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MINI SCHEDA HTA FIDAXOMICINA (DIFICLIR®)
DIFICLIR®
Fidaxomicina
Astellas Pharma SpA
A07AA12
Compresse rivestite
200 mg
Antibiotici
DIFICLIR è indicato per il trattamento negli adulti
delle infezioni da Clostridium difficile (CDI –
Clostridium difficile infections) note anche come
Indicazione oggetto di valutazione
diarrea associata a C. difficile (CDAD – C. Difficile –
associated diarrhoea).
Classe di rimborsabilità: H.
Scheda di monitoraggio su template AIFA (allegata).
Tetto di spesa complessivo sull’Ex Factory di euro 2
Classificazione ai fini della rimborsabilità
milioni per il primo anno, di euro 4,2 milioni per il
secondo anno.
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa,
utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o
Classificazione ai fini della fornitura
in struttura ad esso assimilabile (OSP).
20 cpr da 200 mg: € 1.205,74
Prezzo SSR*
No
Registro AIFA
*Prezzo SSN al netto degli sconti negoziali e dell’IVA 10%
Nome Commerciale
Principio Attivo
Ditta Produttrice
ATC
Formulazione
Dosaggio
Categoria Terapeutica
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Parere CTRF
Fidaxomicina ha dimostrato un profilo di efficacia simile a quello di vancomicina in termini di tasso
di guarigione clinica, che dall’analisi combinata dei due studi registrativi è stato dell’87,9% per i
pazienti trattati con fidaxomicina rispetto all’86,2% per i pazienti trattati con vancomicina. Si è
dimostrata invece superiore in termini di tasso di ricorrenza, che è stato del 14,1% rispetto al 26,0%
per i pazienti trattati con vancomicina. Il profilo di sicurezza è risultato paragonabile a quello di
vancomicina. Si evidenzia che fidaxomicina ha un costo terapia molto più alto rispetto alle
alternative, con un costo di trattamento di circa € 1.300 per paziente, rispetto ad un costo variabile
tra € 5 e € 20 rispettivamente per metronidazolo e vancomicina. L’utilizzo dovrebbe essere riservato
ai pazienti intolleranti o che non rispondono alla terapia di prima scelta (vancomicina e
metronidazolo), pazienti ad alto rischio di recidiva o nel trattamento delle infezioni ricorrenti da
clostridium difficile, come previsto dalla scheda AIFA di terapia presente nella GU del farmaco. I
pazienti ad alto rischio di recidiva si considerano essere i pazienti che rispondono ad una delle
seguenti caratteristiche: pazienti trapiantati, soggetti in chemioterapia antitumorale, soggetti con
HIV/AIDS, soggetti con pregressi episodi di infezioni da C. Difficile, presenza di comorbidità
(malattie infiammatorie intestinali, cirrosi, cancro del colon, pregressa chirurgia addominale, grave
ipoalbuminemia, grave insufficienza renale, uso prolungato di antibiotici e inibitori di pompa).
Si raccomanda l’utilizzo dell’algoritmo in allegato nella selezione dei pazienti da mettere in
trattamento con il farmaco, al fine di evitare comportamenti disomogenei ed un utilizzo non
appropriato delle terapie (allegato 1).
In conclusione
Efficacia: miglioramento modesto rispetto al comparator utilizzato nello
studio clinico. Nessun miglioramento in termini di tasso di guarigione.
Miglioramento in termini di riduzione del tasso di ricorrenza.
Sicurezza: sovrapponibile rispetto al comparator utilizzato nello studio
clinico.
Costo: molto elevato rispetto alle alternative.
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Meccanismo d’azione e posologia
Fidaxomicina è un antibiotico appartenente alla classe degli antibatterici macrociclici e inibisce la
sintesi dell’RNA da parte della RNA polimerasi batterica [2]. L’inibizione della RNA polimerasi
dei Clostridi avviene a una concentrazione 20 volte più bassa rispetto a quella dell’enzima di E. coli
(1 µM vs. 20 µM), il che spiega in parte la significativa specificità dell’attività di questo farmaco.
Fidaxomicina ha inoltre dimostrato di inibire la sporulazione di C. difficile in vitro.
La dose raccomandata negli adulti e anziani (≥ 65 anni di età) è pari a 200 mg (una compressa)
somministrati due volte al giorno (una volta ogni 12 ore) per 10 giorni.
A causa dei dati clinici limitati, fidaxomicina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con:
- grave compromissione renale o con compromissione epatica da moderata a grave;
- colite pseudomembranosa, con CDI fulminante o tale da causare pericolo di vita.
Linee Guida
Le linee guida del European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID)
aggiornate al 2013 [3] raccomandano per i pazienti con CDI in forma lieve e moderata, l’uso di
metronidazolo orale 500mg/tid per 10 (livello A-I), oppure di vancomicina orale 125 mg/qid per 10
giorni (livello B-I), o di fidaxomicina orale 200 mg/bid per 10 giorni (livello B-I).
Invece per i pazienti con CDI in forma severa, le Linee Guida raccomandano l’uso di vancomicina
orale 125mg/qid per 10 (livello A-I) o di fidaxomicina orale 200 mg/bid per 10 giorni (livello B-I).
Nei pazienti con prima ricorrenza o con rischio di recidiva, le Linee Guida raccomandano l’uso di
fidaxomicina orale 200 mg/bid per 10 giorni (livello B-I) o di vancomicina orale 125mg/qid per 10
(livello B-I).
Infine nei pazienti con CDI ricorrente, le Linee Guida raccomandano l’uso di fidaxomicina orale
200mg/bid per 10-14 giorni (livello B-II) o vancomicina orale 125mg/qid per 14 giorni (livello BII).
I fattori di rischio per infezioni ricorrenti sono i seguenti [4]:
• Età> 65 anni
• Precedenti episodi di infezione C difficile
• Storia di una grave infezione da C. difficile
• Aumento della conta dei leucociti periferici
• Ipoalbuminemia
• Febbre
• Presenza di comorbidità
• Malattie infiammatorie intestinali
• L'esposizione ricorrente o in corso ad antibiotici
• Diminuzione della anti-tossina IgG A sierica
• L'uso di farmaci soppressione acida (controversa)
Efficacia
L’efficacia e la sicurezza di fidaxomicina è stata valutata in due studi [5,6] con identico disegno:
RCT, in doppio cieco, prospettici e multicentrici, di fase III. Questi studi hanno valutato la non
inferiorità (con un margine di non inferiorità del 10%) di fidaxomicina vs. vancomicina,
somministrati entrambi oralmente per 10 giorni.
I pazienti dei due studi erano soggetti con almeno 16 anni di età e con diagnosi di infezione da
Clostridium difficile, definita dalla presenza di più di tre movimenti intestinali irregolari durante le
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24 ore precedenti la randomizzazione e dalla presenza della tossina A o B (o entrambe) del
Clostridium nelle feci durante le 48 ore precedenti la randomizzazione.
I pazienti potevano aver ricevuto al massimo quattro dosi di vancomicina o metronidazolo durante
le 24 ore precedenti ed aver presentato nessuno o al massimo un episodio di infezione da
Clostridium difficile nei tre mesi precedenti la randomizzazione.
L’endpoint primario dei due studi è stato il tasso di guarigione clinica, definita come risoluzione
della diarrea (tre o meno movimenti intestinali irregolari al giorno per 2 giorni consecutivi), con
mantenimento per tutta la durata del trattamento e senza la necessità di un ulteriore trattamento dal
secondo giorno dopo l'ultima dose del farmaco.
Gli endpoint secondari dei due studi sono stati: il tasso di ricorrenza e il tasso di guarigione totale.
La ricorrenza valutata nell’arco di 4 settimane dall’inizio del trattamento è definita come
ricomparsa in un paziente guarito di più di tre movimenti intestinali irregolari nell’arco di 24 ore
con presenza della tossina A o B (o entrambe) del Clostridium nelle feci e la necessità di essere
ritrattati. La guarigione totale valutata nell’arco di 4 settimane dal termine del periodo di
trattamento è definita come assenza di recidive nei pazienti considerati guariti al termine del
trattamento.
Per l’endpoint primario e gli endpoint secondari, l’analisi statistica è stata effettuata mediante due
studi di popolazione: un’analisi di intention-to-treat modificata (mITT) e un’analisi per-protocol
(PP). I risultati sono riportati in Tabella 1.
L’EPAR [6] riporta inoltre i dati di un’analisi integrata dei due studi sia per l’endpoint primario che
per gli endpoint secondari. Nell’analisi di mITT il tasso di guarigione clinica è stato dell’87.9% per
i pazienti trattati con fidaxomicina rispetto all’86.2% per i pazienti trattati con vancomicina
(differenza: 1.7; IC 95%: -2.2, 5.7); nell’analisi PP il tasso di guarigione clinica è stato del 91.9%
per i pazienti trattati con fidaxomicina rispetto al 90.1% per i pazienti trattati con vancomicina
(differenza: 1.8; IC 95%: -1.8, 5.3).
Nell’analisi di mITT il tasso di ricorrenza è stato del 14.1% per i pazienti trattati con fidaxomicina
rispetto al 26.0% per i pazienti trattati con vancomicina (differenza: -11.9; IC 95%: -16.8, -6.8);
nell’analisi PP il tasso di ricorrenza è stato del 13.0% per i pazienti trattati con fidaxomicina rispetto
al 24.6% per i pazienti trattati con vancomicina (differenza: -11.6; IC 95%: -16.8, -6.0).
Nell’analisi di mITT il tasso di guarigione globale è stato del 75.5% per i pazienti trattati con
fidaxomicina rispetto al 63.8% per i pazienti trattati con vancomicina (differenza: 11.7; IC 95%:
6.3, 17.0); nell’analisi PP il tasso di guarigione totale è stato del 78.6% per i pazienti trattati con
fidaxomicina rispetto al 66.4% per i pazienti trattati con vancomicina (differenza: 12,2; IC 95%:
6.67, 17.6).
Da evidenziare che il tasso di ricorrenza è stato significativamente più basso nel gruppo con
fidaxomicina rispetto al gruppo con vancomicina. L’intervallo di confidenza al 95% non contiene il
valore zero, indicando quindi la superiorità di fidaxomicina rispetto a vancomicina nel ridurre il
rischio di recidiva.
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Tabella 1. Dati di efficacia
Referenza
Louie et
al.; N Engl
Med J
2011; 364 :
422-31. [4]
Trattamenti
Fidaxomicina:
200 mg/bid
per 10 giorni
(N= 302)
Misure di Esito
Risultati Principali
End-point co-primari
Dimostrata la non inferiorità di FDX
1) Tasso di guarigione clinica rispetto a VAN per gli endpoint
in mITT (N=596) alla fine del primari.
trattamento.
End-point co-primari
2) Tasso di guarigione clinica 1)88.2% per FDX vs
vs.
in PP (N=548) alla fine del
85.8% per VAN
Vancomicina: trattamento.
(differenza: 2.4%; IC 95%: -3.1, 7.8)
125mg/qid per
10 giorni
2) 92.1 % per FDX vs. 89.8 per VAN
(N=327)
(differenza: 2.3%; IC 95%: -2.6, 7.1)
Cornely et Fidaxomicina: End-point primario
Dimostrata la non inferiorità di FDX
al.; Lancet 200 mg/bid
1) Tasso di guarigione clinica rispetto a VAN per l’endpoint
Infect Dis per 10 giorni in mITT (N=509) alla fine del primario.
2012; 12:
trattamento.
(N= 270)
281–89. [5]
End-point primario
vs.
2) Tasso di guarigione clinica 1) 87.7% per FDX vs
86.8% per VAN
in PP (N=451) valutato alla
(differenza: 0.9%; IC 95%: -4.9, 6.7)
Vancomicina: fine del trattamento.
125mg/qid per
10 giorni
2) 91.7% per FDX vs
90.6% per VAN
(N=265)
(differenza: 1.1%; IC 95%: -4.3, 6.3)
FDX: fidaxomicina; VAN: vancomicina.
mITT (modified intention-to-treat): pazienti che rispettavano i criteri di inclusione nello studio e che
avevano ricevuto almeno una dose del farmaco.
PP (per-protocol): pazienti che rispettavano i criteri per l’analisi di intent-to-treat e che inoltre avevano ricevuto il
farmaco per almeno 3 giorni (nel caso di pazienti con fallimento del trattamento) o per almeno 8 giorni (nel caso di
pazienti con guarigione clinica), che avevano una documentata aderenza al protocollo e che venivano valutati alla fine
del trattamento.
Sicurezza
Nei due studi clinici, fidaxomicina ha dimostrato di avere un favorevole profilo di sicurezza, simile
a quello di vancomicina [7].
La sicurezza di fidaxomicina è stata valutata sulla base di un’analisi combinata dei due studi
registrativi, da cui è emerso che l’incidenza di eventi avversi, considerati come possibilmente legati
al trattamento in studio, è stata del 10.6% nel gruppo con fidaxomicina e del 11.1% nel gruppo con
vancomicina. Degli eventi avversi possibilmente legati al trattamento, i più frequenti sono stati:
nausea (2.7% per fidaxomicina vs 3.4 per vancomicina), vomito (1.2% vs. 1.4) e costipazione (1.2%
vs. 0.5).
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Report di HTA
HAS France [8] esprime un parere positivo all’utilizzo di fidaxomicina, assegnandoli un
miglioramento del servizio medico reso di grado moderato (ASMR III)1. Il report evidenzia che
fidaxomicina si è dimostrata un’alternativa nel trattamento di prima linea per infezione da
Clostridium difficile, grazie al suo profilo di efficacia e di tollerabilità paragonabile a quella della
vancomicina sulla guarigione dell'infezione, presentando però un minor rischio di ricaduta ed una
migliore facilità d'uso rispetto a vancomicina.
Lo Scottish Medicines Consortium [9] raccomanda fidaxomicina restringendone però l’utilizzo nei
pazienti con una prima recidiva di CDI, su indicazione da parte di microbiologi locali o specialistici
in malattie infettive. Nonostante fidaxomicina abbia dimostrato la sua non inferiorità rispetto a
vancomicina nel trattamento di infezioni da Clostridium difficile e la sua superiorità nel ridurre le
recidive, SMC ritiene che l’analisi economica presentata dall’azienda non sia sufficientemente
robusta per ottenere l'accettazione per l'uso di prima linea negli adulti con grave CDI.
Costo dei trattamenti
Per il costo dei trattamenti si sono considerati i dosaggi e le durate di terapia da linee guida [3]. Si
evidenzia che fidaxomicina ha un costo terapia molto più alto rispetto alle alternative.
Tabella 2. Costo delle terapie
Farmaco
Schedula
Costo die*
Costo trattamento*
Fidaxomicina
200 mg 2 volte al giorno per 10 giorni
€ 132,63
€1.326,31
Vancomicina†
125 mg os. 4 volte al giorno per 10-14
giorni
500 mg os. 3 volte al giorno per 10-14
giorni
€ 1,47
€ 14,74 - € 20,64
€ 0,33
€ 3,3 - € 4,62
Metronidazolo†
*Costi comprensivi IVA 10%
†
Prezzi da Gara Regionale
Popolazione target
Un recente studio presentato all’ultimo al European Congress of Clinical Microbiology and
Infectious Diseases (ECCMID) del 2013, riporta per l’Italia un tasso di incidenza per il clostridium
difficile di circa 9,5 casi su 10.000 giornate di degenza [10].
Considerando che in Regione Veneto nel 2012, al netto dei bambini nati vivi, le giornate di degenza
sono state 4.155.118 si arriva a stimare circa 3.960 pazienti ospedalizzati e che vanno incontro ad
infezione con clostridium difficile nella Regione Veneto. Non sono stati tuttavia reperiti in
letteratura dati circa l’incidenza nelle forme più severe, ad alto rischio di recidiva, o che non
rispondono alla terapia standard (vancomicina e metronidazolo) e quindi eleggibili a fidaxomicina,
anche se i clinici regionali riportano che rappresenterebbero circa un 25% dei casi totali di
clostridium difficile trattati sono intolleranti o recidivano con terapia standard e risultano pertanto
eleggibili a fidaxomicina.
1
Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V, dove I è
considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento.
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Impatto di budget
AIFA ha contrattato con la ditta un tetto di spesa a livello nazionale di 2 milioni di euro il primo
anno e di 4,2 milioni di euro il secondo, che corrispondono per la Regione Veneto a circa 200 mila
euro il primo anno e di 420 mila il secondo. Considerando quindi i costi di terapia (Tabella 2) si può
stimare una popolazione in trattamento pari a 150 pazienti per il primo anno e 320 il secondo. A
fronte di questa popolazione ipotizzando che fidaxomicina si sostituisca a vancomicina con lo
schema di terapia a 14 giorni (comparator più costoso) è possibile stimare un incremento di spesa
pari a 196 mila euro per il primo anno e a 413 mila euro il secondo anno.
Bibliografia
[1] Determina n.760/2013, Gazzetta ufficiale n.219 del 18/09/2013
[2] Scheda tecnica Dificlir
[3] European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID): update
of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection (CDI). Settembre 2013
[4] Khanna et al, Mayo Clin Proc. Nov 2012
[5] Louie et al.; Fidaxomicin versus Vancomycin for Clostridium difficile Infection. New England
Journal of Medicine 2011; 364 : 422-31
[6] Cornely et al.; Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in
Europe, Canada, and the USA: a double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial. The
Lancet Infectious Diseases 2012; 12: 281–89
[7] CHMP Assemsment Report « Dificlir »
[8] www.has-sante.fr; Avis 17 Ottobre 2012
[9] www.scottishmedicines.org SMC No. (791/12)
[10] Davies K et al. First report from European, multi-centre, prospective bi-annual point
prevalence study of Clostridium difficile Infection in hospitalised patients with Diarrhoea. Poster
LB-2968; ECCMID Berlin 2013
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Allegato 1. Algoritmo diagnostico/terapeutico delle coliti da Clostridium difficile
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Prelievo del campione
• Inviare in laboratorio un solo campione di feci non
formate.
• Portare il campione in laboratorio entro 1 ora (entro 8
ore se conservato a 4°C
• Se il risultato è negativo non inviare un nuovo campione
prima di 4-5 giorni
• Non eseguire un test di conferma dopo il trattamento
in presenza di guarigione clinica
Autore
Infezione da CD: algoritmo diagnostico
GDH (glutammato deidrogenasi)
GDH +
GDH -
PCR oppure Tossine A-B
PCR+
PCR -
Tossine A e B +
CDI negativo
Tossine A e B
-
PCR
PCR+
CDI
positivo
CDI
negativo
CDI
positivo
CDI
positivo
PCRCDI
negativo
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Algoritmo terapeutico delle coliti da Clostridium difficile
• I° episodio
• Vancomicina o
metronidazolo
• Recidiva
• Fidaxomicina
• Pazienti intolleranti ai
due farmaci :
• Fidaxomicina
• Terapia orale impossibile
• Metronidazolo ev
• Metronidazolo ev +
vancomicina intracolica
(forma clinica grave)
• Pazienti ad alto rischio di
recidiva*:
• Fidaxomicina
* pazienti trapiantati,
soggetti in chemioterapia antitumorale,
soggetti con HIV/AIDS,
soggetti con pregressi episodi di infezioni da C. Difficile,
presenza di comorbidità (malattie infiammatorie intestinali, cirrosi, cancro del
colon, pregressa chirurgia addominale, grave ipoalbuminemia, grave insufficienza
renale, uso prolungato di antibiotici e inibitori di pompa).