XXV Congresso Nazionale
Bologna 13-15 Ottobre
I 4 DOACs:
sintesi attraverso una
meta-analisi
Francesco Dentali
Dipartimento di Medicina Clinica
Università dell’Insubria Varese
My Talk today…
Sintesi dei risultati
Lettura critica delle
delle meta-analisi
evidenze scientifiche
disponibili
Lettura critica delle
evidenze scientifiche
La Piramide delle Evidenze
La Piramide
delle Evidenze
Modificata
Individual
patients
metaanalysis
Conventional
pairwise
metaanalysis
Indirect
network
metaanalysis
IPMA
Obbiettivi
• Analisi sottogruppi
• Analisi temporali
• Analisi delle singole variabili
• …
Meta-analisi “Dirette”
Obbiettivi
• Aumentare la potenza rispetto agli
studi singoli
• Diminuire l’incertezza dei risultati dei
singoli studi.
Network Meta-analisi
Obbiettivi
• Trovare una evidenza indiretta in
mancanza di un confronto diretto tra
due o più terapie
Primary end points and results
Study
Primary End Point
Non Inferiority
Results
RELY
N 18000
Stroke or SE
Dab 150 bid HR 0.66(0.53, 0, 82)✪
Dab 110 bid HR 0.91 (0.74, 1.11)
ROCKET-AF
N 14000
Stroke or SE°
Riva 20 mg od HR 0.79 (0.66, 0.96)
ARISTOTELE
N 18000
Hemorrhagic or
Ischemic Stroke SE
Api 5 mg bid HR 0.79 (0.66, 0.95)
ENGAGE-AF
N 21000
Stroke or SE
Edo 60 mg od HR 0.79 (0.63, 0.99)
Edo 30 mg od HR 1.07 (0.87, 1.31)
✪p
✪
< 0.05 for superiority; °per protocol
✪
DOACs IPMA
Risultati
• ….
• …
• …
(to be continued)
Pairwise Meta-analysis
Possibile Utilizzo
-> Aumento della potenza dei singoli studi
-> Riduzione significativa di hard
end-points?
Pairwise Meta Analysis
DOACs vs VKAs in Atrial Fibrillation
Dentali et al Circulation 2012
Pairwise Meta Analysis
Stroke/Systemic Embolism: 54000 patients, 12 studies
Dentali et al Circulation 2012
Pairwise Meta Analysis
Total Mortality
Dentali et al Circulation 2012
Pairwise Meta Analysis
Intracranial Bleeding
Dentali et al Circulation 2012
Pairwise Meta Analysis
Stroke/Systemic Embolism: 72000 patients, 4 studies
Ruff et al Lancet 2014
Pairwise Meta Analysis
Other end points
Ruff et al Lancet 2014
Heterogeneity
among the studies
• Stroke/Systemic Embolism ->I2 70%, p 0.07
• Ischemic Stroke ->I2 66%, p 0.09
• Major Bleeding ->I2 95%, p 0.09
• Gastrointestinal Bleeding ->I2 85%, p 0.01
Ruff et al Lancet 2014
Network Meta-analysis
Possibile Utilizzo
Confronto indiretto tra un farmaco e l’altro
-> A riduce di più lo stroke di B (o di C o di D)?
-> B riduce di più i sanguinamenti gatrointestinali di A (o
di C o di D)?
Network Meta-analysis
DOACs and VKAs
Mantha et al TH 2012
Network Meta-analysis
DOACs and VKAs
Mantha et al TH 2012
Attention to…!!!
Inconsistency and heterogeneity in
network Meta-analyses
Mills et al BMJ 2013
Caratteristiche di Base
Confronto tra gli studi
Caratteristiche di Base
Confronto tra gli studi
• Mean CHADS2: 2.1 -> 3.5
• CHADS2 0-1: 0- > 34%
• CHADS2 3-6: 30 -> 87%
• Previous Stroke/TIA: 20 -> 55%
• Age > 75 years: 31 -> 40%
• Paroxismal AF: 15 ->33%
• Median TTR: 58 -> 68%
Caratteristiche di Base
Confronto tra gli studi
• Mean CHADS2: 2.1 -> 3.5
• CHADS2 0-1: 0- > 34%
• CHADS2 3-6: 30 -> 87%
• Previous Stroke/TIA: 20 -> 55%
• Age > 75 years: 31 -> 40%
• Paroxismal AF: 15 ->33%
• Median TTR: 58 -> 68%
Amount of Evidence
Cooper et al; Arch Int Med 2007
Consistency
Caldwell; Cohrane Course 2013
Prevenzione secondaria Stroke/TIA
“Pairwise”
“Network”
Thijs et al EHJ 2008
Patients with previous Stroke/TIA in
RCTs with DOACs
Sardar et al Plos One 2013
Patients with no previous Stroke/TIA
in RCTs with DOACs
Stroke/SE
Stroke
Isch/uncertain Stroke
Hemorrhagic Stroke
Disab/fatal Stroke
Death
Cardiov Death
MI
ISTH MB
Intracranial Bleeding
Gastroint bleeding
Other Bleed
Rasmussen et al BMJ 2012
Patients with previous Stroke/TIA in
RCTs with DOACs
Sardar et al Plos One 2013
Patients with previous Stroke/TIA in
RCTs with DOACs
Stroke/SE
Stroke
Isch/uncertain Stroke
Hemorrhagic Stroke
Disab/fatal Stroke
Death
Cardiov Death
MI
ISTH MB
Intracranial Bleeding
Gastroint bleeding
Other Bleed
Rasmussen et al BMJ 2012
Meta-Analysis
Aims and characteristics
• Summarize the available
evidence.
• Retrospective study.
• Hypothesis generating for
future studies.
Real World Data
Pan et al ESC 2014
Conclusioni
• Le meta-analisi “dirette” confermano la superiorità
dei DOACs rispetto al Warfarin su hard end-points
come mortalità, stroke, emorragia cerebrale…
• Le meta-analisi “indirette” suggeriscono un diverso
profilo di efficiacia e sicurezza di questi farmaci
Conclusioni (ii)
• Le evidenze disponibili (non) permettono al momento
un confronto tra i diversi farmaci
• Studi di confronto diretto e dati di registri ongoing
potranno contribuire a fornire le informazioni
necessarie
Grazie per l’attenzione!!!