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Terapia delle batteriemie da stafilococco aureo
Vi proponiamo questa review, col graditissimo commento di Pier Luigi Viale (*).
L’incidenza annuale della batteriemia da stafilococco aureo è del 4.31-38.33 per 100.000
persone-anno negli US e la mortalità totale a 30 gg del 20% (invariata dagli anni 90). La
meticillino resistenza è un fattore di rischio indipendente di mortalità nella batteriemia da
stafilococco aureo.
Le strategie di trattamento sono molte, ma molte cose rimangono ancora da chiarire. Due su
tutte:
1. Nonostante 20 anni di ricerche e 3 Linee Guida sul trattamento della batteriemia
da stafilococco aureo, non è chiaro il ruolo ottimale dell’ecografia transesofagea.
L’endocardite infettiva da s.aureo è comune e può essere fatale se non
adeguatamente trattata e quindi va ricercata nella batteriemia da s.aureo, ma
non è ancora chiaro se sia sufficiente l’ecografia transtoracica o se sia sempre
necessaria l’ecografia trans-esofagea.
2. Una terapia ottimale per la batteriemia da s.aureo meticillino resistente (MRSA)
E questi due sono stati gli obiettivi principali della review
1. Riguardo all’ecocardiografia, nei 9 studi che soddisfacevano i criteri di inclusione,
tutti osservazionali, che hanno affrontato l’argomento e che hanno reclutato più di
4.000 pazienti, l'uso dell’approccio transesofageo è stato associato, come peraltro ci si
poteva ampiamente aspettare, a una maggiore sensibilità nella diagnosi di endocardite
(dal 14% al 28%) rispetto all’ecocardiografia transtoracica (dal 2% al 15%).
Sulla base della presenza o meno di fattori di rischio per l’endocardite gli AA giungono
alla conclusione che l’indagine ecocardiografica sia mandatoria per tutti i pazienti con
batteriemia da MRSA, ma
• che sia sufficiente la trans toracica per quelli senza fattori di rischio per
l’endocardite (assenza di un dispositivo intracardiaco permanente, negatività
dell’emocoltura entro 4 giorni dall’inizio del trattamento, non essere in
emodialisi, assenza di focolai di infezione secondaria e dei segni clinici di
endocardite),
• che sia necessaria la trans esofagea in presenza di questi fattori di rischio
2. Per quanto attiene al trattamento antibiotico, gli AA sottolineano che gli studi sono,
sì, numerosi ma tutti, ad eccezione di uno solo, di qualità non elevata.
L’insieme dei dati consente tuttavia di sintetizzare che la Vancomicina e la Daptomicina
sono da considerare gli antibiotici da utilizzare in prima linea per le batteriemie da MRSA.
Questo è quanto emerso per i vari antibiotici testati
Vancomicina: nei vari trial clinici, tutti open ma randomizzati, nei quali è stata confrontata
con teicoplanina, trimetoprim-sulfametossazolo, linezolide e dalbavancina, nessuno di
questi antibiotici ha dato risultati significativamente superiori.
Daptomicina: in una serie di studi peraltro utilizzati dalle Autorità Regolatorie per approvarne
l’utilizzo, specie nei pazienti con endocardite da MRSA del cuore di dx, questo antibiotico
non è risultato inferiore alla terapia standard con vancomicina.
Terapia di associazione : l'aggiunta di rifampicina non si è associata a una riduzione del
tempo di batteriemia o ad un miglioramento dei tassi di cura rispetto al solo
trattamento con la vancomicina. Anche l’associazione alla nafcillina della gentamicina
non ha determinato miglioramento dei dati di morbilità o mortalità di questi pazienti .
Gli AA dopo la rassegna sopra sintetizzata, prima delle conclusioni, hanno inserito un paragrafo
intitolato “la terapia ottimale delle batteriemie da MRSA” nel quale affermano che:
• Il targeting di livelli ematici della vancomicina di 15-20 mg/L consigliato dalle L.G. nelle
gravi infezioni da MRSA non è chiaro. Nei casi anche per quei casi dove la sensibilità
alla vancomicina risulta, sì, presente, ma ad alte concentrazioni minimo inibenti
potrebbe essere proponibile la daptomicina a dosi di 6 mg/ kg una volta al giorno.
• l'associazione della vancomicina a gentamicina, rifampicina o entrambi nella batteriemia
da MRSA ed endocardite infettiva di una valvola nativa non offre vantaggi e può essere
dannosa. Stesso giudizio sull’associazione vancomicina o daptomicina con un antibiotico
β-lattamico: non è di beneficio dimostrato.
• la teicoplanina rappresenta una potenziale alternativa alla Vancomicina, ma non è
disponibile negli Stati Uniti.
Per finire , per i pazienti con batteriemie da MRSA non complicate, la durata del trattamento
antibiotico può considerarsi adeguata quando sia di almeno 14 giorni dalla prima cultura
negativa. Negli altri casi, quelli con endocardite o con altre localizzazioni d’organo è
indispensabile programmare una durata del trattamento di almeno 4-6 settimane
Clinical Management of Staphylococcus aureus Bacteremia A Review
Thomas L. Holland et al
JAMA. 2014;312(13):1330-1341. doi:10.1001/jama.2014.9743
Marco Grandi
Giuliano Pinna
Keywords: batteriemie da stafilococco aureo, vancomicina, daptomicina
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Commento di Pierluigi Viale (*)
Clinical Management of Staphylococcus aureus Bacteremia. A Review
Thomas L. Holland, MD; Christopher Arnold, MD; Vance G. Fowler Jr,MD, MHS
Come spesso accade nel leggere una review, che per metodo deve basarsi solo sui dati di evidence,
le indicazioni che si possono trarre sono abbastanza scarne e spesso conflittuali con quello che
viene proposto nel real life.
In questo caso gli autori si focalizzano su due aspetti della gestione del paziente con setticemia da S.
aureus: la scelta del regime terapeutico e il ruolo dello screening sistematico dell’endocardite
mediante studio ecocardiografico.
Riguardo al secondo aspetto gestionale, l’indicazione di sottoporre a studio ecocardiografico tutti i
pazienti con emocoltura/e positiva per S. aureus è totalmente condivisibile. Altrettanto
condivisibile è l’indicazione a selezionare i pazienti per indagine trans-esofagea rispetto a trans
toracica. I criteri di selezione per definire il gruppo a basso rischio di endocardite (quindi da
sottoporre a screening solo mediante trans toracico) sono ragionevoli e personalmente darei
massima rilevanza alla negativizzazione precoce delle emocolture ed all’assenza di device
endovascolari. Quest’ultimo gruppo esclude già una ampia parte della categoria dei pazienti
dializzati , ossia coloro che si sottopongono a tale procedura per mezzo di catetere vascolare
centrale. In effetti è molto vero che la batteriemia da S. aureus è fortemente incidente nei soggetti
dializzati, così come è vero che l’evenienza di secondarietà è tutt ’altro che sporadica, ma tutto ciò è
riferito essenzialmente a chi dializza attraverso catetere vascolare, mentre il problema ha
dimensioni molto più contenute in chi ha una fistola artero-venosa.
Attenzione, il concetto di negativizzazione precoce delle emocolture implica una procedura
gestionale non sempre perseguita e non del tutto normata, ossia l’esecuzione di emocolture di
controllo. Per microrganismi ad alto rischio di secondarietà o di difficile trattamento , quali in prima
istanza S. aureus, Candida spp e KPC, verificare il timing di negativizzazione delle emocolture
mediante controllo seriato è invece molto importante per impostare il successivo screening delle
possibili secondarietà e/o della presenza di foci primitivi (es endocardite). Il timing non è definito:
personalmente mi sentire di consigliare un primo controllo a 48-72 ore ed uno successivo tra il 5° e
7° giorno di trattamento, perché un controllo giornaliero sarebbe difficilmente sostenibile per il
paziente in termine di quantità di sottrazione di sangue.
Secondo aspetto, la terapia. E’ vero che vancomicina e daptomicina si sono confrontate in uno
studio registrativo di non inferiorità senza differenze significative. E’ altrettanto vero che tutti gli
altri farmaci, vecchi e nuovi non hanno robusti studi a supporto. Però l’assenza di evidence non
deve essere una scusa per limitare la nostra capacità di ragionare e di valutare criticamente l’intera
letteratura, clinica e pre clinica, basata su studi osservazionali o su trial randomizzati.
Allora da tutto ciò emergono alcune considerazioni importanti:
1. In pazienti con infezione da S aureus sostenuta da ceppi con MIC > 1 mg/L l’outcome è
migliore quando si usi daptomicina. Ed Italia la prevalenza di tali ceppi è assai elevata.
2. In questi pazienti è più difficile raggiunge il target farmacodinamico di vancomicina ed anche
aumentano lì’esposizione (e di conseguenza la tossicità) l’outcome non migliora significativamente
3. L’associazione di beta lattamici a daptomicina ne aumenta la capacità di binding alla cellula
batterica e di conseguenza migliora l’attività battericida (effetto seesaw), specie in caso di
precedente esposizione a glicopeptidi
4. Associare rifampicina a glicopeptidi o a daptomicina non ne migliora la performance nei casi di
setticemia non associati a device, ma nei modelli animali ne migliora sempre la performance nei
casi di infezione associata a device. Allora possiamo dire che certamente ci sono subset di pazienti
in cui sia indicata una terapia di combinazione con rifampicina oppure una combinazione di dapto
con beta-lattamico.
5. Concordo pienamente sull’inutilità della combinazione con amino glicoside.
Infine un cenno all’ultimo capitolo delle review, che tra le altre variabili in grado di inferire
positivamente sull’outcome di una setticemia da S. aureus, pone la consulenza infettivologica. Ci
sono in effetti alcune esperienze in letteratura molto favorevoli, che non possono che farmi piacere.
Tuttavia è dovuto un commento: dipende dall’infettivologo e naturalmente dall’internista.
Un caro saluto a tutti
(*) Pierluigi Viale
Infectious Disease Unit
Teaching Hospital S. Orsola-Malpighi
Alma Mater Studiorum University of Bologna
tel +390516363353
fax +39051343500