen.)
Daarnaast)werd)aangetoond)dat)lokale)toename)van)bombesineBligand)concentratie)nabij)
de) GRPR) de) doelmatigheid) liet) toenemen.) In) vivo( studies) toonden) gelijke) tumoropname)
aan)voor)zowel)
99m
TcBHABN2)als)
99m
TcBHABN,)alsmede)hoge)accumulatie)in)weefsel)zonder)
GRPR,)alsook)lange)retentie)in)nieren)en)intestinaal.)Gezien)de)‘targeting)characteristics)‘)
tijdens)in(vitro(onderzoek)en)de)in(vivo(potentieel)van)de)AcaBBN(7B14)NH2) homodimeer,)
werd) getracht) de) in( vivo( kinetiek) van) de) bombesineBhomodimeer) te) optimaliseren) door)
de)chelaten,)labelmethoden)en)radionuclide)te)veranderen.)
111
In)werd)gebruikt)omdat)dit)
het)beste)bij)de)eigenschappen)van)dit)peptide)pasten)en)gebruikt)zou)kunnen)worden)om)
de)kinetiek)gedurende)langere)tijd)voor)deze)probe)te)onderzoeken.))Er)werd)voldoende)
in(vivo(stabiliteit)in)combinatie)met)hoge)tumoropname)aangetoond.)Onze)experimenten)
toonden) aan) dat) deze) GRPRBanaloog) ook) gebruikt) kan) worden) voor) toepassing) in) de)
kliniek)en)wellicht)voor)peptide)receptor)radionuclide)therapie)(PRRT).)In)de)tumor)werd)
hogere) opname) van)
111
InBDOTAB[AcaBBN(7B14)]2) dan) van)
99m
TcBHABN2) gezien,) met) hoge)
retentie) in) de) pancreas) en) langzame) renale) klaring.) Om) snellere) klaring) te) verkrijgen,)
165
Chapter)8)
moet)onderzoek)verricht)worden)om)de)in(vivo(kinetiek))van)de)bombesine)homodimeren)
te)verbeteren.))
Gezien) de) struikelblokken) van) deze) twee) SPECTBgelabelde) dimerische) probes,) werd) in)
Hoofdstuk(5()de)bombesineBmonomerische)sequentie)met)verbeterde)farmacokinetiek)na)
chemische) stabilisatie) geëvalueerd.) We) vergeleken) twee) gestabiliseerde) bombesineB
monomeren)(volledige)sequentie),)met)in)de)sequentie)een)chemische)modificatie.)Deze)
18
stabilisatie)leidde)tot)hoge)in(vivo(stabiliteit.)Beide)monomeren)werden)gelabeld)met) F)
middels)een)aluminiumBchelatiestrategie)en)vervolgens)geëvalueerd)ten)aanzien)van)hun)
18
doelmatigheid)middels)PET.))De)grote)potentie)voor)translatie)naar)de)kliniek)van)deze) FB
18
BN)(C5)en)C6))probes)werd)aangetoond)in)preklinisch)onderzoek.) FBNOTABBNC5/C6)werd)
met) hoge) radiochemische) opbrengst) (tot) 70%)) en) zuiverheid) (>99%)) verkregen.) Deze)
radiofarmaca) kunnen) met) een) korte) synthesetijd) gemaakt) worden,) in) tegenstelling) tot)
andere) methoden) waarbij) prothesegroepen) (bijvoorbeeld) SFB) of) FBA)) en) meervoudige)
reacties)gebruikt)moeten)worden.)Het)hoge)doelgerichte)vermogen)van)deze)twee)nieuw)
ontworpen)probes)werd)zowel)in(vitro(als)in(vivo(aangetoond.))
In) de) toekomst) kunnen) bombesine) probes) gebruikt) worden) voor) beeldvorming) bij)
prostaatkanker,) het) diagnostiseren) van) metastasen) in) lymfeklieren) of) bot,) en) follow) up)
van) botmetastasen) na) hormonale,) chemoB) en/of) radiotherapie.) Op) die) manier) kan) het)
gebruik) van) meer) invasieve) technieken) (zoals) de) transrectale) echografie) en) PSAB
bepalingen)) teruggeschroefd) worden.) Voor) de) translatie) naar) de) kliniek) zullen) extra)
onderzoeken)uitgevoerd)moeten)worden)naar)de)in)deze)dissertatie)onderzochte)probes.)
)
)
)
)
)
)
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)
)
)
166
Samenvatting/Sommario)
SOMMARIO(
)
Il) cancro) alla) prostata) (PCa)) è) comunemente) diagnosticato) in) uomini) oltre) i) 50) anni,) ma)
studi)di)familiarità)genetica)possono)dare)un’)indicazione)di)una)possibile)predisposizione)
genica) a) sviluppare) il) tumore.) Se) diagnosticato) in) uno) stadio) iniziale,) il) tasso) di)
sopravvivenza) dopo) i) 5) anni) è) quasi) del) 100%.) Esistono) una) serie) di) test) rapidi) che)
possono) aiutare) nella) diagnosi,) come) l’esame) ematico) del) ) PSA) (antigene) prostatico)
specifico))e)l’)esame))rettale)digitale)(DRE).)Il)metodo)diagnostico)più)convenzionale)è)la)
biopsia) tissutale) associata) all’) ecografia) transrettale) che) comunque) mostra) svantaggi)
dovuti) ad) errori) di) campionamento.) La) scoperta) del) PSA) ha) certamente) migliorato) la)
diagnosi)precoce)del)PCa)negli)ultimi)decenni)ed)è)divenuto)un)indicatore)indispensabile)
per)diagnosi)e)successivo)monitoraggio)dei)pazienti)con)PCa,)ma)ha)anche)incrementato)il)
numero)falsi)positivi)con)relativa)diagnosi)e)trattamento)di)PCa)in)pazienti)non)tumorali.)Di)
conseguenza,)è)urgentemente)richiesto)un)strumento)di)diagnostica)per)immagini)che)sia)
non)invasivo)e)allo)stesso)tempo)specifico.)La)tomografia)a)emissione)di)positroni)(PET))e)
la)tomografia)a)emissione)di)fotone)singolo)(SPECT))potrebbero)offrire)una)soluzione)nell’)
individuazione)diagnostica)dello)stadio)tumorale)grazie)alla)loro)alta)sensibilità,)specificità)
e) risoluzione) e) permettere) di) ottenere) informazioni) molecolari) sul) tumore.) ) Il) recettore)
per) il) peptide) rilasciante) gastrina) (GRPR)) potrebbe) essere) un) valido) aiuto) per) la)
diagnostica)per)immagini)nucleare)del)cancro)alla)prostata.)GRPR)è)grandemente)espresso)
nelle)linee)cellulari)di)diversi)tumori)umani)(tumore)al)seno,)tumore)al)colon)e)tumore)alla)
prostata))e)potrebbe)essere)usato)come)bersaglio)potenziale)per)la)diagnosi)del)cancro)in)
questione.) Analoghi) della) bombesina) radiomarcata) possono) fungere) da) sonde) potenziali)
per) la) diagnostica) nucleare) per) immagini) mirata.) Sfortunatamente,) solo) poche) sonde) di)
bombesina)radiomarcata)sono)state)soggette)a)studi)clinici)finora)e)i)risultati)ottenuti)sono)
difficilmente) comparabili) perché) le) sonde) sono) prodotte) in) condizioni) eterogenee,) con)
protocolli) differenti) e) studiate) in) diverse) linee) cellulari) e) diversi) modelli) animali.) Ciò)
significa)che)è)difficile)capire)quale)sia)la)migliore)bombesina)e)il)migliore)candidato)agli)
studi) clinici) negli) esseri) umani.) Nonostante) sonde) radiomarcate) per) diagnostica) per)
immagini)PET)siano)le)più)richieste)e)studiate,)è)altrettanto)importante)sviluppare)sonde)
167
Chapter)8)
radiomarcate) ) per) diagnostica) per) immagini) SPECT) perché) la) SPECT) è,) ad) oggi,) ancora)
molto) comune) ed) utilizzata.)
99m
Tc) (tecnezio),)
111
In) (Indio)) sono) tra) i) più) comuni)
radionuclidi) utilizzati) in) SPECT) perché) facilmente) ottenibili) ed) economici.) Oltre) a) queste)
99m
ragioni,)questi)due)radionuclidi)hanno)un’)emivita)lunga)(
Tc)ha)un)t1/2=)6)ore)e))
111
In)ha)
un)t1/2=)2,8)giorni))proprietà)chimiche)favorevoli)e)protocolli)di)marcatura)semplici.)
Due)nuove)sonde)radiomarcate)per)SPECT)sono)state)sintetizzate)e)discusse)nei)capitoli(3(
e(4.)In)questi)due)capitoli,)una)nuova)sequenza)omodimerica)della)BN,)costituita)da)due)
singole) catene) aminoacidiche) AcaBBN(7B14)) legate) assieme,) è) stata) sintetizzata) e)
radiomarcata) con)
99m
Tc) (capitolo) 3)) e)
111
In) (capitolo) 4).) Il) razionale) dietro) la) sintesi) di)
queste) due) sonde) radiomarcate) è) stato) che) i) multimeri,) come) lo) sono) i) dimeri,) possono)
teoreticamente) possedere) abilità) più) alte) nell’) andare) a) bersaglio) grazie) ad) un) aumento)
della)concentrazione)del)ligando)attraverso)la)strategia)della)multimerizzazione.)Inoltre,)gli)
analoghi)omodimerici)di)bombesina)sono)stati)radiomarcati)con)radionuclidi)SPECT)a)lunga)
emivita) perché) queste) grandi) molecole) sono) caratterizzate) da) una) lenta) penetranza)
tissutale) e) da) una) lenta) fuoriuscita) rispetto) a) più) piccole) sequenze) aminoacidiche.) La)
sonda)
99m
TcBHynicB[AcaBBN(7B14)]2)è)stata)inizialmente)proposta)come)agente)molecolare)
per) diagnostica) per) immagini) perché) ha) dimostrato) di) avere) un’) affinità) tumorale) e) un)
valore)di)IC50)più)alto)rispetto)all’)omologo)monomero)
99m
TcBHynicBAcaBBN(7B14).)Questa)
differenza)in)IC50) )è)stata)dimostrata)da)studi)cinetici)di)assorbimento)cellulare)in(vitro.)E’)
stato) successivamente) dimostrato) che) una) più) alta) concentrazione) locale) di) bombesina)
nei)pressi)del)GRPR)aumentava)le)capacità)di)andare)a)bersaglio)della)bombesina)stessa.)
Sfortunatamente,)gli)studi)su)modelli)animali)in(vivo)hanno)mostrato)che)la)sonda)
HABN2)aveva)valori)di)assorbimento)nel)tumore)simili)a)quelli)della)sonda)
99m
99m
TcB
TcBHABN,) un)
forte)accumulo)di)radioattività)anche)in)tessuti)nonBGRPR)e)una)lunga)ritenzione)nei)reni)e)
negli)intestini.)Una)volta)verificate)le)caratteristiche)in(vitro)e)le)proprietà)potenziali)dell’)
omodimero)AcaBBN(7B14)NH2) in(vivo,)abbiamo)deciso)di)provare)a)migliorare)le)proprietà)
cinetiche) in( vivo) della) bombesina) omodimerica) modificando) il) chelante,) i) protocolli) e) il)
radionuclide.)Abbiamo)scelto)l’)
111
In)perché)ben)ricalcava)le)proprietà)di)questo)peptide)e)
poteva)aiutare)a)monitorare)le)proprietà)cinetiche)di)questa)sonda)su)un)più)lungo)spazio)
temporale.)La)sonda)
111
InBDotaB[AcaBBN(7B14)]2)ha)mostrato)un’)adeguata)stabilità)in(vivo)
168
Samenvatting/Sommario)
e) un) alto) assorbimento) da) parte) del) tumore.) I) nostri) esperimenti) hanno) indicato) che)
questo) analogo) per) GRPR) potrebbe) essere) un) valido) candidato) per) la) traslazione) clinica)
ed,) eventualmente,) per) la) radioterapia) (PRRT).) Comunque,) anche) se) )
111
BN(7B14)]2) ha) mostrato) un) assorbimento) da) parte) del) tumore) più) alto) del)
InBDotaB[AcaB
99m
TcBHABN2) ,)
sono)state)osservate)anche)un’)alta)ritenzione)pancreatica)e)una)lenta)fuoriuscita)dai)reni.)
Studi) successivi) dovrebbero) essere) considerati) ) per) migliorare) le) cinetiche) in( vivo) degli)
omodimeri) di) bombesina) per) raggiungere) una) fuoriuscita) dagli) organi) più) veloce.) Visti) i)
problemi) di) queste) due) sonde) dimeriche) per) SPECT,) abbiamo) deciso) di) esaminare) nel)
capitolo(5)sequenze)monomeriche)di)BN)con)caratteristiche)farmacocinetiche)migliorate)
dopo)stabilizzazione)chimica.)Abbiamo)comparato)due)sequenze)monomeriche)complete)
chimicamente)modificate.)La)stabilizzazione)ha)prodotto)dei)peptidi)con)un’)alta)stabilità)
18
in( vivo.( Questi) due) monomeri) sono) stati) radiomarcati) con) F) tramite) strategia) chelante)
per) l’) alluminio) e) sono) stati) studiati) per) la) diagnostica) per) immagini) PET.) Studi) preclinici)
18
hanno) dimostrato) l’) alto) potenziale) di) queste) sonde) FBBN) (C5) e) C6)) per) una) possibile)
18
traslazione)clinica.) FBNotaBBNC5/C6)sono)state)prodotte)con)alta)resa)radiochimica)(più)
del) 70%)) e) alta) purezza) (>) del) 99%).) Questi) radiofarmaci) possono) essere) sintetizzati) in)
18
breve)tempo,)diversamente)da)altre)strategie)con)) F)che)necessitano)di)gruppi)prostetici)
(ad)Es.)SFB)o)FBA))e)reazioni)a)più)passaggi.)Studi)in(vitro)ed)in(vivo)hanno)dimostrato)le)
grandi)capacità)di)queste)due)nuove)sonde.)Studi)aggiuntivi)sono)necessari)per)definire)se)
è)possibile)la)loro)traslazione)clinica.)))))
)
169
!
!
!
!
!
!
List!of!abbreviations!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
List!of!abbreviation!
!
18
[ F]!
fluor718!
18
F7FBA
!
18
F7fluorobenzaldheyde
18
F7FDHT
18
F7fluoro75α7dihydrotestosterone
18
F7FLT!
18
F73’7deoxy73’7fluorothymidine!
18
F7SFB!
N"succinimydil747( F)!fluorobenzoate!
18
Al F7NOTA7BombesinC5!
18
Al F7NOTA7BombesinC6!
!
Al F7NOTA7C5!
Al F7NOTA7C6!
[
18
18
cupper764!
68
gallium768!
[ Ga]!
99m
Tc]!
!
18
64
[ Cu]!
!
technicium799m!
99m
Tc7HABN!
99m
Tc7HYNIC(Tricine/TPPTS)7Aca7Bombesin(7–14)!
99m
Tc7HABN2!
99m
Tc7HYNIC(Tricine/TPPTS)7[Aca7Bombesin(7–14)]2!
[
111
In]!
indium7111!
Aca!
aminocaproic!acid!
ACN!
Acetonitrile!
AEADP!
3,3`7(27aminoethylazanediyl)!dipropanoic!acid!
Ahx!
aminohexanoic!acid!
BN!
Bombesin!
Bq!
Becquerel!(MBq:!megabecquerel)!
Boc!
tert7butoxycarbonyl!
CRPC!
Castrate!resistant!prostate!cancer!
CT!!
computed!tomography!!
DIPEA!
N,N7Diisopropylethylamine!
172!
List!of!abbreviation!
!
DMF!
Dimethylformamide!
DNL!
dock!and!lock!method!
DOTA!
1,4,7,107tetraazacyclododecane71,4,7,107tetraacetic!acid!
DOTATOC!
DOTA7Phe 7Tyr 7Octreotide!
DTPA!
diethylene!triamine!pentaacetic!acid!
EDTA!
Ethylenediaminetetraacetic!acid!
FDG!!
fluoro727deoxy727D7glucose!
FCS!
fetal!calf!serum!
GRP!
gastrin!releasing!peptide!!
GRPR!
gastrin!releasing!peptide!receptor!!
Heg!
heptaethylene!glycol!
HPLC!
high7performance!liquid!chromatography!
HYNIC!
67hydazinonicotinic!acid!
HYNIC7NHS!
(1)
(3)
Sodium!succinimidyl!67(27(27
sulfonatobenzaldehyde)hydrazono)nicotinate!
i.v.!
Intravenous!
k3/k4!
binding!potential!
Kc!
allosteric!equilibrium!constant!(T)/(R)!
KR!
equilibrium!constant!“relaxed”!receptor!state!
KT!
equilibrium!constant!“tense”!receptor!state!
LnCaP!
Lymph!nodes!prostate!cancer!cell!line!
MRI!
magnetic!resonance!imaging!
NODA!
1,4,77triazacyclononane71,47diacetate!
NODAGA!
1,4,77triazacyclononane717glutaric!acid74,77diacetic!acid!
173!
List!of!abbreviation!
!
NOTA!
1,4,77triazacyclononane71,4,77triacetic!acid!
NT!
Neurotensin!
p.i!
post!injection!
PAMAM!
polyamidoamine!dendrimers!
PBS!
phosphate7buffered!saline!
PCa!
prostate!cancer!
PC73!
human!prostate!cancer!cell!line!
PEG!
polyethylene!glycol!!
PET!
positron!emission!tomography!
PIN!
prostate!intraephitelial!neoplasia!
PSA!
prostate!specific!antigen!
PSCA!
prostate!stem!cell!antigen!
PSMA!
prostate!specific!membrane!antigen!
RGD!
arginine7glycine7aspartic!acid!
RPMI!
Roswell!Park!Memorial!Institute!medium!
Scid!mice!
severe!combined!immunodeficiency!mice!
SD!
stardard!deviation!
SDS7PAGE!
sodium!dodecylsulfate!polyacrylamide!gel!electrophoresis!
SPE!!
solid7phase!extraction!
SPECT!
single7photon!emission!computed!tomography!
SUV!
standardized!uptake!value!
TAC!
time!activity!curve!
TCA!!
trichloroacetic!acid!
174!
List!of!abbreviation!
!
TFA!
trifluoracetic!acid!
TLC!
thin7layer!chromatography!
T/NT!
tumor7to7normal7tissue!ratio!
TPPTS!
trisodium!triphenylphosphine73,3',3''7trisulfonate!
VCaP!
vertebral!prostate!cancer!cells!
VMAT!
vesicular!monoamine!transporters!
!
175!
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!
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!
!
Acknowledgments!
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Acknowledgments!
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The! day! I! left! Groningen! I! said:! it! has! been! a! great! journey.! Well,! most! people! say! that!
life’s!all!about!the!journey…and!my!journey!at!UMCG!in!these!last!years!has!been!simply!
incredible.!On!paper,!you!become!a!Dr.!the!day!you!graduate!from!the!Ph.D.!program;!in!
reality,! I! think! that! it! happens! all! along! the! way,! day! by! day,! step! by! step…this! period!
made!me!a!better!person,!and!certainly!a!better!researcher.!Not!only!because!I!learned!
lots!of!things!or!because!of!the!experience!I!gained,!but!mainly!because!of!the!people!I’ve!
met! along! the! journey.! Without! the! help! of! a! great! many! people,! I! would! not! have!
achieved!this!graduation.!Then,!it!is!a!pleasure!for!me!to!thank!the!people!who!made!this!
thesis!possible.!
!
First!of!all!I!would!like!to!thank!my!thesis!promotor!Prof.!Dr.!Philip!Elsinga!together!with!
my! coNpromotors! Dr.! Igle! Jan! de! Jong! and! Prof.! Dr.! Rudi! Dierckx! for! giving! me! the!
opportunity! to! complete! my! PhD! studies.! Thank! you! Philip.! With! your! enthusiasm,!
inspiration,!and!your!great!efforts!to!explain!things!clearly!and!simply,!you!helped!to!make!
chemistry!and!radiochemistry!easy!for!me.!I!am!grateful!for!your!encouragement,!sound!
advice,!good!teaching,!good!company,!and!great!ideas.!I!know!that,!throughout!the!PhD!
thesis/writing,!I!would!have!been!lost!without!you.!Igle!Jan,!thank!you!for!always!believing!
in!me!and!in!my!skills,!and!for!guiding!my!research!and!for!remaining!enthusiastic!all!the!
way.! I! am! grateful! for! your! constant! input,! all! your! advice,! and! all! the! help! with! both!
technical!and!scientific!issues.!I!truly!appreciated!your!consistent!support.!Rudi,!thank!you!!
for! giving! me! the! opportunity! to! work! in! a! multicultural! and! stimulating! environment.!
Thanks!for!your!advices!and!your!help!in!these!years.!
!
Prof.!Dr.!Chris!Bangma,!Prof.!Dr.!Otto!C.!Boerman!and!Prof.!Dr.!Steven!de!Jong:!thank!you!
for!your!comments!and!for!accepting!to!read!and!to!be!part!of!the!reading!committee!of!
my!thesis.!!
!
Thank!you!to!my!dear!paranymphs!and!my!great!friends,!Rutger!and!Andrea,!for!all!their!
help!organizing!the!defense!while!I!was!in!Rome.!I!am!very!lucky!to!have!met!people!like!
you.!You!made!my!stay!in!Groningen!great!and!I!will!never!forget!all!the!times!we!spent!
together.!When!I!think!back!to!those!times,!I!still!smile...!
Rutger!you!will!remain!forever!“The!Medical!Doctor”!for!me!!!if!I!think!that!we!shared!
our! office! for! only! one! year,! I! can’t! believe! it!! It! is! like! I! know! you! from! ever...this! is!
because!you!are!a!great!friend!and!an!awesome!person,!not!only!for!all!the!awards!that!
you!gave!me!;)!or!because!you!used!to!make!for!me!Dutch!coffee!every!morning!(trying!to!
convince!me!that!it!was!better!than!the!Italian!one…by!the!way,!you’ll!never!convince!me)!
!…the! reason! is! that! you! are! as! crazy! as! I! am…that’! s! why! we! match! really! good! my!
friend!!!!!
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Acknowledgments!
!
Andrè:!ancora!mi!ricordo!il!giorno!che!sei!venuto!a!Gro!per!il!tuo!colloquio…ancora!ricordo!
la!cravatta!che!indossavi!quel!giorno,!le!mail!che!mi!hai!scritto!i!giorni!seguenti!prima!di!
convincerti..bhè,! per! fortuna! ti! sei! convinto! in! fretta! a! trasferirti...la! nostra! amicizia! è!
iniziata!in!quel!momento!e!si!è!lentamente!trasformata!fino!a!farti!diventare!per!me!uno!
di! famiglia!! Grazie! di! tutto! andrè..delle! risate,! dei! consigli,! di! tutto! il! tuo! aiuto! (anche!
quando!ti!sei!accollato!praticamente!casa!mia!sulla!tua!bici)..sei!grande!!!
Guys,!I!wish!you!both!a!lot!of!success!in!your!future!careers!and!all!the!best!!
!
Prof.!Dr.!Wjinand!Helfrich,!thanks!for!your!help!in!revising!my!research!articles,!for!your!
suggestions!and!for!allowing!me!to!use!your!lab!facilities.!I!would!also!like!to!thank!Douwe!
for!his!time,!and!for!help!and!technical!assistance!on!cell!culturing.!
!
I!wish!to!thank!my!colleagues!and!friends!for!helping!me!get!through!the!difficult!times,!
and!for!all!the!emotional!support,!camaraderie,!entertainment,!and!caring!they!provided.!
Thanks! to! Federica,! Hilde,! Alex,! Ines,! Leila,! Anna,! David,! Daniele,! Nathalie,! Merhsima!
(sorry,!but!I!can!never!remember!where!the!right!place!for!the!“h”!in!your!name!is…hope!I!
got! it! right! this! time! :p),! Anniek,! Mariangela…all! together! we! shared! and! faced! great!
moments! as! well! as! difficulties! and! troubles…I! am! very! grateful! to! each! of! you! for! your!
contribution,!suggestions,!and!every!single!word!you!said!to!me!!Most!of!them!were!a!real!
source! of! inspiration!! I! have! been! lucky! to! meet! these! people! and! many! others! from! all!
over!the!world!during!my!years!in!Groningen.!I!must!say!this!has!been!an!incredible!and!
enriching!experience!for!me.!When!I!will!think!back,!I!will!always!have!a!special!feeling!of!
my! time! there.! Thanks! to! Navid,! Erika,! Vahid,! Ida,! Nancy,! Giancarlo,! Stefano,! Carmine,!
Siddesh,! Reza,! Gaurav,! Khayum,! Vladimir,! Shiva,! Nisha,! Willem! Jan,! Ewelina,! Heli! and!
many!many!others...actually,!there!are!too!many!people!to!be!named!and!the!last!thing!I!
want!to!do!is!to!forget!anyone.!So,!thank!you!to!all!of!you!!
!
A!special!mention!goes!to!my!friends!and!colleagues!of!the!“Bombesin!team”…!Zilin!and!
Hildo:! part! of! this! thesis! is! also! yours...! Zilin,! I! will! never! forget! all! the! moments,!
experiments,!days!(..and!nights)!in!the!lab!together!as!well!as!the!fun!we!shared,!and!the!
delicious!Chinese!food!that!you!made!(well..…except!for!those!tongues!that!still!give!me!
nightmares!sometimes!!);!our!collaboration!was!a!boon!for!me,!and!our!friendship!is!very!
important!! When! I! will! think! about! my! PhD,! you! will! always! be! at! the! top! of! my! list! of!
memories.!!Thanks!for!your!help,!your!understanding!and!our!stimulating!discussions!and!
meetings!!…Hildo,!I!still!remember!the!first!time!you!read!my!review…and!I!am!sure!you!
do!too!!!!Thanks!for!everything!my!friend,!thanks!for!the!time!you!spent!in!reading!and!
revising!my!articles!to!help!me!to!improve!them…thanks!for!your!suggestion!and!thanks!
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Acknowledgments!
!
for! helping! me,! in! a! very! pragmatic! way,! whenever! I! was! facing! difficulties.! You! are! an!
incredible!physician!and!a!great!scientist..!I!wish!you!all!the!best!for!your!career!!!!!!!!
I! am! grateful! to! the! financial! managers! and! secretaries! in! the! urology! department! for!
assisting! me! in! many! different! ways.! Alvertjes! and! Annamieke! deserve! special! mention.!
Thanks!!
Thanks!to!all!the!physicians,!postNdocs,!technicians!and!in!general!members!of!the!NGMB!
and!Urology!department!for!making!my!days!in!the!labs,!my!talks!in!the!Monday!morning!
meetings,!my!coffee!breaks,!and!lunches!and!every!single!moment!in!the!department!very!
funny,!pleasant!and!also!formative...Erik,!thank!you!for!every!single!suggestion,!for!your!
questions!that!helped!me!to!be!more!critical!toward!my!project!and!for!being!!available!
every!time!I!needed!your!help.!Aren,!thank!you!for!all!your!help!and!for!being!so!kind!with!
me! everytime! I! was! asking! you! something.! Also! thanks! to! Riemer,! Antoon,! Jan,! Gert,!
Michel!Koole,!Michel,!Janine,!Johan,!Ate,!Paul,!Remko,!Joost,!Ewout,!Chantal,!Hilde,!Rolf,!
Marcel,! Roel.! Special! mention! goes! to! Andor,! Jurgen! and! Bram.! Andor,! thank! you! for!
always! being! there! for! me! when! needed! and! thanks! for! everything...I! have! only! one!
regret,!my!captain!;)…I!was!not!able!to!help!you!and!the!department!to!win!the!first!place!
trophy!cup!in!the!UMCG!soccer!sport!tournament…perhaps!in!the!future,!when!you!will!
win! it,! you! could! add! my! face! to! the! picture! with! photoshop...at! least! I! would! feel! a! bit!
relieved! !...Jurgen,! I’m! very! grateful! for! all! the! things! you! taught! me…you! were! really!
important!for!the!success!of!this!thesis…I’ll!never!forget!your!valuable!help,!as!well!as,!I’m!
sure,!you’ll!never!forget!our!36!injections!in!only!one!afternoon…that!day!was!epic!!Bram,!
what! to! say...from! the! beginning! you! have! always! been! a! good! friend! and! not! only! a!
colleague.!Thank!you,!I!will!never!forget!it!!Everywhere!I’ll!be,!you!will!always!have!a!place!
where!to!stay!!.!
!
Arrivati!a!questo!punto!vorrei!dedicare!un!pensiero!a!tutti!i!miei!amici!in!Italia!e!alla!mia!
famiglia.! E’! bello! sapere! di! avere! degli! amici! su! cui! si! possa! incondizionatamente! fare!
affidamento,! ed! e'! una! bella! sensazione! rendersi! conto! che! questa! nostra! amicizia! dura,!
nonostante!la!distanza.!L’!ultimo!anno!passato!in!Italia!mi!ha!fatto!capire!ancora!una!volta!
in! più! che! passano! gli! anni,! ma! che,! anche! se! ci! si! vede! poche! volte,! quelle! restano!
memorabili!!Nonostante!tutto,!nonostante!la!frenesia!delle!nostre!vite,!voi!ci!siete!sempre!
stati!per!me…Andrea,!Ilaria,!Luca,!Manuela,!Alessandro,!Maria!Luisa,!Veronica,!Nash!(you!
are!now!half!italian,!so!you!can!understad!why!you!are!in!the!italian!crew),!Caterina,!Eros!
e!Leonardo..!Grazie!a!voi!!
!
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Acknowledgments!
!
Grazie!a!Dino!ed!Anna!per!avermi!accolto!nella!loro!famiglia!e!fatto!sentire!sempre!a!casa.!
Martina,!a!te!dedico!un!pensiero!a!parte!(altrimenti!chi!ti!vuole!sentire!poi! :p)..grazie!di!
essere! quella! sorella! che! non! ho! mai! avuto…grazie! per! esserci! sempre,! grazie! per! il! tuo!
appoggio!e!grazie!per!Samu!!.!Samuel!caro,!sei!un!bimbo!fantastico...anche!se!non!te!ne!
rendi!conto,!grazie!perché!riesci!sempre!a!tirarmi!su!di!morale!e!farmi!apprezzare!tutti!i!
colori!e!le!sfumature!della!vita!con!la!tua!allegria!!
!
Mamma,! papà,! dovessi! pensare! a! tutto! quello! che! avete! fatto! per! me! e! scriverlo,! non!
basterebbe! un’! altra! tesi! per! ringraziarvi.! Che! dire,! vi! ringrazio! di! cuore! per! il! vostro!
appoggio!incondizionato!e!per!tutti!gli!sforzi!che!avete!fatto!per!permettermi!di!arrivare!
fino! a! questo! punto.! Grazie! per! essere! sempre! comprensivi,! per! essere! sempre! un!
approdo! sicuro! e! per! avere! incoraggiato! tutte! le! mie! decisioni,! anche! quando! queste!
prevedevano!una!lunga!distanza...non!fosse!stato!per!voi,!per!i!vostri!insegnamenti,!per!l’!
educazione!che!mi!avete!dato!oggi!non!sarei!diventato!la!persona!che!sono...grazie!perché!
mi! avete! insegnato! la! fatica,! ad! affrontare! la! vita! e! non! gettare! mai! la! spugna...! I! vostri!
valori,!la!vostra!generosità!sono!sempre!stati!e!saranno!per!sempre!un!esempio!per!me.!
Questa!tesi!è!dedicata!a!voi.!!
Un!pensiero!anche!ai!miei!nonni!che!da!piccolo!mi!sognavano!dottore!!…!anche!se!non!
siete!più!qui!con!noi,!spero!che,!ovunque!voi!siate,!siate!fieri!di!me.!!
Grazie! a! Pasquale,! il! mio! fratellino!..beh! almeno! anagraficamente! !…! grazie! perché! sei!
sempre!lì!se!ho!bisogno,!e!sei!sempre!pronto!a!incoraggiarmi!e!sostenermi.!Senza!parlare!
di!tutte!le!volte!che!ti!ho!contattato!in!questi!anni,!anche!quando!avevo!bisogno!del!tuo!
aiuto!con!il!computer!!.!Tu!c’eri,!ci!sei!e!ci!sarai!sempre!per!me,!nonostante!la!distanza…e!
lo!stesso!vale!per!me!!
!
Lastly,!and!most!importantly,!thank!you!Valentina.!Vale!mia,!se!penso!agli!ultimi!sei!anni,!
solo!una!parola!mi!viene!in!mente:!favola.!Oggi!tutto!questo!sarebbe!stato!impossibile!se!
non!ci!fossi!stata!te,!non!solo!per!l’!aiuto!incondizionato!che!mi!hai!offerto!e!i!consigli!che!
mi! hai! dato! per! svolgere! al! meglio! il! mio! lavoro.! Sei! quanto! di! più! prezioso! io! abbia! mai!
avuto!e!sei!la!persona!con!cui!ho!iniziato!e!voglio!proseguire!questo!viaggio...grazie!perchè!
sei! così! comprensiva! e! mi! appoggi! nelle! mie! scelte…grazie! perché! mi! fai! sentire! vivo,!
grazie!perché!sei!la!mia!forza!e!il!mio!punto!fermo.!Grazie!perché!ci!sei!sempre!stata!e!mi!
hai! tirato! su! nei! momenti! di! delusione...grazie! per! aver! reso! dei! momenti! belli!
semplicemente! indimenticabili...cosa! potrei! dire! per! dimostrarti! la! mia! stima,! rispetto,!
amore!nei!tuoi!confronti…probabilmente!non!ci!sono!parole...sarai!costretta!a!proseguire!
il!mio/il!nostro!viaggio!e!scoprirlo!da!sola...girare!pagina!al!nostro!libro!e!vedere!tutti!quei!
bei!incredibili!momenti!che,!sono!sicuro,!la!vita!ci!riserverà.!Grazie!mio!amore!!!!!!
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