LA TERAPIA delle INFEZIONI
da Clostridium difficile
Verona, 22 Ottobre 2010
Dott.ssa A.M. Azzini
C.difficile
• C.difficile si ritrova comunemente nell’ambiente,
ma solo 1-3% degli adulti sani della popolazione
generale ne è portatore
• I portatori sono più numerosi fra gli operatori
sanitari
• Fino al 50% dei ricoverati in lungodegenza è
portatore di C.difficile
• Circa il 20% dei soggetti ospedalizzati
acquisisce C.difficile durante il ricovero ed il
30% di costoro manifesterà un quadro diarroico
Lancet Infect Dis 2005;5:549-57
JAMA 2009;301(9):954-62
World J Gastroenterol 2009;15(13):1554-80
EPIDEMIOLOGIA
C.difficile è attualmente il più frequente patogeno
responsabile di diarrea infettiva (CDI) (15%-30%) nei
pazienti istituzionalizzati in USA ed Europa.
Si stima che sia coinvolto nel:
- 10-25% dei casi di diarrea da antibiotici
- 50-75% dei casi di colite da antibiotici
- 90-100% dei casi di colite pseudomembranosa da
antibiotici
• Stima dell’impatto economico di CDI:
Europa: 5-15000 euro/caso 3 bilioni euro/aa
USA: 1.1 bilioni $/aa
CID 2007;45:222-7
Drugs 2007;67(4):487-502
World J Gastroenterol 2009;15(13):1554-80
EPIDEMIOLOGIA: cosa è cambiato…
•2000:
il Medical Center dell’Università di Pittsburgh segnala la recrudescenza
di CDI nonché la maggiore gravità dei casi (17 colectomie in un anno)
•2001-2003: altri ospedali statunitensi e canadesi riportano dati analoghi, in
particolare, in tutte le aree geografiche USA, è raddoppiato il numero dei casi,
soprattutto fra soggetti > 64 aa.
In USA si ritiene sia attualmente responsabile di 3 milioni di casi/aa, con tassi di
mortalità passati da 5.7 per milione nel 1999 a 23.7 per milione nel 2004
Anche le casistiche canadesi hanno riportato sia l’aumento dei tassi di incidenza
(4vv tra il 1997 ed il 2004), nonché dei tassi di mortalità (6.9%)
World J Gastroenterol 2009;15(13):1554-80
Gastoenterology 2009;136:1913-24
CID 2007;45:222-7
EPIDEMIOLOGIA: cosa è cambiato…
• 2003-2004 prima epidemia segnalata in Europa
(UK)
• 2004-2005 seconda epidemia segnalata in Europa
(UK)
• 2005 epidemia segnalata in Olanda
• Dicembre 2005: i CDC di Atlanta tipizzano il
C.difficile responsabile di questi casi e scoprono
che si tratta di un nuovo ceppo particolarmente
virulento chiamato BI/NAP1/027
Gastoenterology 2009;136:1913-24
N Engl J Med 2005;353(23):2442-9
N Engl J Med 2005;353(23):2433-41
CID 2007;45:222-7
Diarrea associata a C.difficile
Az Osp. Verona anno 2007
16
14
12
Geriatrie n. 85
Altri Rep n. 45
10
8
6
4
2
0
Genn
Febb
Marz
Apr
Mag
Giug
Lugl
Agos
Sett
Otto
Nov
Dic
I ceppi patogeni producono due tossine (monoglucosiltransferasi) ad alto
peso molecolare ed entrambe sembrano avere un ruolo nella patogenesi
della colite:
- TOSSINA A: enterotossina che si lega a recettori siti sulla parete
intestinale. Questo legame comporta l’attivazione della cascata
infiammatoria, sovverte il citoscheletro e distrugge le giunzioni intercellulari,
provocando in ultima analisi danno mucosale, edema e flogosi con
trasudazione di fluidi
- TOSSINA B: citotossina. Anch’essa pare coinvolta nel sovvertimento del
citoscheletro, concorrendo al danno mucosale. Potrebbe avere un ruolo
nell’attivazione della cascata infiammatoria
Ceppi tossina A negativi e tossina B positivi sono stati isolati in gravi casi di
CDI, si è quindi concluso che mentre quest’ultima è essenziale ai fini della
virulenza, la prima potrebbe essere meno importante
Gastroenterology 2009;136:1913-24
BI/NAP1/027
•
•
•
•
BI: gruppo BI mediante Restriction Endonuclease Analysis (REA)
NAP1: tipo North America Pulsed-field 1 mediante PFGE
027: ribotipo 027 mediante PCR
Tossinotipo III
1.
Produce maggiori quantità di tossina A (circa 16 volte) e B (circa 23 volte),
sintetizzandole sia durante lo stato stazionario che in fase proliferativa
Produce una terza tossina: TOSSINA BINARIA, una adenosindifosfatoribosiltransferasi in grado di alterare l’actina delle cellule eucariotiche con
conseguente danno al citoscheletro. Agirebbe potenziando le tossine A e B,
infatti ceppi tossina A e B negativi ma tossina binaria positivi non si sono
rivelati patogeni nel modello animale
Alti livelli di resistenza all’intera classe
dei fluorochinoloni (ne ha favorito
la diffusione epidemica?)
Elevata capacità di sporulazione, anche
in condizioni “ostili”
2.
3.
4.
Gastroenterology 2009:136(6):1913-24
Drugs 2007;67(4):487-502
World J Gastroenterol 2009;15(13):1554-80
JAMA 2009;301(9):954-62
Int J Antimicrob Ag 2009;33(S1):S24-S28
Int J Antimicrob Ag 2009;33(S1):S29-S32
Fattori di rischio: terapia antibiotica
Antibiotico
OR
95% IC
•Qualsiasi
Qualsiasi
antibiotico, compresi metronidazolo
e vancomicina2.2
p.o.,
è in grado
cefalosporina
3.8
– 6.6
di- modificare
I generaz. la flora intestinale aumentando
2.4 il rischio di colonizzazione
1.2 – 4.6da
C.difficile
e la successiva insorgenza di malattia
- II generaz.
6.0
2.1 – 17.5
- III generaz.
3.0
1.4 – 6.8
• Generalmente sono più a rischio gli antibiotici dotati di un ampio spettro d’azione
Qualsiasi fluorochinolone
3.9
2.3 – 6.6
ciprofloxa
3.1 di antibiotici dotati 1.8
– 5.4
• -Non
è stata confermata la maggiore criticità
di attività
anti-anaerobia
- gatifloxa/moxifloxa
3.4
1.5 – 7.7
- levofloxa
0.6
0.2 – 1.9
• Il rischio è aumentato dalla durata del trattamento, dall’impiego di più molecole e
Clindamicina
1.6
0.5 – 4.8
dalla resistenza di C.difficile alla molecola in uso
Aminoglicosidi
0.7
0.3 – 1.9
Macrolidi
1.3
0.6 – 2.9
Vancomicina e.v.
1.3
0.5 – 3.1
Penicillina/inibitore β-lattamasi
1.2
0.7 – 2.3
Penicilline
0.7
0.3 – 2.9
Carbapenemi
1.4
0.3 – 6.3
CID 2008;46(Suppl 1):S19-S31
NEJM 2005;353(23):2442-9
Terapia antibiotica
•
CLINDAMICINA
- negli anni ’90 epidemie da C.difficile clindamicina-resistente (non NAP1)
- NAP1 mostra variabili livelli di resistenza
- antibiotico non più ad elevato impiego, per cui all’inizio delle epidemie da
NAP1 non mostrava un particolare coinvolgimento
- recentemente riportate (Francia e Svizzera) epidemie da NAP1 clindamicina
ed eritromicina resistenti
•
CEFALOSPORINE
- C.difficile è intrinsecamente resistente alla maggior parte delle cefalosporine
che, essendo ampiamente usate, rappresentano un importante fattore di rischio
per CDI
•
FLUOROCHINOLONI
- NAP1 resistente a tutti i FQ (MIC > 32 mg/L), che attualmente rappresentano
una delle classi antibiotiche più a rischio di CDI (OD variabile fra 2.0 e 12.7)
- favorisce CDI non solo perché alterano la flora intestinale, ma anche perché a
concentrazioni sub-ottimali promuovono la germinazione delle spore e la
produzione di tossine
NEJM 2005;353(23):2442-9
CID 2008; 46(Suppl1):S19-S31
Int J Antimicrob Ag 2009;34:516-22
Int J Antimicrob Ag 2009;33(S1):S24-S28
TERAPIA
Quanto protrarre la terapia ?
In prima linea
VANCOMICINA o METRONIDAZOLO ?
Come prevenire/trattare le recidive ?
Qual è la migliore via di somministrazione ?
Parenterale? Orale? Mediante clisma?
Quali alternative terapeutiche per le forme
più gravi e poco responsive?
È sufficiente sospendere la terapia
antibiotica in atto all’insorgenza di CDI ?
Cochrane Library 2008;4:1-46
Score di gravità (non validato)
1 punto se
- età > 60 aa
- TC > 38.3°C
-albuminemiaTrial
< 2.5condotto
mg/dL
fra il 1994 ed il 2002 !
-GB >15000/mmc
2 punti se
- pseudomembrane alla colonscopia
- ricovero in ICU
Con punteggio > 2
CID 2007;45:302-7
CDI grave
•
•
6 gg limite di tempo per
52 pts arruolati fra
ferificare l’efficacia di MTZ
Novembre 2006 e Luglio 2007
CDI grave definita da
- ricovero in ICU
- megacolon tossico
- necessità di colectomia
- almeno 3 tra i seguenti
- età > 65 aa
- GB > 15000/mmc
- > 7 movim. intestinali/gg o
ileo
- TC > 38.5°C o < 35.4°C
- albuminemia < 2.5 g/dL - Nessun ceppo MTZ resistente
- 70% di NAP1 vs 67% del gruppo che ha completato MTZ
- insuff. renale acuta
Tasso di fallimento clinico vanco 6% vs metro 12% (p .648)
CID 2008;47:56-62
METRONIDAZOLO
VANCOMICINA
S se MIC < 2.0 mg/L
S se MIC 1-2 mg/L
R se MIC > 32 mg/L
R praticamente inesistente
Resistenza inducibile ed eterogenea;
Un isolato in Polonia nel 1991
fenomeno attualmente raro
- nel 2001 (UK) isolato 1 ceppo MTZ resistente
- nel 2002 (Spagna) riportata la MTZ resistenza
nel 7.7% e 6.3% di due serie di isolati
In netto aumento i ceppi con ridotta
In aumento i ceppi con ridotta suscettibilità
suscettibilità MIC 4-16 mg/L (Spagna e
(MIC 4-8 mg/L)
UK)
Sono sufficienti piccole variazioni della MIC
per rendere inefficaci le concentrazioni fecali
Farmacocinetica:
di metronidazolo
Somministrazione orale: quasi
completamente assorbito (6-15% dei
metaboliti escreti con le feci).
Concentrazioni più alte nelle feci acquose di
pts sintomatici (9.3 g/g), si riducono in
corso di trattamento (1.2 g/g) e non è più
rilevabile nelle feci dei portatori asintomatici
Somministrazione e.v.: concentrazioni
fecali > di quanto ottenuto p.o. (6.3 -24
g/g)
PS: notevole variabilità individuale di
assorbimento in pts affetti da CDI
(0.8 – 24.2 mg/Kg)
Rapporto concentrazione fecale/MIC 2vv maggiore
che
per il metronidazolo
Farmacocinetica:
somministrazione orale: non viene
assorbito dal lume intestinale, per cui
raggiunge concentrazioni fecali molto
elevate (> 1000 g/g) che, per altro, non
risentono della velocità del transito
intestinale rimanendo relativamente costanti
durante tutta la durata del trattamento
Somministrazione e.v.: NON si ritrova
nelle feci
Gut 1986;27:1169-72
CID 2008;46:1493-8
Int J Antimicrob Ag 2009;34:516-22
Curr Inf Dis Rep 2009;11:21-8
TERAPIA
Forme complicate
ad evoluzione
fulminante
DIARREA da
C.difficile
MTZ I scelta
VANCO II scelta,
VANCO p.o. (sng)
+
MTZ e.v.
+/VANCO via clisma
Ad eccezione di
-sogg intolleranti
a MTZ
-condiz. In cui
MTZ è
controindicato
NON UTILIZZARE ANTI-PERISTALTICI E OPPIOIDI
!
Posologie maggiori
IVIG !
CID 2008;46(Suppl 1):S32-S42
Trial
Clinical
rensp
p
Recurr
p
anno
vancomicina
(125 mg x 4) vs
bacitracina
(20000 UI x 4)
86%
Non
significativa
simili
Non
significat
1985
1986
vancomicina
(500 x 4)
vs
teicoplanina
(100 mg x 2)
100%
Non
significativa
20%
0.2
1992
vancomicina
(500 mg x 3)
vs
teicoplanina
(400 mg x 2)
vs
a.fusidico
(500 mg x 3)
vs
metronidazolo
(500 mg x 3)
94%
Significat
per ac.
fusidico
2004
76%
96%
7.7%
Non
significativa
16%
96%
7%
93%
28%
94%
16%
Gastroenterology 1985;89:1038-45
Antimicrob Ag Chemother 1992;36(10):2192-6
CID 1996;22:813-8
RECIDIVE
•
•
•
•
15-35% dei sogg. con 1 episodio
pregresso di CDI
33-65% dei sogg. con > 2 episodi
pregressi di CDI
FATTORI di RISCHIO
60% vere recidive (media 14.5
gg)
40% reinfezioni (media 42.5 gg)
• ICU stay
• Low serum albumin concetration (<2.5 gr/dL)
• Severity of underlying illness
CID 2008;46(Suppl1):S32-S42
JAMA 2009;301(9):954-62
Curr Inf Dis Rep 2009;11:21-8
Lancet Inf Dis 2005;5:549-57
31%
14.3%
TAPERED REGIMEN: partendo da una dose giornaliera elevata, si mantiene per qualche gg, quindi si riduce
progressivamente. La somministrazione rimane quotidiana
PULSED REGIMEN: posologia somministrata non quotidianamente ma ad intervalli di tempo via via più lunghi (es
ogni 48 ore)
Am J Gastroenter 2002;97(7):1769-75
Am J Gastroenter 2002;97(7):1769-75
TERAPIA II RECIDIVA
• Vancomicina 500 mg x 4 /die è più efficace nel trattare il singolo episodio di CDI, ma si associa
a un > rischio di recidiva
• Metronidazolo ad alte dosi non è indicato nel trattamento del singolo episodio e non previene recidive
• Metronidazolo tapered e pulsed: non si è rivelato efficace e i trattamenti protratti si associano a
neuropatia
Lancet Inf Dis 2005;5:549-57
Drugs 2007;67(4):487-502
CID 2008;46(Suppl1):S32-S42
JAMA 2009;301(9):954-62
CDI recidivante
CDI grave
Int J Infect Dis 2009;13:663-7
• RIFAMPICINA
- RIFA 600 mg x 2 + VANCO 125 mg x 4 efficace nel controllare
CDI recidivante
- limiti: tollerabilità alte dosi di RIFA; selezione di germi RIFA-R
J Clin Gastroenterol 1987;9:155-9
• RIFAXIMINA (200 mg x 3/die)
- rifamicina altamente attiva verso C.difficile (MIC 0.007 – 0.02 μg/mL)
- limitato assorbimento intestinale, raggiunge elevate concentrazioni
nelle feci (dose 200 mg
8000 μg/g)
- non interferisce con la flora intestinale
- successo in 7/8 pazienti con >3 episodi CDI e precedentemente trattati
con numerosi regimi.
- lo schema prevede il trattamento dell’episodio con vancomicina e solo
al termine di questo la somministrazione di rifaximina (“follow up therapy”
400 mg x 2; 200 mg x 3; 200 x2), così da ridurre il rischio di selezionare
ceppi rifaximina resistenti
CID 2007;44:846-8
•
NITAZOXANIDE (500 mg x2/die)
- Antiparassitario, interferisce con il metabolismo anaerobio di protozoi e batteri
- Circa 2/3 della dose orale sono escreti nelle feci in forma di metabolita attivo
(nizoxanide: conc.biliari 200g/mL a fronte di MIC 0.06 g/mL)
- Non inferiore a metronidazolo ed efficace nei casi ad esso refrattari
- Non inferiore a vancomicina
- Non espone a rischio di CDI,per la ridotta interferenza sulla flora intestinale
CID 2009;48:e41-6
• RAMOPLANINA
-Lipoglicodepsipeptide attivo solo verso i Gram positivi, efficace verso C.difficile
- scarsamente assorbito dall’intestino
- non inferiore a vancomicina nel trattamento iniziale di CDI
- vantaggio: efficace verso VRE; non sembra associato alla selezione di resistenza
antibiotica
Curr Infect Dis Rep 2009;11:21-8
• FIDAXOMICINA (OPT-80 o PAR-101 o DIFIMICINA)
- Nuova molecola attiva esclusivamente verso Gram positivi aerobi ed anaerobi,
compreso C.difficile (MIC 0.0625 – 0.25 g/mL)
- Scarsamente assorbito a livello intestinale, PAE >24h
- In corso studio di fase III vs vancomicina p.o., da risultati preliminari: non inferiore a
vancomicina, ma con < frequenza di recidive
Ann Pharmacother 2010;44:352-9
Curr Infect Dis Rep 2009;11:21-8
Curr Op Infect Dis 2009;22;517-24
RESINE ANIONICHE
• TOLEVAMER
•- polimero
COLESTIRAMINA
(4 gr x 3/die)
privo di attività antibiotica
che si lega ed inattiva tossine A e B
- legaindesiderato:
ed inattivaipokaliemia
le tossine(23%
A evs
B 7% di vancomicina). Allo studio
- effetto
- interferisce
con
numerose
formulazione
liquida
arricchita
di K+ molecole
(warfarin,fenobarbital, diuretici tiazidici, digitale, tiroxina,
estro-progestinici) compresa vancomicina, riducendone
l’efficacia a livello intestinale
- riportati casi aneddotici in cui si è rivelata efficace nel
trattamento di CDI recidivanti
- farmaco poco maneggevole e non utilizzabile in
associazione a vancomicina, viste le interferenze
farmacologiche e i pochi dati disponibili, se ne sconsiglia
l’uso sistematico
Int J Antimicrob Agents 2009;33(S1):S33-S36
Curr Infect Dis Rep 2009;11:21-8
CID 2006;43:411-20
Int J Antimicrob Agents 2009;33(S1):S51-S56
PROBIOTICI
MECCANISMO d’AZIONE
1. stimolano la risposta immune innata (IgA secretorie anti-tossina A) e in questo
modo svolgono un effetto anti-infiammatorio
2. “colonisation resistance” a C.difficile, verosimilmente mediante la produzione di
acidi e molecole antibiotiche in grado di inibire la crescita di patogeni enterici o
interferendo con i loro siti di adesione alla mucosa
3. idrolizzano mediante proteasi le tossine di C.difficile
Diversi microrganismi rientrano in questa categoria: lattobacilli, bifidobatteri,
Saccharomices boulardii
Per poter essere classificati come probiotici devono soddisfare alcuni requisiti:
- Adeguata tipizzazione feno e genotipica
- Sicurezza sia in termini di effetti collaterali nell’uomo che di resistenza
antibiotica potenzialmente trasferibile
- Capacità di sopravvivere al pH acido dello stomaco e di mantenersi attivi a
livello intestinale
Lancet Infect Dis 2009;9:237-44
Probiotici attualmente disponibili
in commercio
•
Lactobacillus rhamnosus e
Saccharomices boulardii
- risultati promettenti nella
prevenzione II di CDI recidivante
- studi molto piccoli
- segnalati casi di
batteriemia/fungemia in corso di
trattamento
Risultati insufficienti per porre una
indicazione chiara, anche per la
difficoltà di confrontare studi condotti
con endpoints, probiotici e posologie
diverse
Efficacia verosimilmente secondaria
al ceppo impiegato e al livello di malattia
considerato (I episodio/recidiva)
Sicuramente non sono indicati come
unico trattamento della CDI
Lancet Infect Dis 2009;9:237-44
CID 2000;31:1012-7
Cochrane Database Syst Rev 2008;1:CD004611
FECOTERAPIA o TRAPIANTO FECALE
PREMESSA
• > 90% della biomassa fecale è costituita da anaerobi stretti dei generi
Bacteroides, Bifidobacterium, Eubacterium, Lactobacillus,
Peptostreptococcus, Prevotella, Ruminococcus.
• Nei soggetti anziani affetti da CDI si nota la significativa riduzione della
biodiversità e della quantità di Bacteroides, Bifidobacterium e
Prevotella
RAZIONALE
• ricostituire una flora intestinale normale in grado di competere con
C.difficile, mediante l’instillazione di una sospensione liquida
contenente flora enterica recuperata da un donatore sano
• Non si sono ancora individuati i batteri “chiave” nella ricostituzione di
una flora normale, se si identificassero si potrebbero allestire delle
“feci sintetiche” senza ricorrere a un donatore
Anaerobe 2009;15:285-9
FECOTERAPIA o TRAPIANTO FECALE
Donatore
- Congiunto stretto sano da sottoporre a
screening infettivologico
- Si escludono sogg. affetti da
- neoplasie
- infezioni croniche
- malattie intestinali
- in trattam. Immunomodulante
. sottoposti a terapia antibiotica
nei 3 mesi precedenti
Ricevente
- trattamento con vanco (250 mg tid o 500
mg bid) nei 7 gg precedenti, fino alla sera
precedente il trattamento
- Omeprazolo la sera e mattina precedente
(se instillaz. dall’alto)
-Lassativo o lavaggio intestinale il gg del
trapianto
Più semplice,
minori rischi,
risposta in 24-48h
Più indaginoso,
più rischi,
risposta in 3-5 gg