Depositato presso l’AIFA in data 23/07/2008
V 1.0
Cod. 28ZX716
MEDIFORMAT - Anno XII/n° 13 - settembre 2008 - Reg. Trib. di Milano n° 413 del 22/6/1996 - Editore: Springer-Verlag Italia Srl - via P.C. Decembrio, 28 - 20137 Milano - Direttore responsabile: Maria Antonietta Argentiero - Stampa: Geca Spa- Cesano Boscone (MI) - Contiene IP
Iniziativa realizzata con il contributo incondizionato di
LINEZOLID
Selezione della
letteratura
scientifica attuale
Zyvoxid (Linezolid) Efficacia nelle cSSTI e nelle NP
Popolazione,
numero di pazienti
Disegno
dello studio
Titolo
Autori, rivista
Polmoniti
da Staphylococcus
aureus meticillino
resistente
Rubinstein E,
Kollef MH,
Nathwani D,
CID 2008;
46:S378-85
Pazienti
da adolescenti
ad anziani
con polmonite
(HAP; VAP; HCAP;
CAP). Revisione
dei dati di più
di 4.500 pazienti
Review
delle caratteristiche
cliniche,
diagnostiche
del trattamento
delle polmoniti
da MRSA
Valutati regimi
terapeutici con:
• Linezolid 600
mg ev bid
+ aztreonam
1-2 g ev tid
o vancomicina
1 g ev bid
+ aztreonam
1-2 g bid;
oppure linezolid
600 bid
vs vancomicina
1 g bid
• Nelle polmoniti da MRSA la precoce somministrazione
di una appropriata antibiotico terapia comprendente
il linezolid come alternativa alla vancomicina è cruciale
(per es. riduzione mortalità da 60,8% a 33,3% in seguito
a intervento adeguato precoce)
• Importante la restrizione del regime terapeutico iniziale
con antibiotici ad ampio spettro preferendo antibiotici
mirati per evitare l’emergenza di ceppi resistenti
Outcome clinici
ed economici
del confronto
linezolid versus
vancomicina per
via endovenosa
nel trattamento
MRSA-complicato,
delle infezioni
dei tessuti molli
e della cute delle
estremità inferiori
da Staphylococcus
aureus meticillino
resistente
Sharpe JN,
Shively EH,
Polk HC,
Am J Surg
2005;
189(4):425-8
60 pz adulti
con SSTI e almeno
una lesione cutanea
infettata da
MRSA per la quale
è stato necessario
intervenire
chirurgicamente
• 30 linezolid
• 30 vancomicina
Studio
monocentrico,
in aperto
• Dopo l’intervento
a tutti i pazienti
è stata
somministrata
cefazolina
e fino a 48 ore
prima della
randomizzazione
poteva essere
utilizzato
antibiotico per via
topica o per via
orale
• Linezolid per os
600 mg bid
• Vancomicina ev
1 g bid
Risultati d’efficacia
• Linezolid per os: CCR significativamente superiore
vs vancomicina, (p=0,015), minor TF e amputazioni
• MRSA eradicato nel 97% dei casi con linezolid per os vs 77%
vancomicina (p=0,052)
• Linezolid per os: 3 giorni di riduzione media della durata
ospedalizzazione (p=0,003)
riduzione di 97$/giorno per gestione pazienti post
ospedalizzazione vs vancomicina ev; (p<0,001)
Linezolid versus
vancomicina
nel trattamento
delle infezioni
complicate di cute
e tessuti molli
Weigelt J,
Kaafarani HMA,
Itani KMF et al.,
Antimicrob
Agents
Chemother
2005;
49(6):2260-66
Popolazione ITT,
1.180 pz adulti
Con SSTI da Gram+
che hanno richiesto
l’ospedalizzazione:
• 592 linezolid
• 588 vancomicina
Popolazione ME,
285 pz:
• 140 linezolid
• 145 vancomicina
Studio
randomizzato,
in aperto,
di confronto,
controllato
multicentrico
condotto in diversi
Paesi
• Linezolid per os
o ev 600 mg bid
• Vancomicina ev
1 g bid
Risultati d’efficacia
Popolazione ITT al TOC
• CCR 92,2% linezolid vs 88,5% vancomicina (p=0,057)
• Tasso di risposta 75,3% linezolid e 70,2% vancomicina
(p=0,0496)
Popolazione ME (MRSA accertato)
• CCR 88,6% linezolid vs 66,9% vancomicina (p<0,0001)
2
Trattamento
Principali risultati
Risultati di tollerabilità
• Differenza NS per incidenza DRAE
• Maggiori rush correlati al farmaco nel gruppo vancomicina
• Trombocitopenia determina interruzione Tx in 21 pz (3,5%)
nel gruppo linezolid
3
Popolazione,
numero di pazienti
Titolo
Autori, rivista
Linezolid versus
teicoplanina
nel trattamento
delle infezioni da
Gram+ in pazienti
ricoverati in terapia
intensiva: studio
randomizzato,
doppio cieco,
multicentrico
Cepeda JA,
Whitehouse T,
Cooper B et al.,
JAC 2004;
53:345-355
Guarigione clinica
e sopravvivenza
in polmoniti
da Gram+: analisi
retrospettiva di due
studi in doppio
cieco di confronto
linezolid
vs vancomicina
Kollef MH,
Rello J,
Cammarata SK
et al.,
Intensive Care
Med 2004;
30:388-94
Popolazione ITT,
264 pz adulti con
polmonite da Gram+:
• 134 linezolid
• 130 vancomicina
Popolazione SA,
221 pz:
• 110 linezolid
• 111 vancomicina
Popolazione MRSA,
91 pz:
• 44 linezolid
• 47 vancomicina
Linezolid
in confronto
a teicoplanina
per il trattamento
di infezioni
da Gram+
sospette
o accertate
Wilcox M,
Nathwani D,
Dryden M,
J Antimicrob
Chemother
2004;
53:335-44
Popolazione ITT,
430 pz con NP,
SSTI o batteriemia:
• 215 linezolid
• 215 teicoplanina.
Popolazione ME
180 pz sottogruppo
di MITT:
• 94 linezolid
• 86 teicoplanina
4
Popolazione ITT,
204 pz adulti
ricoverati in ICU
con infezione
da Gram+
sospetta o accertata
• 100 linezolid
• 104 teicoplanina
Disegno
dello studio
Studio doppio cieco,
double dummy,
prospettico,
randomizzato
in due centri
Trattamento
Principali risultati
• Linezolid ev
600 mg bid
+ teicoplanina ev
dummy ;
1 dose bid per tre
dosi e poi 1 dose
/die versus
teicoplanina ev
400 mg bid per
le prime tre dosi
e poi 400 mg uid
+ linezolid ev
dummy bid
• Altri antibiotici in
associazione con
i farmaci oggetto
dello studio
in trattamento
empirico
Risultati d’efficacia
Popolazione ITT
Outcome clinici e microbiologici sovrapponibili (p= NS)
CSR alla EOT 78,9 linezolid vs 72,8 teicoplanina
eradicazione presunta o accertata 70% vs 66,2
Fallimenti n=19 vs 24
LOS 9 gg (0-54) vs 9 gg (0-105)
Sottogruppo di analisi
retrospettive
dei dati di 2 studi
randomizzati,
in doppio cieco
• Linezolid ev
600 mg bid
+ aztreomicina
1-2 g tid
• Vancomicina ev
1 g bid
+ aztreomicina
1-2 g tid
Risultati d’efficacia
Popolazione ITT
• CCR 53,7% linezolid vs 37,7% vancomicina (p=0,02)
• SR 80,6% linezolid vs 70,8% vancomicina (p=0,07)
Popolazione SA
• CCR 48,9% linezolid vs 35,2% vancomicina (p=0,06)
Popolazione MRSA
• CCR 62,2% linezolid vs 21,2% vancomicina (p=0,001)
• SR 84,1% linezolid vs 61,7% vancomicina (p=0,02)
Studio di fase IIIb,
randomizzato,
controllato,
in aperto,
multicentrico
• Linezolid per os
o ev 600 mg bid
• Teicoplanina ev
o im come
da indicazioni
terapeutiche
approvate
a livello locale
Risultati d’efficacia
Popolazione ITT
• CCR 95,5% linezolid vs 87,6% teicoplanina (p=0,005)
Popolazione ME
• MSR 81,9% linezolid vs 69,8% teicoplanina per tutti i siti
di infezione combinati (p= 0,056)
Risultati di tollerabilità
Sovrapponibili tra i gruppi, no trombocitopenia
Risultati di tollerabilità
Popolazione ITT
• La maggior parte degli AE lievi o moderati si sono risolti
dopo il Tx
• ≥ 1 DRAE 56,3% linezolid vs 51,2% teicoplanina (NS)
• Disturbi GI 13% linezolid vs 1,9% teicoplanina (p=0,001)
• Sistema nervoso 9% linezolid vs 4% teicoplanina (p=0,03)
• < 5% in entrambi i gruppi hanno interrotto il Tx per AE
correlati allo stesso
• Disturbi ematologici comparabili; 3 interruzioni del Tx
per linezolid
5
Titolo
Autori, rivista
Trattamento
delle infezioni
delle estremità
inferiori in pazienti
diabetici: studio
randomizzato,
multicentrico,
in aperto,
linezolid vs
ampicillinasulbactam/
amoxicillinaclavulanato
Lipsky BA,
Itani K, Nordem
C e il Linezolid
Diabetic Foot
Infection
Study Group,
CID 2004;
38:17-24
Linezolid eradica
meglio lo MRSA
rispetto
a vancomicina
nelle infezioni
dei siti chirurgici
Weigelt J,
Kaafarani HMA,
Itani KMF
et al.,
Am J Surg
2004;
188:760-66
6
Popolazione,
numero di pazienti
Popolazione ITT,
371 pz adulti
diabetici con infezioni
ai piedi:
• 241 linezolid
• 120 aminopenicillina/
inibitore β lattamasi
• 10 nessun
trattamento
Popolazione ITT,
135 pz adulti con
una diagnosi di SSI:
• 66 linezolid
• 69 vancomicina
Popolazione MITT,
113 pz con batteri
Gram+:
• 55 linezolid
• 57 vancomicina
Popolazione CE,
111 pz
ritornati per TOC:
• 58 linezolid
• 61 vancomicina
Popolazione ME,
98 pz con almeno
1 microrganismo
Gram+:
• 49 linezolid
• 49 vancomicina
Popolazione MRSA,
65 pz:
• 34 linezolid
• 31 vancomicina
Disegno
dello studio
Studio
randomizzato,
multicentrico,
in aperto, condotto
in diversi Paesi
Studio in aperto,
randomizzato,
di confronto,
controllato,
multicentrico,
condotto
in diversi Paesi
Trattamento
Principali risultati
• Linezolid ev o os
600 mg bid;
ampicillinasulbactam ev
1,5-3 g qid;
amoxicillinaclavulanato os,
500-875 mg
bid/tid
• Vancomicina ev
1 g bid
+ aminopenicillina/
inibitore
β lattamasi se
infezione da MRSA
confermata
o sospetta
• A giudizio clinico:
aggiunta
aztreonam ev
1-2 g bid/tid
in ciascuna
delle due braccia
se infezione
da Gramconfermata
o sospetta
Risultati d’efficacia
Popolazione ITT
• CCR equivalente, 81% linezolid vs 71%
aminopenicillina/inibitore β lattamasi (p=NS)
• CCR, in pazienti con ulcere ai piedi infette o senza osteomielite,
statisticamente significativo per linezolid (81% vs 68%;
p=0,018 e 82% vs 72%; p=0,003)
• CCR comparabile per pz ambulatoriali o ospedalizzati
o per l’uso ev vs os in entrambi i gruppi
• Linezolid os
o ev 600 mg bid
• Vancomicina ev
1 g bid
Risultati d’efficacia
Popolazione ITT
• CCR 93% linezolid vs 87% vancomicina (p=0,3563)
Popolazione MITT
• CCR 96% linezolid vs 87% vancomicina (p=0,1582)
Popolazione CE
• CCR 98% linezolid vs 87% vancomicina (p=0,0602)
Popolazione ME
• MSR 84% linezolid vs 58% vancomicina (p=0,0073)
Popolazione MRSA
• MSR 87% linezolid vs 48% vancomicina (p=0,0022)
Risultati di tollerabilità
Popolazione ITT
• Tasso di AE comparabile tra i gruppi
• DRAE superiore per linezolid (27% vs 10%) ma la maggior
parte DRAE lievi-moderati e di durata limitata
con interruzione Tx per DRAE comparabile tra i due gruppi
Risultati di tollerabilità
• Differenze NS tra i gruppi per gli AE
• 8% linezolid e 4% vancomicina hanno interrotto Tx
(p = 0,7256)
• Diarrea e trombocitopenia maggiormente riscontrate
nel gruppo linezolid
7
Popolazione,
numero di pazienti
Titolo
Autori, rivista
Prosecuzione
di uno studio
randomizzato,
doppio cieco,
multicentrico
linezolid versus
vancomicina
nel trattamento
dei pazienti
con polmonite
nosocomiale
Wunderink RG,
Cammarata SK,
Oliphant TH
et al.,
Clin Ther
2003;
25:980-92
Popolazione ITT,
623 pz adulti
con NP:
• 321 linezolid
• 302 vancomicina
Linezolid versus
vancomicina:
Analisi di due studi
in doppio cieco
su pazienti
con polmonite
nosocomiale
da Staphylococcus
aureus meticillino
resistente
Wunderink RG,
Rello J,
Cammarata SK
et al.,
Chest 2003;
124:1789-97
Popolazione ITT,
160 pz adulti
con NP MRSA:
• 75 linezolid
• 85 vancomicina
Linezolid versus
vancomicina
per il trattamento
delle infezioni
da Staphylococcus
aureus meticillino
resistente
Stevens DL,
Herr D,
Lampiris H
et al.,
Clin Infect Dis
2002;
34:1481-90
8
Disegno
dello studio
Prosecuzione
di uno studio
randomizzato,
doppio cieco, ad
uso registrativo
Popolazione ITT,
460 pz con sospetta
infezione da MRSA:
• 240 linezolid
• 220 vancomicina
Popolazione
MRSA-ITT valutabile,
116 pz, soddisfano
tutti i criteri del
protocollo di studio,
nessun antibiotico
vietato, hanno ricevuto
un adeguato
trattamento
con i farmaci in studio
(trattamento
(≥ 7 giorni e 13 dosi)
e hanno effettuato
le visite di follow-up
• 56 linezolid
• 60 vancomicina
Principali risultati
Terapia antibiotica
nelle 24 ore
precedenti lo studio
e poi:
• Linezolid ev
600 mg bid
+ aztreomicina
1-2 g tid
• Vancomicina ev
1 g bid
+ aztreomicina
1-2 g tid
Risultati d’efficacia
Popolazione CE
• CCR equivalente: 67,9% linezolid vs 64,9% vancomicina (NS)
• MSR 61,8% linezolid vs 53,2% vancomicina (NS)
Sottogruppo
di analisi
retrospettive
dei dati di due studi
prospettici,
randomizzati,
in doppio cieco,
studi registrativi
• Linezolid ev
600 mg bid
+ aztreomicina
1-2 g tid
• Vancomicina ev
1 g bid
+ aztreomicina
1-2 g tid
Risultati d’efficacia
Popolazione ITT (sottogruppo MRSA)
• Tasso di sopravvivenza: 80,0% linezolid vs 63,5%
vancomicina (p=0,03)
Studio
randomizzato,
in aperto, condotto
in diversi Paesi,
multicentrico
• Linezolid ev
600 mg bid
• Vancomicina
ev 1 g bid
Popolazione CE,
339 pz:
• 168 linezolid
• 171 vancomicina
Popolazione CE,
123 pz:
• 61 linezolid
• 62 vancomicina
Trattamento
Risultati di tollerabilità
Popolazione ITT
• Differenze NS tra i due gruppi per il tasso di AE, AE gravi
o che causano l’interruzione del Tx
• 14% di pazienti con AE correlati al farmaco per entrambi
i gruppi
• SAE: 3 pz linezolid e 6 vancomicina
• Differenze NS nei valori ematochimici tra i gruppi
Popolazione CE
• CCR 59,0% linezolid vs 35,5% vancomicina (p<0,01)
Risultati d’efficacia
• Differenze NS tra gruppi nelle differenti popolazioni
Popolazione MRSA-ITT valutabile
• CC 73,2% linezolid e 73,1% vancomicina (p=0,77)
• MS 58,9% linezolid e 63,2% vancomicina (p=0,77)
Risultati di tollerabilità
Popolazione ITT
• Differenze di incidenza di SAE e mortalità non significative
tra gruppi
• < 5% in entrambi i gruppi hanno interrotto il Tx per AE
• Superiore percentuale di pz con DRAE ≥ 1
(principalmente GI) nel gruppo linezolid
• Maggiore percentuale di disturbi GI (per es diarrea)
nel gruppo linezolid vs vancomicina (p=0,004)
• Nessun evento correlato alla co-somministrazione
di IMAO clinicamente rilevante
• Valori degli esami ematochimici e ematologici comparabili.
Trombocitopenia 10% linezolid e 2,9% vancomicina (p=0,003)
• Nessun evento emorragico farmaco correlato
9
Titolo
Autori, rivista
Linezolid
(PNU-100766)
versus
vancomicina
nel trattamento
di pazienti
ospedalizzati
per polmonite
nosocomiale: studio
randomizzato,
doppio cieco,
multicentrico
Rubinstein E,
Cammarata SK,
Oliphant TH
et al.,
Clin Infect Dis
2001;
32:402-12
Popolazione,
numero di pazienti
Popolazione ITT,
396 pz adulti
con NP sospetta:
• 203 linezolid
• 193 vancomicina
Popolazione CE,
204 pz:
• 108 linezolid
• 96 vancomicina
Popolazione ME,
94 pz:
• 54 linezolid
• 40 vancomicina
Disegno
dello studio
Studio
randomizzato,
doppio cieco,
controllato,
condotto
in diversi Paesi
Trattamento
Antibiotico
somministrato
24 ore prima
dell’ingresso
nello studio, poi:
• Linezolid ev
600 mg bid
+ aztreomicina
1-2 g tid
• Vancomicina ev
1 g bid
+ aztreomicina
1-2 g tid
Principali risultati
Risultati d’efficacia
Popolazione CE
• CCR equivalente 66,4% linezolid vs 68,1% vancomicina
(p=0,79)
Popolazione ME
• MSR 67,9% linezolid vs 71,8% vancomicina (p=NS)
• Nessuna differenza nel N° di TF tra gruppi
Risultati di tollerabilità
Popolazione ITT
• 70,4% linezolid e 74,1% vancomicina con almeno un AE
• La maggior parte degli AE lievi-moderati
• Diarrea l’AE più frequente (1% dei pazienti di entrambi i gruppi)
• Interruzione del Tx per AE: 6,4% linezolid e 10,4% vancomicina
• Nessuna differenza, clinicamente rilevante, statisticamente
significativa
ABBREVIAZIONI
CAP = polmonite acquisita in comunità
CC = guarigione clinica
CCR = tasso di guarigione clinica
CE = valutabili clinicamente
CSR = tasso di successo clinico
CT = tomografia computerizzata
cSSTI = infezioni complicate dei tessuti molli e della cute
DRAE = eventi avversi farmaco correlati
ev = endovenosa
EOT = fine del trattamento
GI = gastrointestinale
HAP = polmoniti acquisite in ospedale
HCAP = polmoniti associate a terapia medica
ICU = unità di terapia intensiva
IM = intramuscolare
IMAO = inibitori delle monoamino ossidasi
ITT = intent to treat
LOS = durata dell’ospedalizzazione
ME = valutabile microbiologicamente
10
MITT = intention to treat modificata
MRI = risonanza magnetica nucleare
MRSA = Staphylococcus aureus meticillino resistente
MS = successo microbiologico
MSR = tasso di successo microbiologico
NP = polmonite nosocomiale
NS = non significativo
pz = paziente
SA = Staphyloccocus aureus
SNC = sistema nervoso centrale
SAE = eventi avversi gravi
SR = tasso di successo
SSI = infezione del sito chirurgico
SSTI = infezioni dei tessuti molli e della cute
Tx = trattamento
TF = fallimento del trattamento
TOC = test di guarigione
VAP = polmoniti associate alla ventilazione artificiale
vs = versus
11
Zyvoxid (Linezolid) Penetrazione tessutale e farmacologia
Titolo
Autori, rivista
Farmacocinetica
e penetrazione di
linezolid nei tessuti
molli infiammati
nelle infezioni
del piede diabetico
MajcherPeszynska J,
Haase G,
Saβ M et al.,
Eur J Clin
Pharmacol
2008 DOI
10.1007/
s0028-0080531-5
Popolazione,
numero di pazienti
15 pz con diabete
di tipo 2
e DFI da Gram+
sospetta o accertata
Disegno
dello studio
Studio monocentrico,
prospettico,
non di confronto,
in aperto,
non controllato
Trattamento
Principali risultati
• Linezolid os
600 mg bid
per un periodo
di 5-20 gg
consecutivi
Risultati d’efficacia
• Dosi orali da 600 mg bid di LN consentono di raggiungere
concentrazioni efficaci di farmaco per il Tx delle infezioni
da MRSA nelle DFI
• Valori medi e range dei valori dei parametri farmacocinetici
di LN senza alterazioni di rilevanza clinica:
C max 14,3 mg/l
Tmax 2 h
AUC0-12h 114,1 mg x h/l
• Penetrazione tessutale di LN nelle aree infiammate delle DFI
con T/Pl di 101,7% tale da dare una Cmedia di 9,6µg/g in tutti
i pz (superiore a quella efficace vs MRSA-MIC90 4mg/l)
Risultati di tollerabilità
Nessun SAE
Efficacia
e farmacodinamica
del linezolid,
in monoterapia
o in associazione
con rifampicina,
in un modello
sperimentale
di endocarditi
da Staphylococcus
aureus meticillino
resistente
Tsaganos T,
Skiadas I,
Koutoukas P
et al., JAC
2008
doi:10.1093/
jac/dkn180
16 Controlli (A)
15 Linezolid (B)
15 Vancomicina (C)
15 Linezolid
+ rifampicina (D)
13 Vancomicina
+ rifampicina (E)
11 Linezolid (come
test di ricaduta) (F)
9 Vancomicina (come
test di ricaduta) (G)
Studio in vivo-vitro;
modello sperimentale
di endocarditi indotte
in conigli; o test su
sangue da pazienti
con endocardite;
o test su segmenti
(raccolti postsacrificio dei conigli),
di vegetazione valvola
aortica e ventricolo
sinistro, rene, milza,
fegato, lobo polmonare
inferiore; o test
dell’attività attraverso
la metodologia di
riferimento per le MIC
• Linezolid per os
75 mg/kg tid
• Vancomicina
infusione
continua 24 h
280 mg/kg bid
• Rifampicina ev
5 mg/kg tid
Risultati d’efficacia
• Sopravvivenza media
A: 2 gg;
B,C,D : > 5 gg
E: 3,7 gg
BCD p<0,001 vs A
E p=0,014 vs A
• Linezolid per os, la più alta riduzione nella conta batterica
nelle vegetazioni valvolari; il più elevato effetto di sterilizzazione
(40% degli animali vs 6,7% gruppo C; 33,3% D; 27,3% E)
• Linezolid, attività battericida in tutti i loci
secondari d’infezione tranne che nel polmone
(necessaria la co-somministrazione di rifampicina
per soppressione crescita batterica)
Effetto della gravità
della sepsi sulla
concentrazione
tessutale
di linezolid
Thallinger C,
Buerger C,
Plock N et al.,
JAC 2008;
61:173-176
24 pz:
16 con shock settico
e 8 con sepsi grave;
gruppo di controllo
di volontari sani
proveniente
da un altro studio
Monocentrico,
in aperto,
controllato
• Linezolid ev
600 mg
in dose singola
Risultati d’efficacia
• Legame proteico plasmatico: 8,66% volontari sani,
15,14% pz con sepsi, 13,27 pz con shock settico
• AUC 0-8 e 0-24 e C max plasmatici comparabili nei tre gruppi
• AUC 0-24 tra 50 e 71 mg x h/l in pazienti con shock settico
o sepsi grave
12
13
Popolazione,
numero di pazienti
Disegno
dello studio
Beer R,
Engelhardt W,
Pfausler B
et al.,
Antimicrob
Ag Chemother
2007;
51(1):379-382
5 pz adulti in ICU
con idrocefalo
ostruttivo che ha
richiesto drenaggio
ventricolare esterno
e con ventricolite
accertata
microbiologicamente,
da Gram+
Studio
di farmacocinetica,
arruolamento
consecutivo dei pz
• Linezolid ev
600 mg bid
• Dopo dose singola ev: Cmax 12,4 mg/l (plasma)
e 6,6 mg/l (CSF); t1/2 3,2 h (plasma) e 35,2 h (CSF)
• Dopo 5a dose steady state raggiunto.
Cmax19,5 mg/l (plasma) e 7,1 mg/l (CSF);
t1/2 2,8 h (plasma) e 3,3 h (CSF)
Rapporto medio AUC 0-12 plasma/CSF=1.
Rapporto medio AUCss (steady state) plasma/CSF=0,8.
Tempo sopra la MIC: 99,8% per patogeni con MIC
di 2 mg/l e 57,2% per MIC 4 mg/l.
Rapporto AUC 0-24 /MIC 75,3 (superiore al breakpoint
generalmente accettato di 50 h)
Penetrazione
tessutale e attività
sierica di linezolid
nei confronti
dei ceppi
di Staphylococcus
aureus meticillino
resistenti con
ridotta suscettibilità
alla vancomicina
in pazienti
con infezioni alle
estremità inferiori
Stein GE,
Schooley S,
Peloquin CA
et al.,
JAC 2007
doi:10.1093/
jac/dkn271
6 pz adulti
con vasculopatie
periferiche e infezioni
gravi ai piedi legate
alla patologia diabetica
che hanno richiesto
intervento chirurgico
In aperto,
monocentrico,
non controllato
• Linezolid ev
600 mg bid
Risultati d’efficacia
• Concentrazione di linezolid nei tessuti molli pari al 51%
(range 18-78%) di quella plasmatica (media 11,9 mg/l
nel siero vs 6,1 mg/l nei tessuti)
• Attività inibitoria rapida (1 h) e prolungata (12 h) per tutti
i batteri isolati: titolo ≥1:2
• Attività battericida osservata per almeno 6 ore
contro 4 dei 5 ceppi isolati (titolo ≥1:2)
Concentrazioni
sieriche
e nel liquido
cerebrospinale di
linezolid in pazienti
neurochirurgici
Myrianthefs P,
Markantonis
SL, Vlachos K
et al., Anticrob
Ag Chemother
2006; 50(12):
3971-3976
14 pz adulti
sottoposti
a neurochirurgia
Studio prospettico,
in aperto,
non controllato,
monocentrico
• Linezolid ev
600 mg bid
(infusione in 1 h)
somministrato
per il trattamento
di infezioni
al SNC da Gram+
o a scopo
profilattico
Risultati d’efficacia
• Nel siero:
C max18,6 µg/ml
C min 5,6 µg/ml
AUC 128,7 µg x h/ml
T1/2 6,5 h
• Nel CSF:
C max10,8 µg/ml
C min 6,1 µg/ml
AUC 101,6 µg x h/ml
T1/2 19,1 h
Rapporto di penetrazione medio
AUC siero /AUCCSF=0,66
Concentrazioni nel siero e nel CSF > al breakpoint
farmacodinamico di 4 g/ml per i patogeni suscettibili, per
l’intero intervallo tra i dosaggi nella maggior parte dei pazienti
Titolo
Autori, rivista
Farnacocinetica
di linezolid per via
endovenosa
nel liquido
cerebrospinale
in pazienti
in terapia intensiva
neurologica
con ventricoliti
stafilococciche
associate
a drenaggio
ventricolare esterno
Trattamento
Principali risultati
Risultati di tollerabilità
No DRAE
14
15
Popolazione,
numero di pazienti
Disegno
dello studio
Titolo
Autori, rivista
Farmacocinetica
e concentrazioni
intrapolmonari
di linezolid
somministrato
a pazienti in ICU
con VAP
Boselli E,
Breilh D,
Rimmelé T
et al.,
Critical Care
Medicine
2005;
33(7):1529-33
16 pz adulti in ICU
con insorgenza
tardiva di VAP
Studio prospettico,
in aperto
• Linezolid 600 mg
bid in infusione ev
in 1 ora come
terapia empirica
antistafilococco
+ β-lattamici
antipseudomonas
(ceftazidime
o piperacillina/
tazobactam)
+ amikacina
Risultati d’efficacia
• Linezolid 100% penetrazione ELF
• Linezolid concentrazione plasmatica e ELF > MIC
batteri Gram+, compreso MRSA
Penetrazione
di linezolid
nei tessuti molli
di volontari sani
dopo dosi singole
e ripetute
Dehghanyar P,
Bürger C,
Zeitlinger M
et al.,
Antimicrob
Agents
Chemother
2005;
49(6):2367-71
10 volontari sani
Monocentrico,
studio
di farmacocinetica
• Linezolid ev
600 mg 1 dose e,
in seguito, linezolid
os 600 mg bid
Risultati d’efficacia
• Dopo dose singola ev: AUC 0-8 nei tessuti molli > plasma
(p=0,007) tessuto adiposo; (p=0,02) muscolo scheletrico
inoltre AUC tessutale/AUC plasmatica libera >1
• Dopo dosi multiple equilibrio completo linezolid plasmatico
e ISF; rapporto medio AUC tessutale e AUC plasmatica libera ≈ 1
• Rapporti AUC da 0-24 h per linezolid libero
a livello tessutale a MIC 50-100 per i patogeni
con MIC 2-4 mg/l
Penetrazione
di linezolid
nell’osso,
nel tessuto adiposo,
nel muscolo
e negli ematomi
di pazienti
sottoposti
a intervento
routinario
di protesizzazione
d’anca
Lovering AM,
Zhang J,
Bannister GC
et al.,
JAC 2002;
50:73-77
12 pazienti sottoposti
a protesizzazione
d’anca in cui sono
stati prelevati
campioni di osso,
tessuto adiposo,
muscolo, sangue
e liquido da ematoma
Studio in aperto,
monocentrico
• Linezolid ev
600 mg infusi
in 20 min
+ cefamandolo 1 g,
prima dell’intervento
chirurgico
• Cefamandolo 1 g
dopo 8 e 16 h
dall’intervento
e linezolid
600 mg bid
dopo l’operazione
Risultati d’efficacia
• Linezolid: penetrazione rapida in osso, muscolo e tessuto
adiposo. Valori medi di penetrazione corretti per le simultanee
concentrazioni ematiche: osso 51%(10’) 60% (20’) 47% (30’)
tessuto adiposo 27% (10’) 37% (20’) 31% (30’) muscolo
58% (10’) 94% (20’) 93% (30’). Concentrazioni terapeutiche
di linezolid rimangono nel liquido dell’ematoma sovrastante
il sito chirurgico per >16 h. Penetrazione di linezolid
nei vari tessuti > cefamandolo (p<0,05) quando i dati
sono stati corretti per la simultanea concentrazione ematica
Farmacocinetica
e penetrazione
tessutale
di linezolid
per dosi ripetute
somministrate
per os
Gee T, Ellis R,
Marshall G
et al.,
Antimicrob
Agents
Chemother
2001;
45(6):1843-6
6 volontari sani
Monocentrico,
studio
di farmacocinetica
• Linezolid os
600 mg bid
Risultati d’efficacia
• Dopo la 5a dose per os Cmax plasmatica media
di linezolid 18,3 µg/ml; T max 0,7 h
• Penetrazione media di linezolid nel liquido
prodotto dall’infiammazione (IF) in 3 h
• T1/2 plasmatico medio 4,9 h
• T1/2 nell’IF 5,7 h
• AUC finale 107,5 µg x h/ml
• AUC 0-infinito 140,3 µg x h/ml
• Penetrazione nell’IF 104%
• Picco di concentrazione media nell’IF 16,4 µg/ml,
3 h dopo la dose finale
16
Trattamento
Principali risultati
17
ABBREVIAZIONI
AUC = area sotto la curva
CSF = liquido cerebrospinale
DFI = infezioni del piede diabetico
DRAE = eventi avversi farmaco correlati
ELF = liquido di rivestimento epiteliale
ev = endovenosa
ICU = unità di terapia intensiva
IF = liquido prodotto dall’infiammazione
LN = linezolid
18
MIC = minima concentrazione inibente
MRSA = Staphylococcus aureus meticillino resistente
pz = paziente
SAE = eventi avversi gravi
SNC = sistema nervoso centrale
T/Pl = rapporto tessuto/plasma
Tx = trattamento
VAP = polmoniti associate alla ventilazione artificiale
vs = versus
19
Zyvoxid (Linezolid) Suscettibilità MRSA
Titolo
Autori, rivista
Popolazione,
numero di pazienti
Relazione
tra minima
concentrazione
inibente di
linezolid e tempo
dell’eradicazione
batterica
nel trattamento
dell'infezione
da Staphylococcus
aureus meticillino
resistente
Moise PA,
Castro RS,
Sul C, Forrest A,
Sakoulas G,
Ann
Pharmacother
2008 Apr;
42(4):592-3
55 pz adulti
con infezione da MRSA
• 33 pz con infezione
da MRSA e MIC
di linezolid ≤ 2 mg/l
• 21 con infezione
da MRSA e MIC
di linezolid = 4 mg/l
Analisi retrospettiva
di dati provenienti
dall’uso
compassionevole
di linezolid
• Almeno una dose
da 600 mg
di linezolid
Risultati d’efficacia
• CSR 92% per linezolid MIC 2 mg/l e 79% per MIC 4 mg/l
• Alla visita TOC: tasso di successo 81% per gruppo 2 mg/l,
65% per gruppo 4 mg/l (p=NS)
• TBE significativamente superiore per gruppo 4 mg/l vs 2 mg/l
(22,5 gg vs 4 gg; p=0,026)
Predittori
di mortalità
in pazienti
con batteriemia
da Staphylococcus
aureus meticillino
resistente: il ruolo
della terapia
antibiotica
empirica
Gómez J,
García-Vázquez
E, Baños R
et al.,
Eur J Clin
Microbiol Infect
Dis 2007;
26:239-245
100 pz adulti
con batteriemia
da MRSA (84 acquisita
a livello ospedaliero)
69% batteriemia
monomicrobica;
31% polimicrobica
Studio prospettico,
osservazionale,
monocentrico
• Linezolid (n=17);
vancomicina
(n=49);
teicoplanina (n=20),
altri antibiotici attivi
in vitro (n=7),
antibiotici inattivi
(n=7)
Risultati d’efficacia
• Fattori di rischio per mortalità:
gravità in acuto delle malattie (OR=7,49)
alterazione dello stato mentale (OR=4,83)
complicanze (OR=3,42) terapia antibiotica
empirica inappropriata (=OR 7,6)
• Linezolid, la più bassa mortalità (12%)
vs mortalità totale (40%) vs mortalità
gruppo glicopeptidici (46,3%)
• Linezolid vs glicopeptidici:
maggiore sopravvivenza (OR=7,7), eradicazione microbiologica
(OR=11,76); complicanze comparabili (OR=0,71)
Attività di linezolid
nei confronti
di 3.251 ceppi di
microrganismi
Gram+ non di
comune riscontro,
isolati: report dal
programma
di sorveglianza
antimicrobica
SENTRY
Jones RN,
Stilwell MG,
Hogan PA et al.,
Antimicrob
Agents
Chemother
2007;
51:1491-93
3.251 ceppi
di microrganismi
Gram+
(32 specie differenti)
Studio microbiologico
in vitro; test
dell’attività attraverso
la metodologia
di riferimento
per le MIC
20
Disegno
dello studio
Trattamento
Principali risultati
Risultati d’efficacia
• Linezolid: 100% di sensibilità per tutte le specie
o sierogruppi tranne uno
• MIC50: 0,5 a 1,0 µg/ml
• MIC90: 1 a 2 µg/ml
• Solo il ceppo dello Streptococcus oralis è risultato resistente
a linezolid
21
Popolazione,
numero di pazienti
Titolo
Autori, rivista
Le caratteristiche
cliniche ed
epidemiologiche
non permettono
di distinguere
l’infezione acquisita
in comunità da
Staphylococcus
aureus meticillino
resistente rispetto
all’infezione da
Staphylococcus
aureus meticillino
sensibile
Miller LG,
PerdreauRemington F,
Bayer AS
et al.,
CID 2007;
44:471-82
280 pz che hanno
acconsentito
a partecipare
allo studio
Cause attuali
delle infezioni
cutanee e dei
tessuti molli
in Nord America,
America Latina
e Europa: report
dal programma
di sorveglianza
antimicrobica
SENTRY
(1998-2004)
Moet GJ,
Jones RN,
Biedenbach DJ
et al.,
Diagnostic
Microbiology
and Infectious
Disease 2007;
57:7-13
12.920 colture
di batteri isolati
che hanno determinato
ferite settiche pirogene
Modelli
di sensibilità
all’oxazolidinone
per il 2005: report
internazionale dallo
studio “ZYVOX:
valutazione annuale
della potenza
e dello spettro”
(ZAAPS)
Infezioni acquisite
in comunità
da Staphylococcus
aureus meticillino
resistente e fattori
di rischio legati
alla terapia
22
Disegno
dello studio
Trattamento
Principali risultati
Studio prospettico,
osservazionale,
monocentrico
Risultati d’efficacia
• Mancanza di caratteristiche e fattori di rischio
epidemiologici o clinici che permettano di distinguere,
in persone ospedalizzate tra infezioni CA-MRSA e CA-MSSA
• Infezioni da MRSA associate a: età più giovane (p< 0,0001);
SSTI (p=0,015); uso di droghe via fumo o via inalazione
(p=0,01); recente permanenza in carcere (p=0,03);
basso indice di comorbilità (p=0,01); maggiore
frequentazione di bar, rave party e/o club (p=0,03);
maggiore frequenza di lavaggi dei vestiti in acqua calda;
ma con sensibilità, specificità e predittività molto basse
per la discriminazione tra infezioni CA-MRSA e CA-MSSA
Sistema
di monitoraggio
e raccolta dati
longitudinale,
multicentrico
che dal 1997
ha monitorato
i modelli
di resistenza
antimicrobica
Risultati d’efficacia
• Lo SA rappresenta il patogeno più frequentemente isolato
in tutte le aree geografiche
• % di MRSA: NA 35,9%, LA 29,4%, EU 22,8%
• Aumenti evidenziati nei 7 anni di osservazione in NA e LA,
situazione relativamente invariata in EU;
(24,3% 1998 vs 22,4% 2004)
• Linezolid e vancomicina restano i più efficaci in vitro
in tutte le regioni per le SSTI da SA
Ross JE,
24.363 ceppi Gram+
Fritsche TR,
isolati nei 4 anni
Sader HS et al., del programma ZAAPS
Int J Antimicrob
Agents
2007;
29:295-301
Studio
microbiologico
in vitro; test
di sensibilità
nei confronti di un
range di antibiotici
attivi nei confronti
dei batteri Gram+
Risultati d’efficacia
• Non è stato evidenziato alcun trend per lo sviluppo
di resistenza nei confronti di linezolid
• La moda statistica delle MIC per lo SA (1 mg/l) < 2005
vs 2002-2004
• Linezolid continua a mantenere una buona attività
nei confronti degli Enterococchi
Klevens RM,
Morrison MA,
Fridkin SK
et al.,
Emerg Infect
Dis 2006;
12(12):
1991-1993
Analisi dei dati
di surveillance,
osservazionale,
retrospettivo
• Dei 9.147 pz con infezione massiva da MRSA:
-2.535 (28%) con HAI
-5.353 (59%) con HACOI
-1.259 (14%) con CAI
• In pz con HRF: 18-28% con CAI (soprattutto ceppo USA 300)
• In pz senza HRF 26% con CAI (soprattutto ceppo USA 100)
180 pz adulti
con infezione acquisita
in comunità
da Staphylococcus
aureus
16,3 milioni
di soggetti valutati
23
Titolo
Autori, rivista
Infezioni da
Staphylococcus
aureus meticillino
resistente nei
pazienti ricoverati
nei dipartimenti
d’emergenza
Moran GJ,
Krishnadasan A,
Gorwitz RJ
et al.,
N Engl J Med
2006;
355:666-74
Popolazione,
numero di pazienti
Disegno
dello studio
422 pz adulti
con SSTI
In 320 è stato isolato
lo SA (76%)
Studio prospettico,
di prevalenza,
multicentrico
Trattamento
Principali risultati
Risultati d’efficacia
• Prevalenza MRSA 59% (range 15-74%)
• 97% di MRSA isolati appartenevano al tipo USA300
(pulsed-field); nel 98% degli MRSA isolati SCCmec tipo IV
e gene per la tossina Panton-Valentine leukocidina
• Sensibilità degli MRSA isolati: clindamicina 95%,
eritromicina 6%, fluorchinolonici 60%, rifampicina
e trimetoprin/sulfametossazolo 100%, tetraciclina 92%
• Nel 57% dei pz con infezioni da MRSA (100 su 175)
mancata concordanza della terapia antibiotica
con i test di sensibilità
ABBREVIAZIONI
ABE = endocardite batterica acuta
AUC = area sotto la curva
BEE = barriera ematoencefalica
CAI = infezioni acquisite in comunità
CA-MRSA = infezioni acquisite in comunità da Staphylococcus aureus meticillino resistente
CA-MSSA = infezioni acquisite in comunità da Staphylococcus aureus meticillino sensibile
CSR = tasso di successi clinici
EU = Europa
ev = endovenosa
HAI = infezioni associate alla terapia
HACOI = infezioni associate alla terapia acquisite in comunità
HRF = fattori di rischio legati alla terapia
LA = America Latina
MIC = minima concentrazione inibente
24
MRSA = Staphylococcus aureus meticillino resistente
MSSA = Staphylococcus aureus meticillino sensibile
NA = Nord America
n = numero
NS = non significativo
OR = odds ratio
pz = paziente
SA = Staphylococcus aureus
SSTI = infezioni dei tessuti molli e della cute
SCCmec = Staphylococcal cassette chromosome mec
TBE = tempo all’eradicazione batterica
TOC = test di guarigione
vs = versus
25
Zyvoxid (Linezolid) Raccomandazioni delle Linee Guida
Popolazione,
numero di pazienti
Disegno
dello studio
Titolo
Autori, rivista
Linee Guida per la
pratica clinica nel
Regno Unito relative
alla diagnosi
e alla gestione
delle infezioni
da Staphylococcus
aureus meticillino
resistente (MRSA)
acquisite
in comunità
Nathwani D,
Morgan M,
Masterton RG
et al.,
JAC 2008
doi:10.1093/
jac/dkn096
Pz con CA-MRSA
e soggetti a rischio
per CA-MRSA
Linee Guida basate
sulle evidenze
e su un approccio
alla diagnosi
e gestione delle
infezioni da MRSA
nella comunità
fondato su un
“normale scenario
clinico”
• Raccomandazioni su gestione e trattamento di CA-MRSA SSTI;
CAP-da ceppi di SA, MRSA o MSSA che esprimono
o non esprimono PVL; HCAC-MRSA SSTI
• Tutti i ceppi di MRSA che determinano infezioni CA sono
sensibili in Inghilterra e Galles a linezolid, clindamicina,
trimetoprim, vancomicina e mupirocina
• Linezolid:
- nelle CA-MRSA SSTI gravi, anche con fascite
necrotizzante, efficace opzione terapeutica alternativa
- nelle CA-MRSA accertate o sospette trattamento parenterale
ospedaliero iniziale (raccomandazione valida anche
per vancomicina, teicoplanina, daptomicina-escluse CAP)
- sopprime in modo evidente la produzione di PVL
nella CAP-MRSA o MSSA con PVL + o PVL- sopprime
marcatamente PVL ed è efficace in monoterapia
o in associazione con vancomicina, clindamicina,
rifampicina o cotrimoxazolo
Linee Guida
pratiche
per la diagnosi
e la gestione
delle infezioni
della cute
e dei tessuti molli
Stevens DL,
Bisno AL,
Chambers HF,
et al.,
CID 2005;
41:1373-406
Pz con SSTI
di tutte le età,
sia senza patologie
associate sia con
patologie concomitanti,
anche con situazioni
di significativa
compromissione
dello stato di salute
Linee Guida basate
sulle evidenze
e finalizzate a fornire
informazioni
di semplice
applicazione
nella pratica clinica
quotidiana
• Raccomandazioni pratiche su diagnosi e gestione dei pazienti
con tutte le diverse tipologie di SSTI
• Trattamento con Linezolid (ev o os 600 mg bid in adulti;
ev o os 10 mg/kg bid in età pediatrica):
- di prima scelta in tutte le SSTI da MRSA
- di prima scelta anche in pazienti immunocompromessi che
necessitino di copertura specifica per i Gram+ quali MRSA
- indicato, per l’eccellente efficacia, nelle SSTI in generale,
soprattutto in pz con infezioni gravi che richiedano
ospedalizzazione
- di prima scelta nel trattamento delle infezioni necrotizzanti
cutanee, fasciali e muscolari da S.aureus e da streptococco,
in pz con grave ipersensibilità alla penicillina
- indicato nelle infezioni dei siti chirurgici in cui vi è
una elevata probabilità che l’infezione sia sostenuta
o complicata da MRSA
- farmaco di scelta nelle infezioni da VRE
- valida alternativa alla VN nelle NAI da Gram+
26
Trattamento
Principali risultati
27
Popolazione,
numero di pazienti
Disegno
dello studio
Titolo
Autori, rivista
Endocarditi
infettive. Diagnosi,
terapia antibiotica
e gestione delle
complicanze.
Raccomandazioni
da: Committee on
Rheumatic Fever,
Endocarditis,
and Kawasaki
Disease, Council
on Cardiovascular
Disease in the
Young, and the
Councils on Clinical
Cardiology, Stroke,
and Cardiovascular
Surgery and
Anesthesia,
American Heart
Association
Baddour LM,
Wilson WR,
Bayer AS et al.,
Circulation
2005; 111:
e394-e434
Pz con IE
Documento basato
sulle evidenze
(review dati pubblicati
in letteratura
1990-2004)
• Raccomandazioni per la diagnosi, terapia antibiotica
e gestione delle complicanze in pz adulti con IE
• Trattamento con Linezolid:
- valida opzione terapeutica in pz con IE da ORSA allergici
alla vancomicina
- utile per inibire la crescita batterica in IE da E faecalis
e E faecium (CCR 77% in pz con IE da enterococco
vancomicino-resistente)
- raccomandato in endocardite (ev/os 600 mg bid) primitiva
o su protesi valvolari da enterococchi resistenti a penicilline,
aminoglicosidi o vancomicina
Linee Guida per la
gestione di adulti
con polmoniti
acquisite
in ospedale,
polmoniti
associate
alla ventilazione
artificiale
e polmoniti
associate
a terapia medica
American
Thoracic
Society
documents,
Am J Crit Care
Med 2005;
171:388-416
Pz immunocompetenti
con HAP, VAP o HCAP
Documento basato
sulle evidenze
• Raccomandazioni per la valutazione e la gestione del pz adulto
immunocompetente con HAP, VAP e HCAP da cause batteriche
• Trattamento con Linezolid:
- tutti i ceppi di S. pneumoniae multi farmaco resistenti
negli USA, sensibili a vancomicina o linezolid
- alternativa alla vancomicina e probabilmente da preferirsi
per il trattamento delle VAP accertate da MRSA
- associato a un aminoglicoside, o, se ev, in monoterapia,
per la terapia empirica iniziale di HAP, VAP e HCAP in pz
con insorgenza tardiva della malattia o fattori di rischio
per patogeni multi farmaco-resistenti
- linezolid o chinolonici: facile switch dalla terapia ev iniziale
alla terapia orale in pz con HAP o VAP gravi e buona
risposta clinica
Diagnosi
e trattamento delle
infezioni del piede
in soggetti
con diabete
Lipsky BA,
Berendt AR,
Deery HG
et al.,
CID 2004;
39:885-910
Soggetti diabetici
con infezioni
alle estremità inferiori
Documento
di consenso in parte
basato sull’analisi
della letteratura
pubblicata, in parte
sull’esperienza clinica
dei membri
del comitato
di esperti
• Raccomandazioni su diagnosi e trattamento delle DFI
• Cocchi aerobi Gram+ (soprattutto SA) i patogeni
predominanti nelle DFI
• Trattamento con Linezolid:
- suggerito (ev o os), con o senza aztreonam, come terapia
antibiotica empirica nelle DFI di grado moderato
(unico principio attivo specificatamente raccomandato,
alla data della pubblicazione, dall’FDA per le DFI)
28
Trattamento
Principali risultati
29
ABBREVIAZIONI
CA = acquisite in comunità
CA-MRSA = infezioni da Staphylococcus aureus meticillino resistente acquisite in comunità
CA-MRSA SSTI = infezioni della cute e dei tessuti molli da Staphylococcus aureus
meticillino resistente acquisite in comunità
CAP = polmonite acquisita in comunità
CAP-MRSA = polmonite acquisita in comunità da Staphylococcus aureus meticillino
resistente
CAP-MSSA = polmonite acquisita in comunità da Staphylococcus aureus meticillino
sensibile
CCR = tasso di guarigione clinica
DFI = infezioni del piede in soggetti diabetici
ev = endovenosa
HAP = polmoniti acquisite in ospedale
HCAB = batteriemia associata alle terapie mediche
HCAC-MRSA SSTI = infezioni da Staphylococcus aureus meticillino resistente della cute
30
e dei tessuti molli associate alla terapia medica
HCAP = polmoniti associate a terapia medica
IE = endocardite infettiva
MRSA = Staphylococcus aureus meticillino resistente
MSSA = Staphylococcus aureus meticillino sensibile
NAI = infezioni associate a neutropenia
ORSA = Staphylococcus aureus oxacillina resistente
PVL = tossina Panton-Valentine leukocidina
pz = paziente
SA = Staphylococcus aureus
SSTI= infezioni della cute e dei tessuti molli
VAP= polmoniti associate alla ventilazione artificiale
VN= vancomicina
VRE= enterococchi vancomicino resistenti
31
Zyvoxid (Linezolid) Review cliniche
Titolo
Autori, rivista
Linezolid (Zyvoz),
il primo membro
di una classe
completamente
nuova
di antibatterici
per il trattamento
delle infezioni gravi
da Gram positivi
Brickner SJ,
Barbachyn MR,
Hutchinson DK,
Manninen P,
J Med Chem
2008; 51(7):
1981-1989
Opzioni
Moellering RC
terapeutiche
Jr, CID 2008;
attuali
46:1032-1037
per il trattamento
delle infezioni
da Staphyloccocus
aureus meticillino
resistente, acquisite
in comunità
32
Popolazione,
numero di pazienti
Disegno
dello studio
Trattamento
Principali risultati
Pz con CAP, CAP
ospedalizzate, HAP,
uSSTI, cSSTI,
infezioni da MRSA,
infezioni da VRE
Review sui passaggi
farmacologici
fondamentali legati
alla scoperta
di linezolid;
review clinica
• Linezolid ev
600 mg bid
vs cefpodoxime,
cetriaxone/
cefpodoxime,
vancomicina,
claritromicina,
oxacillina/
dicloxacillina
Farmacologia Linezolid:
• il primo di una classe di antibiotici completamente nuova
• programma di ricerca unico rispetto alla scoperta
del capostipite di una nuova classe di antibiotici
• azione sulle subunità ribosomiali 70S con inibizione
precoce “dell’assemblaggio” proteico
• elevata penetrazione tessutale
Risultati d’efficacia
• CCR:
- nelle CAP 90% LN vs 91% cefpodoxime;
- CAP ospedalizzate 91% LN vs 89% cetriaxone/cefpodoxime;
- HAP 66% LN vs 68%VN;
- uSSTI 91% LN vs 93 claritromicina;
- cSSTI 89% LN vs 86 oxacillina/dicloxacillina;
- infezioni da MRSA 77%LN vs 74%VN;
- infezioni da VRE 88%
Risultati di tollerabilità
• AE comparabili ai principi attivi concorrenti (diarrea 2,8-11%;
nausea 3,4- 9,6%; cefalea 0,5%-11,3%)
• Possibile mielosoppressione se usato a lungo termine
(soprattutto trombocitopenia, anemia, leucopenia
o pancitopenia)
• Interazione con IMAO
Pz con infezioni
CA da MRSA
Review clinica
• Per os:
TMP-SMX 1-2 cpr
(160/800 mg) bid;
Doxiciclina 100 mg
bid; minociclina 100
mg bid; rifampicina
600 mg bid;
clindamicina
300-600 mg tid/qid
(dosaggio pediatrico
2-8 mg/kg tid/qid)
Linezolid 400-600
mg bid; acido
fusidico 500 mg tid;
• Via parenterale:
VN 1 g ev bid;
DP 4 mg/kg ev/die;
LN 600 mg ev bid;
TGC 100 mg ev uid,
poi 50 mg ev bid
Farmacologia Linezolid:
Per os
• TMP-SMX (soprattutto pz adulti) e clindamicina (soprattutto
pz pediatrici) gli antibiotici più utilizzati in USA per pz
extraospedalieri con infezioni CA da MRSA; acido
fusidico+rifampicina più utilizzato in altre parti del mondo
• solo LN è l’unico che ha a disposizione, per la via orale,
studi clinici rigorosi
• clindamicina, acido fusidico e LN sopprimono la produzione
della leucocidina e di altri fattori di virulenza dello MRSA
Via parenterale
• VN gold standard per le infezioni da MRSA gravi, attualmente
messo in discussione per l'emergenza di ceppi resistenti
• DP azione battericida rapida nelle infezioni da MRSA
• LN:
- evidenti dimostrazioni di efficacia nelle infezioni
da MRSA dimostrate con studi clinici controllati
- nessun problema clinico significativo legato alla
resistenza batterica a LN
- particolarmente utile per le SSTI gravi (capacità
di alterare la produzione della tossina)
• TGC: numero di pazienti trattati limitato
33
Titolo
Autori, rivista
Linezolid versus
glicopeptidico
o β lattamico
per il trattamento
delle infezioni
batteriche
da Gram-positivi:
metanalisi di studi
clinici randomizzati
e controllati
Falagas ME,
Siempos LL,
Vardakas KZ,
Lancet 2008;
8:53-66
34
Popolazione,
numero di pazienti
6.093 pz
con infezioni
da Gram+:
- cSSTI
- uSSTI
- batteriemia
- polmonite
Disegno
dello studio
Review clinica
con metanalisi
di 12 RCT:
7 in aperto
5 in cieco
Trattamento
• Linezolid ev o os
600 mg bid
negli adulti; ev o os
10 mg/kg tid in
pazienti pediatrici
• Vancomicina ev 1 g
bid negli adulti; ev
10-15 mg/kg qid-uid
in pazienti pediatrici
• Teicoplanina ev
400 mg bid seguita
da ev 400 mg uid,
oppure ev o im
200-800 mg uid
• Ampicillina
+ sulbactam
ev 1,5-3 g qid
• Amoxicillina
+ clavulanato
os 625 mg tid
o 1 g bid
• Cefadoxil os
15 mg/kg bid
o 500 mg bid
(età pediatrica)
• Ceftriaxone ev
1 g bid seguito
da cefpodoxime
os 200 mg bid
• Oxacillina ev
2 g qid seguito
da dicloxacillina
os 500 mg qid
Principali risultati
Risultati d’efficacia
• Tutte le infezioni da Gram+:
- Superiore TSR per LN vs altri Ab (86,3% vs 81,9%)
- TS significativamente superiore per LN vs glico e vs β latt
(OR 1,41-IC 95% 1,11-1,81)
• SSTI
- Superiore TSR per LN vs altri Ab (90,3% vs 85,7%)
- TS significativamente superiore per LN vs glico e vs β latt
(OR 1,67-IC 95% 1,31-2,53)
• Batteriemia
- Superiore TSR per LN vs altri Ab (81,3% vs 66,4%)
- Superiore TS per LN vs glico e vs β latt (OR 2,07-IC 95%
1,13-3,78)
• Polmonite
- TSR comparabile tra LN e altri Ab (74,9% vs 74,6%)
- TS comparabile per LN vs glico e vs β latt (OR 1,03-IC 95%
0,75-1,42)
• Valutazione micriobiologica
- MS significativamente superiore per LN vs tutti gli Ab
convenzionali in associazione (OR 1,34-IC 95% 1,05-1,72),
vs glico (OR 1,49-IC 95% 1,11-1,99), vs VN (OR 1,41-IC
95% 1,01-1,98);
- MS comparabile vs β latt (OR 1,06-IC 95% 0,67-1,68)
Risultati di tollerabilità
• Mortalità comparabile tra LN glico e β latt
• AE
Comparabili tra LN glico e β latt
• DO
Comparabili tra LN glico e β latt
• Trombopenia
Superiore per LN vs glico e β latt
35
Popolazione,
numero di pazienti
Disegno
dello studio
Titolo
Autori, rivista
Linezolid - il primo
oxazolidinone
nel trattamento
delle polmoniti
nosocomiali
da MRSA
Burkdart O,
Pletz MW,
Mertgen CS,
Welte T,
Recent Pat
Antiinfect Drug
Discov 2007;
2:123-130
1.019 pz con HAP
da MRSA
Review
farmacologico-clinica
• Linezolid ev
600 mg bid vs
vancomicina 1 g qid
Aggiunta opzionale
di aztreonam per
entrambi i gruppi
Farmacologia Linezolid:
• il primo oxazolidinone per uso clinico
• impedisce l'inizio della sintesi proteica batterica
bloccando l’assemblaggio del complesso funzionale iniziale
• ampio spettro Gram+ aerobi e anaerobi, anche vs MDRI
• resistenze rare (0,1%), rilevate soprattutto per Enterococci
• elevata penetrazione tessutale; rapporto plasma/ELF
1:1 per LN vs 6:1 VN
Risultati d’efficacia
• HAP: CSR equivalente tra LN e VN nella popolazione
totale; LN >VN nella sottopopolazione ME;
- sottogruppo con HAP da MRSA: CCR 59,0% LN vs 35,5%
VN (p=0,009), SR 80,0% LN vs 63,5%VN (p=0,03);
- sottogruppo con VAP da MRSA: CCR 62,% LN vs 21,2%
VN (p=0,01), ER 60,5% LN vs 22,9% VN (p=0,001),
SR 84,1% LN vs 61,7% VN (p=0,02)
Risultati di tollerabilità
• AE comparabili ai principi attivi concorrenti
(diarrea 4,3%; nausea 3,4%; cefalea 2,2%)
• Può essere associato a mielosoppressione con
trombocitopenia (aumenta con la durata del trattamento)
e, meno frequentemente, anemia e neutropenia
• Nei trattamenti a lungo termine segnalate neuropatie
periferiche e al nervo ottico (riduzione acuità visiva,
discromatopsia, scotomi) risolte dopo sospensione Tx
• Possibili AE da interazione con IMAO
Aggiornamento
sull’appropriato
utilizzo di linezolid
nella pratica clinica
Manfredi R,
Ther Clin Risk
Manag. 2006;
2(4):455-64
Pz con infezioni
da Gram+; MDRI;
CAP; HAP; cSSTI;
uSSTI; infezioni
da MRS; VRS; MRE;
VRE; PRStr; MRStr
Review
farmacologico-clinicofarmacoeconomica
• Linezolid
vs vancomicina
e teicoplanina
Farmacologia Linezolid:
• meccanismo d’azione peculiare con blocco a livello ribosomiale
batterico prima dell'inizio della sintesi proteica-conseguente
improbabile emergenza di cross resistenze con altri antibiotici
• elevata penetrazione a concentrazioni efficaci nei tessuti
(adiposo, ossa e articolazioni, muscoli, CRSL, ferite infette,
polmoni e RA)
• 100% biodisponibilità per os e ev
• 99,3% suscettibilità vs Gram+ testati
• MIC90 per SA tra 0,5 mg/l e 2 mg/l (1 ceppo MIC90 4 mg/l)
Risultati d’efficacia
• cSSTI: CCR 92,2%LN vs 85,5% VN (p=0,057)
• cSSTI da MRSA: CCR 88,6%LN vs 66,9% VN (p<0,001)
• HAP da MRSA: SR 84%LN vs 62% VN (p=0,02),
CCR 62%LN vs 21% VN (p<0,001);
• polmoniti complicate da setticemia da Gram+ 88,5% LN
vs 56,7% TP (p<0,001)
Risultati di tollerabilità
• Favorevole profilo di tollerabilità; 85%Ml-MdAE (diarrea,
nausea, cefalea); anemia e trombocitopenia soprattutto
se Tx prolungato; possibili AE da interazione con IMAO
Risultati di farmacoeconomia
Linezolid:
• Riduzione tempo di Tx e LOS vs TP
• Nessuna necessità di monitoraggio dei livelli sierici
e possibilità di somministrazione ambulatoriale vs VN
36
Trattamento
Principali risultati
37
Titolo
Autori, rivista
Ruolo di linezolid
nel trattamento
delle infezioni
complicate
della cute
e dei tessuti molli
Peppard W,
Weigelt, Expert
Rev Anti Infect
Ther 2006;
4(3):357-366
38
Popolazione,
numero di pazienti
Pz con cSSTI
Disegno
dello studio
Review
farmacologico-clinicofarmacoeconomica
Trattamento
Principali risultati
• Linezolid
vs oxacillinadicloxacillina,
vancomicina
e teicoplanina
Farmacologia Linezolid:
• batteriostatico vs enterococchi e stafilococchi,
battericida vs streptococchi (maggior parte dei ceppi)
• biodisponibilità 100% os e ev
• elevata e rapida penetrazione nel liquido interstiziale
del tessuto adiposo e dei muscoli scheletrici
• nel siero, prolungata attività inibente i comuni patogeni causa
di cSSTI (ad esclusione alcuni ceppi di SA (MIC: 4,0 µg/ml)
Risultati d’efficacia
• vs oxacillina- dicloxacillina:
- popolazione CE, CCR 86,6% LN vs 85,8% OX-DX (p=NS);
MSR 88,1% LN vs 86,1% OX-DX (p=NS); ER per SA
91,4% LN vs 84,5% OX-DX (p=NS)
• vs vancomicina in pz ospedalizzati per infezioni MRGram+
- outcome clinico:
ITT 92,2% LN vs 88,5% VN (p=NS);
CE 94,4% LN vs 90,4% VN (p=0,023)
ME 94,5%LN vs 89,7% VN (p=0,022)
- outcome microbiologico:
ME 88,6% LN vs 66,9% VN (p<0,0001)
MITT 71,0% LN vs 55,1% VN (p=0,002)
• vs vancomicina in pz con infezione da MRSA
nel sito chirurgico
- popolazione ME: MCR 84% LN vs 58% VN; MSR 87% LN
vs 48% VN
• vs teicoplanina
- outcome clinico all'EOT 96,6% LN vs 92,8% TP
Risultati di tollerabilità
• Ml-MdAE comparabili ai principi attivi concorrenti
• 3-7% trombocitopenia vs vancomicina: trombocitopenia
6,4% LN vs 7,7% VN; riduzione PLTC 6,6% LN vs 11,1% VN
• mielosoppressione, se compare, è reversibile a 10-14
gg dall’EOT
Risultati di farmacoeconomia
Linezolid:
• riduzione tempo di LOS (5 gg vs 8) e di costi per cure
extraospedaliere vs VN
• nessuna necessità di monitoraggio dei livelli sierici
e possibilità di somministrazione ambulatoriale vs VN
39
ABBREVIAZIONI
Ab = antibiotici
AE = eventi avversi
β latt = beta lattamici
CA = acquisite in comunità
CAP = polmonite acquisita in comunità
CCR = tasso di guarigione clinica
CE = valutabili clinicamente
CRSL = liquido cerebrospinale
CSR = tasso di successi clinici
cSSTI = infezioni complicate dei tessuti molli e della cute
DO = drop out
DP = daptomicina
DX = dicloxacillina
ELF = fluido di rivestimento epiteliale
EOT = fine del trattamento
ER = tasso di eradicazione batterica
ev = endovenosa
Glico = glicopeptidici
HAP = polmoniti acquisite in ospedale
HCAP = polmoniti associate a terapia medica
im = intramuscolare
IMAO = inibitori delle monoamino ossidasi
ITT = intent to treat
LN = linezolid
LOS = durata dell'ospedalizzazione
MCR = tasso di guarigione microbiologica
MDRI = infezioni multi farmaco resistenti
Ml-MdAE = eventi avversi di grado lieve-moderato
ME = valutabile microbiologicamente
MIC = minima concentrazione inibente
MITT = intention to treat modificata
MRE = enterococchi meticillino resistenti
40
MRGram+ = Gram+ meticillino resistenti
MS = successo nella valutazione microbiologica
MRS = stafilococchi meticillino resistenti
MRSA = Staphylococcus aureus meticillino resistente
MRStr = Streptococchi macrolidi resistenti
MSR = tasso di successo microbiologico
NS = non significativo
Os = via orale
OR = odds ratio
OX = oxacillina
PLTC = conta piastrinica
pz = paziente
PRStr = Streptococchi penicillino resistenti
RA = apparato respiratorio
RCT = studi clinici randomizzati e controllati
SA = Staphylococcus aureus
SC = sottocutaneo
SR = tasso di sopravvivenza
SSTI = infezioni dei tessuti molli e della cute
TMP-SMX = trimetoprim-sulfametossazolo
TGC = tigeciclina
TP = teicoplanina
TS = successo del trattamento
TSR = tasso di successo del trattamento
Tx = trattamento
uSSTI = infezioni non complicate dei tessuti molli e della cute
VAP = polmoniti associate alla ventilazione artificiale
VN = vancomicina
VRE = Enterococchi vancomicino resistenti
VRS = Stafilococchi vancomicino resistenti
vs = versus
41
Zyvoxid (Linezolid) Sicurezza e tollerabilità
Popolazione,
numero di pazienti
Disegno
dello studio
Titolo
Autori, rivista
Effetto
post-antibiotico
di linezolid
e di altri principi
attivi nei confronti
del Mycobacterium
tuberculosis
Hui M,
Au-Yeang C,
Wong CT
et al.,
Int J Antimicrob
Ag 2008;
31(4):395-6
Ceppo standard
di M. tuberculosis
H37Rv in terreno
di coltura solido
Studio in vitro,
di confronto
tra principi attivi
e con gruppo
di controllo
• Linezolid 10 mg/l;
gatifloxacina 3 mg/l;
capreomicina
40 mg/l,
rifampicina
8-16 mg/l
Risultati d’efficacia
• PAE:
- 37,3 h per rifampicina 16 mg/l
- 23,3 h per rifampicina 8 mg/l
- 33,1 h per capreomicina;
- 8,8 h per gatifloxacina
- 4 h per linezolid
• PAE significativamente differenti (p<0,05) per capreomicina
e rifampicina (8-16 mg/l) vs linezolid e gatifloxacina
• Nessun effetto additivo o sinergico in termini di PAE
per linezolid associato a gatifloxacina, capreomicina
o rifampicina (p>0,05)
Risultati di tollerabilità
• Linezolid 600 mg uid (metà del dosaggio usuale), se utilizzato
nel trattamento delle MDR-TB potrebbe ridurre gli AE
soprattutto ematici
Linezolid
nelle infezioni
postchirurgiche
Maure B,
MartinezVazquez C,
Perez-Veloso
M et al.,
Infection 2008;
36:82-83
7 pazienti con
infezioni al SNC
da Staphylococcus
meticillino resistenti
Studio retrospettivo
• Linezolid ev 600 mg
bid (switch alla
somministrazione
per os in 3 pz)
Durata media
trattamento 39,3 gg
(range 17-90)
In 2 pz associata
vancomicina
intratecale, in uno
di questi associata
anche rifampicina,
in un paziente
associato
meropenem
Risultati d’efficacia
100% CCR con linezolid
Rao N,
Hamilton CW,
Diagn Microbiol
Infect Dis 2007;
59:173-9
51 pz adulti
con infezioni
ortopediche
da Gram+
• Staphylococcus
aureus n=27
• Stafilococchi
coagulasi negativi
n= 19
• Enterococchi n=7
• Meticillino resistenti
n=38
• Vancomicino
resistenti n=5
Studio prospettico,
osservazionale
non randomizzato,
monocentrico
• Linezolid os 600 mg
bid dopo la conferma
della sensibilità del
batterio a linezolid.
- I pz che, dopo
l’intervento,
richiedevano
terapia antibiotica
ev, venivano passati a linezolid os non
appena possibile.
- Durata media
terapia 9,6±14,1
sett (range 2-106
sett); mediana
6 sett.
Risultati d’efficacia
• 1 solo pz con TF clinico e microbiologico
Risultati di tollerabilità
• AE più comune la trombocitopenia (n=5) e anemia (n=5)
con interruzione Tx in 3 pz
• 1 pz con neuropatia del nervo ottico reversibile e neuropatia
irreversibile dopo 24 mesi di Tx con linezolid
Efficacia
e sicurezza
di linezolid
per le infezioni
ortopediche
da Gram+: una
serie prospettica
di casi clinici
42
Trattamento
Principali risultati
Risultati di tollerabilità
Nessun DRAE
43
Popolazione,
numero di pazienti
Disegno
dello studio
Titolo
Autori, rivista
Studio di confronto
sugli effetti
di piridoxina,
rifampina
e funzionalità renale
sugli eventi avversi
ematici determinati
da linezolid
Soriano A,
Ortega M,
Garcia S et al.,
Antimicrob Ag
Chemother
2007; 51(7):
2559-2563
52 pz adulti
in trattamento
a lungo termine
con linezolid
• 24 linezolid da solo
• 28 linezolid
+ piridoxina
• in 17 pz aggiunta
anche di rifampina
Studio monocentrico,
non randomizzato, in
aperto, prospettico su
due coorti di pazienti
• Linezolid;
Piridoxina
200 mg uid
Risultati di tollerabilità
• Curve di sopravvivenza Kaplan Meier: probabilità cumulativa
per trombocitopenia e anemia sovrapponibili tra i due gruppi
• Interruzione del trattamento per trombocitopenia in 13,4%
dei pz (12,5% LN da solo, 14,2% LN+PDX; p=NS)
• Interruzione del trattamento per anemia 7,7% dei pz
(12,5% LN da solo, 3,5% LN+PDX; p=NS)
• Trombocitopenia significativamente inferiore in pz in LN+RFP
(trombocitopenia grave in 5,8% pz LN+RFP vs 17,1% LN
senza RFP); solo trend, non significativo, per l'anemia (p=0,08)
• GFR<50 ml/min; più alto rischio per trombocitopenia (p=0,02);
solo trend per anemia (p=0,14)
• Aggiunta di rifampina unico fattore predittivo associato a
minor rischio per trombocitopenia (HR 0,37; 95% IC 0,14-0,98;
p=0,045)
Sicurezza ematica
del trattamento
a lungo termine
con linezolid
Garazzino S,
De Rosa FG,
Bargiacchi O
et al., Int J
Antimicrob Ag
2007;
29:480-483
31 pz ambulatoriali
adulti con infezione
osteoarticolare (n=26)
o dei tessuti molli (4)
o ascesso cerebrale
e polmonare (1)
Studio in aperto,
prospettico,
non controllato
• Linezolid os 600 mg
bid in 27 pz;
Linezolid ev 600 mg
bid in 4 pz
3 pz trattati anche
con rifampicina;
12 pz trattati anche
con chinolonici,
β−lattamici
o amikacina
Risultati di tollerabilità
• Buona tollerabilità
• Nessuna interruzione del trattamento per DRAE gravi
• 3% riduzione livelli di Hb vs basale (1 caso di anemia)
• 14% riduzione PLTC vs basale
• 2 pz con trombocitopenia che completano il trattamento
(entrambi avevano assunto anche teicoplanina)
• 1 pz con parestesia periorale, 1 con cheilite orale e 2
con papule cutanee sulla faccia, non pruriginose
• Nessun caso di neuropatia periferica
Efficacia
e tollerabilità della
terapia prolungata
con linezolid nel
trattamento delle
infezioni insorte
dopo interventi
ortopedici di
implantoprotesi
Soriano A,
Gómez J,
Gómez L et al.,
Eur J Clin
Microbiol
Infect Dis
2007;
26:353-356
85 pz adulti con
infezioni insorte dopo
interventi ortopedici
di implantoprotesi; (69
casi monomicrobica;
14 casi polimicrobica;
12 casi culture
negative)
Studio multicentrico,
osservazionale,
prospettico
• Linezolid os
600 mg bid
+ altro antibiotico
a discrezione
del clinico
Risultati d’efficacia
• SR:
- 100% in infezioni acute con rimozione dell’impianto
- 92,3% in infezioni croniche con rimozione dell’impianto
- 72,2% in infezioni acute senza rimozione di impianto
- 42,8% in infezioni croniche senza rimozione di impianto
Risultati di tollerabilità
• AE GI i più comuni (12,9%) seguiti da candidiasi alle mucose
(8,2%)
• AE ematici: trombocitopenia (4,7%) e anemia (5,8%)
• Nessun caso di polineuropatia periferica o neuropatia
del nervo ottico
Buon outcome
clinico ma elevato
tasso di eventi
avversi durante
la terapia
con linezolid
delle infezioni
gravi: proposto
un protocollo
per il monitoraggio
della terapia in
pazienti complessi
Bishop E,
Melvani S,
Howden BP
et al.,
Antimicrob Ag
Chemother
2006; 50(4):
1599-1602
44 pz adulti
con infezioni gravi
da Gram+
Studio monocentrico,
retrospettivo, in aperto
• Linezolid ev o os
600 mg bid
29 gg durata
media
del trattamento
(range 8-185 gg)
Risultati d’efficacia
• CCR: 73%
Risultati di tollerabilità
• 64% con AE
• 16% interruzione del trattamento a causa di AE
• Trombocitopenia (30%) e AE GI (27%; soprattutto nausea
e/o vomito) gli AE più frequenti
• 20+10 gg il tempo medio di insorgenza degli AE dall’inizio
del trattamento
44
Trattamento
Principali risultati
45
Popolazione,
numero di pazienti
Titolo
Autori, rivista
Efficacia
e sicurezza
di linezolid
vs vancomicina
in uno studio
randomizzato
in doppio cieco
sulla neutropenia
febbrile in pazienti
neoplastici
Jaksic B,
Martinelli G,
Perez-Oteyza J
et al.,
Clin Infect Dis
2006;
42:597-607
Pop ITT, 488 pz
adulti neoplastici
ospedalizzati,
con febbre:
• linezolid n=251
• vancomicina n= 237
Pop MITT, 144 pz
con patogeni Gram+:
• linezolid n= 78
• vancomicina n=66
Pop ME, 94 pz
con Gram+ sensibili
a entrambi
gli antibiotici:
• linezolid n=51
• vancomicina n=43
Efficacia
e tollerabilità di
metà del dosaggio
usuale di linezolid
in pazienti
con tubercolosi
non trattabile,
multi farmaco
resistente
Park IN, Hong
SB, Oh YM
et al.,
JAC 2006; 58:
701-704
Efficacia
e sicurezza
di linezolid per os
nel trattamento
primario
e secondario
delle infezioni
sanguigne. Analisi
osservazionale
retrospettiva
Cannon JP,
Pachucki CT,
Aneziokoro CO
et al.,
Infect Dis Clin
Pract 2006;
14:221-226
46
Disegno
dello studio
Trattamento
Principali risultati
Studio di fase III
randomizzato,
in doppio cieco,
multicentrico
di equivalenza
• Linezolid ev
600 mg bid
• Vancomicina ev
1 g bid
Risultati d’efficacia
Il successo clinico è risultato equivalente:
• Pop ITT: 87,3% gruppo linezolid vs 85,2% gruppo vancomicina
(95% IC 4,1-8,1; p=0,52)
• I risultati per la pop ME e CE erano comparabili a quelli della
pop ITT
Tempo medio alla defervescenza della febbre più breve
per i sottogruppi MITT e ME trattati con linezolid
• Pop MITT: 6,6 ± 4,5 gg LN vs 8,5± 5,9 gg VN (p=0,04)
• Pop ME: 5,9 ± 4,5 gg LN vs 9,1± 6,2 gg VN (p=0,01)
• MSR simili tra i gruppi
Risultati di tollerabilità
Dati di sicurezza (Pop ITT)
• Differenze NS tra gruppi per incidenza AE
• Maggior parte dei DRAE di grado lieve-moderato
• Più pz con DRAE nel gruppo VN (24%) vs LN (17,2%)
• Insufficienza renale e tutte le altre cause di DRAE occorse
più frequentemente con VN vs LN
• Interruzione del Tx per DRAE comparabile tra gruppi
• Nessuna differenza tra gruppi nei parametri ematici
8 pz adulti
con MDR-TB
confermata
microbiologicamente
Studio in aperto,
monocentrico,
prospettico
• Linezolid ev 600 mg
uid o bid + almeno
4 principi attivi
associati.
- 2 pz 600 mg uid
dall’inizio
del trattamento;
- 5 pz 600 mg bid
per 2 sett e poi
600 mg uid;
- 1 pz 600 mg bid
per 7 sett per un
errore prescrittivo
e poi 600 mg uid
Risultati d’efficacia
• 100% di negativizzazione delle colture (tempo medio
per ottenere la negativizzazione 82 gg)
Risultati di tollerabilità
• 4 pz con neuropatia periferica proseguita dopo interruzione Tx;
1 pz neuropatia ottica risolta; 1 pz anemia asintomatica,
risolta
• 3 pz interrompono il trattamento dopo 7-9 mesi (2 per AE
e 1 per motivi economici)
24 pz adulti
con infezioni
sanguigne
Analisi retrospettiva,
osservazionale,
monocentrica
• Linezolid ev o os
con durata
mediana
del trattamento
14 gg; media 18
gg (range 7-79 gg)
Risultati d’efficacia
• CCR:
100%
• MCR:
84% per i pazienti con almeno 7 gg di Tx
Risultati di tollerabilità
• Effettuata su 15 pz con almeno 14 gg di Tx
• AE più comune la trombocitopenia (13%)
• Nessuna interruzione del trattamento a causa
della trombocitopenia
47
Popolazione,
numero di pazienti
Disegno
dello studio
Titolo
Autori, rivista
Efficacia
e tollerabilità
del trattamento
prolungato
delle osteomieliti
croniche
con linezolid:
uno studio
retrospettivo
Senneville E,
Legout L,
Valette M et al.,
Clin Ther
2006; 28(8):
1155-1163
66 pz adulti con
osteomielite cronica
• 16 pz solo linezolid
• 50 pz linezolid
+ altri antimicrobici
Studio condotto
in due centri,
retrospettivo, in aperto
• Linezolid ev 600 mg
bid per 6-8 gg
in tutti i pz (50 con
altri antimicrobici),
poi passaggio
a linezolid os
per una durata
mediana globale
del trattamento
di 13 sett
(media 14,3 sett;
range 5-36 sett)
Risultati d’efficacia
• CCR:
- 84,4% all’EOT
- 78,8% alla fine del follow-up (durata follow-up 15 mesi;
range 12-36 mesi)
Risultati di tollerabilità
• 51,5% di pz con AE; 34,3% interrompono lo studio a causa
di AE
• 31,8% anemia reversibile (24,2% richiedono trasfusione)
• 9,1% neuropatia periferica; 9,1% nausea, 1,5% diarrea; 3,0%
cefalea, nessuno di questi AE ha portato all’interruzione del Tx
Efficacia
e sicurezza
di linezolid
per via orale
nel trattamento
primario
e secondario
delle osteomieliti
Aneziokoro CO,
Cannon JP,
Pachucki CT
et al.,
J Chemother
2005; 17(6):
643-650
42 pz adulti
con osteomielite
20 pz validi
per l’analisi d’efficacia
Analisi retrospettiva,
osservazionale;
solo i pazienti con
almeno 6 settimane
di trattamento
con linezolid sono stati
sottoposti all’analisi
d’efficacia
• Linezolid per os,
96 gg di mediana
di durata
del trattamento
per i 42 pz
(range 42-390 gg)
Risultati d’efficacia
• CCR=55% (11/20); mediana di durata del trattamento
in questo gruppo di pz 65 gg (range 42-126 gg)
Risultati di tollerabilità
• AE principali rappresentati da disturbi GI (15%), trombocitopenia
(10%), anemia (10%), neutropenia (5%) e rash (5%)
• AE reversibili dopo la sospensione del Tx; interruzione
del trattamento in 1 pz a causa dell’anemia
Sicurezza ematica
del trattamento
a lungo termine
con linezolid
Garazzino S,
19 pz adulti
De Rosa FG,
con infezione
Maiello A
accertata da Gram+
et al., Poster
presented
at IDSA 43rd
Annual Meeting
San Francisco;
2005 Oct 6-9
Studio in aperto,
prospettico,
non controllato
• Linezolid os 600 mg
bid in 17 pz;
• Linezolid ev
600 mg bid in 2 pz
Durata media
del trattamento
17 settimane
(range 6-37 sett).
Follow-up post
trattamento
di almeno 8 sett.
Risultati di tollerabilità
• Linezolid è risultato ben tollerato
• Nessuna interruzione del trattamento da DRAE
• Nessun AE grave riguardante i parametri ematici
e gli AE neurologici
• Nessuna variazione significativa dei livelli di Hb
• 1 pz con trombocitopenia lieve dopo 4 sett di Tx, che ha
comunque completato il Tx
• 1 pz con parestesia periorale e 2 pz con papule cutanee
non pruriginose
Tutti gli AE sono risultati reversibili
• Assenza di anemia linezolid-correlata, legata probabilmente
alla bassa età media (45 a) e ai buoni livelli di emoglobinemia
pre-trattamento
Fattori di rischio
per anemia
in pazienti
in trattamento
prolungato
con linezolid
per osteomielite
cronica: uno studio
caso-controllo
Senneville E,
45 pz adulti con
Legout L,
osteomielite cronica
Valette M et al.,
JAC 2004;
54:798-802
Studio clinico
caso-controllo
retrospettivo
• Linezolid ev 600 mg
bid per 7 gg;
poi per os (durata
media 15,9 sett;
range 6-36 sett)
Risultati di tollerabilità
• 28,9% (13/45) pz hanno richiesto trasfusioni per la comparsa
di anemia
• Tempo medio all’anemia 7,4 sett (range 4-16)
• Anemia significativamente associata alla prematura
interruzione della terapia con linezolid (p=0,0012)
• No trombocitopenia correlata a linezolid
• Quattro variabili associate all’insorgenza di anemia: età
> 58 a; abuso di alcol, diabete mellito, bassi livelli di Hb
prima del trattamento con linezolid
• Fattori di rischio indipendenti per anemia: età > 58 a
(OR 20,5; 95% IC 0,69-599; p=0,0001) e Hb pre-trattamento
< 10,5g/dl (OR= 16,49; 95% IC 1,06-255; p=0,04)
48
Trattamento
Principali risultati
49
Popolazione,
numero di pazienti
Disegno
dello studio
Titolo
Autori, rivista
Effetti ematici
comparabili
tra la terapia
a lungo termine
con linezolid
e quella
con vancomicina:
studio prospettico
osservazionale
effettuato
in pazienti
con infezioni
ortopediche
Rao N, Ziran
BH, Wagener
MM et al.,
CID 2004;
38:1058-1064
65 pz adulti
con infezioni
ortopediche
che hanno richiesto 2
o più settimane di
trattamento antibiotico
• Linezolid n= 20
• Vancomicina n= 52
• 7 pz avevano
ricevuto vancomicina
entro due settimane
dall’inizio
del trattamento
con linezolid
Studio prospettico,
osservazionale,
non randomizzato
• Linezolid 600 mg
bid inizialmente
ev e passaggio
ad os non appena
possibile, dopo
la chirurgia;
• Vancomicina
15 mg/kg/die
aggiustati in base
alla clearence
della creatinina, in
modo da mantenere
un livello di picco
ematico tra
30-40 µg/ml e livelli
ematici non inferiori
a 10-15 µg/ml
Risultati di tollerabilità
• Durata mediana del Tx:
71 gg LN vs 42 gg VN
• Durata media del Tx:
105 (range 25-561 gg) LN vs 41,7 (10-149 gg) VN
• Trend per una più elevata incidenza di effetti ematici
(trombocitopenia, neutropenia, anemia), nel gruppo
VN vs LN (p=NS)
• Superiore incidenza di trombocitopenia nel gruppo LN
in cui erano state somministrate dosi di VN nelle 2 settimane
precedenti l’ingresso nello studio vs gruppo LN che non aveva
ricevuto VN (71% vs 15%; p=0,02)
• Effetti ematici tutti reversibili e che non hanno dato AE
clinicamente rilevabili
Valutazione
mondiale
della sicurezza
e tollerabilità
clinica di linezolid
in studi di fase III
controllati
vs farmaci
di confronto
Rubinstein E,
Isturiz R,
Standiford HC
et al.,
Antimicrob
Agents
Chemother
2003;
47(6):1824-31
2.046 pz adulti
trattati con linezolid,
44% con polmonite,
53% con SSTI
Sette studi clinici
di fase III multicentrici
svolti in diversi Paesi,
controllati vs farmaci
di confronto
• Linezolid 600 mg
bid:
- 41% ev e poi
passaggio a os
- 40% solo os
- 19% solo ev
Risultati di tollerabilità
• AE più frequenti: diarrea, cefalea, nausea
• Differenze NS nei SAE tra linezolid e farmaci di confronto
• Sospensione del trattamento da AE, SAE e mortalità
comparabili tra linezolid e farmaci di confronto
• Inferiore frequenza di complicanze da C. difficile durante Tx
con linezolid
• AE ematici lievi-moderati, transitori, correlati alla durata
del Tx e reversibili
• Mielosoppressione legata a linezolid dipendente dalla durata
del Tx e reversibile
Effetti ematici
di linezolid
risultati
dall’esperienza
clinica
Gerson SL,
Kaplan SL,
Bruss JB et al.,
Antimicrob
Agents
Chemother
2002;
46(8):2723-6.
2.046 pz adulti
trattati con linezolid
2.001 pz adulti trattati
con un antibiotico
di confronto
Analisi prospettica
dei dati di 7 studi
clinici controllati
• Linezolid
400 mg bid
(2 studi)
• Linezolid
600 mg bid
(5 studi)
Risultati di tollerabilità
• Riduzione dei valori di Hb, PLTC e ANC in seguito al Tx
con linezolid e i farmaci di confronto; differenze NS tra gruppi
• Prevalentemente MiAE (grado 1 o 2) differenze NS anche
negli AE di maggior gravità (grado 3 o 4) che si osservano
soprattutto in pz trattati per > 2 settimane
• Significativa riduzione media dell’RI con LN (solo dose
da 600mg) vs farmaci di confronto all'EOT (p<0,01),
ma nessuna differenza al follow-up
• Si osservano trombocitopenia e anemia in alcuni pz trattati
con LN > 2 settimane
• No neutropenia
• I pz con alterazioni ematologiche sottostanti maggiormente
suscettibili ad AE indipendentemente dalla antibioticoterapia
50
Trattamento
Principali risultati
51
ABBREVIAZIONI
AE = eventi avversi
ANC = conta assoluta neutrofili
CCR = tasso di guarigione clinica
CE = valutabili clinicamente
DRAE = eventi avversi farmaco correlati
EOT = fine del trattamento
ev = endovenosa
GI = gastrointestinale
GFR = tasso di filtrazione glomerulare
Hb = emoglobina
HR = hazard ratio
IC = intervallo di confidenza
ITT = intent to treat
LN = linezolid
MCR = tasso di guarigione microbiologica
MDR-TB = tubercolosi multi farmaco resistente
ME = valutabile microbiologicamente
MiAE = eventi avversi di grado lieve
MITT = intention to treat modificata
52
MSR = tasso di successo microbiologioco
n = numero
NS = non significativo
os = via orale
PAE = effetto post-antibiotico
PDX = piridoxina
PLTC = conta piastrinica
Pop = popolazione
pz = paziente
RFP = rifampina
RI = indice reticolocitario
RF = insufficienza renale
SAE = eventi avversi gravi
SR = tasso di sopravvivenza
SSTI = infezioni della cute e dei tessuti molli
Tx = trattamento
TF = fallimento del trattamento
VN = vancomicina
vs = versus
53
Zyvoxid (Linezolid) Valutazioni farmacoeconomiche
Titolo
Autori, rivista
Popolazione,
numero di pazienti
Disegno
dello studio
Trattamento
Principali risultati
Farmacoeconomia
di linezolid
Grau S,
Pz con infezioni
Rubio-Terrés C, da Gram+
Expert Opin
• 5.163 pz da lavori
Pharmacother
con analisi dei costi
2008; 9 (6):
per l’utilizzo delle
987-1000
risorse
• 5.835 pz da lavori
con analisi dei costi
e cost-minimization
Review sistematica,
senza criteri restrittivi
relativi alla selezione
della letteratura,
delle analisi
farmacoeconomiche
pubblicate
(41 studi valutati)
• Linezolid (ev e os)
vs vancomicina
(ev) vs teicoplanina
(ev e im)
Risultati d’efficacia
• Riduzione delle risorse necessarie al trattamento
delle infezioni da Gram+ grazie all’utilizzo di LN vs VN e TP
• LOS
- Riduzione da 1 g a 9,4 gg LN vs VN
- Riduzione di 1,6 gg LN vs TP (infezioni gravi)
• Durata Tx ev
Riduzione 2,2-10,2 gg LN vs VN e 3,2 gg vs TP
• Risparmio costi in MRSAI
121€-1.125€ LN vs VN; 335$-1.286$ vs TP
• Maggior numero di LYG e QALY per LN vs VN in pz
con VAP
- tutte le VAP: 0,471 LYG e 0,392 QALY
- VAP da Gram+: 0,829 LYG e 0,688 QALY
- VAP da SA: 0,729 LYG e 0,606 QALY
- VAP da MRSA: 2,175 LYG e 1,805 QALY
Rapporto
costo-efficacia
di linezolid
e vancomicina
nel trattamento
delle infezioni
del sito chirurgico
Patanwala AE,
Erstad BL,
Nix DE,
Currt Med
Res Op 2007;
23(1):185-93
Approccio mediante
un modello analitico
decisionale che ha
utilizzato database
sia interni sia esterni
• Tre schemi
di trattamento per
l’evento primario
dopo la diagnosi
di SSI da MRSA:
- Tx con
vancomicina ev
durante
l’ospedalizzazione
e, a livello
domiciliare, dopo
le dimissioni
dall’ospedale
- Vancomicina ev
durante
l’ospedalizzazione
e linezolid os dopo
le dimissioni
- Linezolid os
durante
l’ospedalizzazione
e dopo
le dimissioni
dall’ospedale
Risultati d’efficacia
Il Tx con linezolid per os sia durante l’ospedalizzazione,
sia dopo le dimissioni dall’ospedale è l'opzione con il miglior
rapporto costo-efficacia per il trattamento delle SSI da MRSA
54
41 pz adulti
55
Titolo
Autori, rivista
Popolazione,
numero di pazienti
Disegno
dello studio
Passaggio
precoce dalla
terapia
con vancomicina
ev a quella con
linezolid per os,
nel trattamento
delle endocarditi
valvolari da Gram
positivi
Colli A,
Campodonico
C, Gherli T,
Ann Thorac
Surg 2007;
84:87-91
14 pz trattati
chirurgicamente per
endocardite valvolare
sinistra attiva (valvole
native o protesiche)
da Gram+
Studio retrospettivo
monocentrico
su database
pz ospedalizzati
• Vancomicina ev 1g
(<65 kg di peso)
o 1,5 g(>65 kg
di peso) per almeno
24 h pre intervento
+ infusione ev
continua di
vancomicina (dose
da carico per 1 h
post intervento,
in ICU) e, poi,
passaggio precoce
a linezolid 600 mg
bid os per 3 sett.
Risultati d’efficacia
• Nessun caso di endocardite ricorrente o di imperfetta
adesione della protesi valvolare
• Eradicazione dei patogeni in tutti i pz
• Nessun pz ha sviluppato resistenza al farmaco durante
il Tx con LN
• Permanenza in ICU
3,1±2,3 gg
• LOS
10,5±3,4 gg
Risultati di tollerabilità
• Nessun caso di complicanze farmaco-correlate
Confronto dei costi
e della durata
dell’ospedalizzazione
associati
al trattamento
con linezolid ev/os
o vancomicina ev
di pazienti anziani
Statunitensi con
infezioni complicate
della cute e dei
tessuti molli da
Staphylococcus
aureus meticillino
resistente sospetto
o confermato
Mc Collum,
Sorensen SV,
Liu LZ,
Clin Ther
2007;
29(3):469-77
163 pz anziani
(>65 anni)
ospedalizzati
per cSSTI
Analisi
di un sottogruppo
da uno studio di fase
IV prospettico, in
aperto, randomizzato,
svolto in diversi Paesi
• Linezolid 600 mg
ev/os bid
• Vancomicina ev
1 g bid
Risultati d’efficacia
• Sia la media dei costi per l’ospedalizzazione sia dei costi
totali nel gruppo linezolid è risultata inferiore vs vancomicina:
4.510US$ LN vs 6.478US$ VN (p < 0,001); costi totali:
6.009US$ vs 7.329US$ VN (p = 0,03)
• Riduzione della LOS di 3,5 gg per LN vs VN (p < 0,001)
• Riduzione di 9,5 gg a favore di LN vs VN per la durata
della Tx ev pop ITT (p < 0,001)
• CR nella pop ITT: 88,7% LN vs 81,4%
• CR nella pop MRSA: 80,0% LN vs 71,4% VN
Impatto di linezolid
sugli outcome
economici
e i determinanti
di costo in uno
studio clinico che
ha valutato pazienti
con infezioni della
cute e dei tessuti
molli da MRSA
Mc Kinnon PS,
Sorensen SV,
Liu LZ et al.,
Ann
Pharmacother
2006;
40:1017-23
Pop ITT, 717 pz adulti
con cSSTI da MRSA
sospetto o accertato:
• 366 linezolid
• 351 vancomicina
Pop MRSA, 295 pz,
infezione confermata
da MRSA:
• 145 linezolid
• 150 vancomicina
Studio di fase IV,
prospettico, in aperto,
randomizzato
• Linezolid os o ev
600 mg bid
• Vancomicina 1 g
bid
Risultati d’efficacia
CC al TOC:
• Pop ITT: 91,7% LN vs 86,0% VN (p=0,034)
• Pop MRSA: 94,2% LN vs 83,7% VN (p=0,025)
Durata della terapia antibiotica:
• Tx ev più breve da 7 a 11 gg per LN rispetto a VN (p<0,001)
• Durata totale della terapia antibiotica comparabile
tra i 2 gruppi
LOS:
• Pop ITT: 5,5±6,4 gg LN vs 7,7±7,7 gg VN (p<0,001)
• Pop MRSA 5,5±6,5 gg LN vs 8,0±8,6 gg VN (p=0,005)
Costo del Tx:
• Pop ITT: 873$ più basso per LN (p=0,017)
• Pop MRSA: 1.125$ più basso per LN (p=0,041)
56
Trattamento
Principali risultati
57
Titolo
Autori, rivista
Popolazione,
numero di pazienti
Disegno
dello studio
Trattamento
Principali risultati
Impatto economico
di linezolid
nel trattamento
delle infezioni della
cute e dei tessuti
molli da MRSA
in Italia
Eandi P, Dale S, Pazienti ospedalizzati
Sorensen T
con cSSTI
et al.,
16th European
Congress
of Clinical
Microbiology
and Infectious
Diseases Nice,
France, April
1-4 2006:
P1495
Modello di analisi
decisionale
• Linezolid ev e os,
vancomicina ev
o teicoplanina ev
Risultati d’efficacia
Analisi relativa all'inizio del Tx con LN o VN
• CR
98,4% LN vs 98,0% VN
• Costo medio per paziente trattato
6.305€ LN vs 6.228€ VN
Analisi addizionale separata LN vs TP
• CR
97,6%LN vs 94,7%TP
• Costo medio totale per singolo episodio
6.401€ LN vs 5.897€ TP
Linezolid riduce
la durata
dell’ospedalizzazione
e del trattamento
endovenoso vs
vancomicina nelle
infezioni complicate,
da Staphylococcus
aureus meticillinoresistente (MRSA)
sospettato
o accertato,
della cute
e dei tessuti molli
Itani KMF,
Weigelt J,
Li JZ et al.,
Int J Antimicrob
Agents
2005;
26:442-8
Pop ITT, 1.180 pz
adulti con cSSTI:
• 592 linezolid
• 588 vancomicina
Pop MITT, 664 pz,
con presenza
di Gram+ confermata
a livello colturale:
• 338 linezolid
• 326 vancomicina
Pop CE, 898 pz,
> 4 g di terapia
e ritornati per TOC:
• 462 linezolid
• 436 vancomicina
Pop ME, 640 pz,
tutti i CE con almeno
1 microrganismo
Gram+:
• 330 linezolid
• 310 vancomicina
Analisi di un
sottogruppo di uno
studio di confronto
vs principi attivi
controllato, in aperto,
randomizzato,
multicentrico
effettuato
in diversi Paesi
• Linezolid os o ev
600 mg bid
• Vancomicina ev
1 g bid
Risultati d’efficacia
LOS media significativamente più corta per linezolid in tutte
le popolazioni considerate (p<0,01)
• ITT 6,7 gg vs 9,4 gg
• MITT 6,9 gg vs 9,3 gg
• CE 6,6 gg vs 9,3 gg
• ME 6,9 gg vs 9,3 gg
Richiesto Tx ev di minor durata per linezolid vs vancomicina
per tutte le popolazioni considerate (p<0,0001)
• ITT 1,9 gg vs 9,0 gg
• MITT 2,0 gg vs 9,1 gg
• CE 1,9 gg vs 9,9 gg
• ME 2,0 gg vs 9,9 gg
Costo-efficacia
di linezolid versus
teicoplanina
nel trattamento
di pazienti affetti
da gravi infezioni
nosocomiali da
batteri Gram positivi
Ravasio R.
Pharmacoeconomic Issues
in Infectivology
2005: 1-8
227 pz adulti
ospedalizzati con gravi
infezioni da batteri
Gram+
• 118 linezolid
• 109 teicoplanina
Analisi della coorte
europea di uno studio
internazionale
randomizzato.
Valutazione
economica dei dati
clinici di efficacia sui
consumi di risorse
• Linezolid
inizialmente ev
con possibilità
di passare a os
600 mg bid
• Teicoplanina ev
con possibilità
di passare a im
Risultati d’efficacia
• CSR
92,4% LN vs 81,7% TP (p=0,02)
• Durata media Tx ev
6,3 gg LN vs 9,5 gg TP (p<0,0001)
• Durata media di tutti i Tx (ev+ os; ev+ im)
12,9 gg LN vs 10,5 gg TP (p=0,002)
• LOS
16,3 ggLN vs 17,5 TP
• Rapporto costo-efficacia
Migliore per LN, inferiore dell’8,2% vs TP (12.351,19€ LN
vs 13.454, 91€ TP; differenza - 1.103,71 € per LN vs TP)
58
59
Titolo
Autori, rivista
Costo-efficacia
di linezolid
nel trattamento
delle polmoniti
nosocomiali
dovute a infezioni
da sospetto
Staphylococcus
aureus meticillino
resistente, in Italia
Eandi P, Dale
S, Sorensen T
et al.,
Periodical
of supplement
3-7 th European
congress of
chemotherapy
and infectionabstract book
J Chemother
2005; 17:12
Rapporto
costo-efficacia
di linezolid versus
vancomicina in
infezioni complicate
della cute
e dei tessuti molli
da sospetto
Staphylococcus
aureus meticillino
resistente
in Germania
Schürmann D,
De Cock E,
Sorensen S
et al., Abstract
1134 02 72
Presentato
all’European
Society
of Clinical
Microbiology
and Infectious
Diseases,
15 th European
Congress
of Clinical
Microbiology
and Infectious
Diseases.
Copenhagen,
Denmark,
April 2-5, 2005
Linezolid per il
trattamento della
polmonite associata
a ventilazione
assistita: una
alternativa alla
vancomicina, sulla
base del rapporto
costo-efficacia
Shorr AF,
Susla GM,
Kollef MH,
Crit Care Med
2004;
32:137-43
60
Popolazione,
numero di pazienti
Pazienti ospedalizzati
in trattamento
antibiotico empirico
per NP da sospetto
MRSA
Disegno
dello studio
Modello di analisi
decisionale
Trattamento
Principali risultati
• Linezolid,
vancomicina
o teicoplanina
Risultati d’efficacia
Analisi relativa all’inizio del Tx con LN o VN
• CCR
75,8% LN vs 66,7% VN
• Mortalità
21% LN vs 34%VN
• Valutazione dei costi
13.515€ LN vs 12.524€ VN (costo medio totale per singolo
episodio)
6.016€ per ogni morte evitata
10.884€ costi per le cure
Analisi addizionale separata LN vs TP
• CCR
93,1% LN vs 91,2% TP
• Valutazione dei costi
15.163€ LN vs 14.822€ TP (costo medio totale per singolo
episodio)
10.442€ per ogni morte evitata
18.285€ costi per le cure
• Maggiore sopravvivenza per LN
96,5% LN vs 93,2% TP
Modello di analisi
decisionale
Coorte ipotetica
di 1.000 pz adulti
con VAP
Modello di analisi
decisionale
Risultati d’efficacia
CCR:
• 98,4% con linezolid vs 94,1% con vancomicina
Costo medio per episodio:
9.352€ per linezolid vs 9.471€ per vancomicina
• Linezolid ev
600 mg bid
+ aztreonam
1-2 g tid
• Vancomicina ev
1 g bid
+ aztreonam
1-2 g tid
Risultati d’efficacia
• Miglioramento del rapporto costo-efficacia linezolid vs
vancomicina per QALY pari a 29.945$; da 13.324$
a 101.143$ (dallo scenario migliore a quello peggiore)
• Costo di linezolid per i sopravvissuti da 21.243$ a 320.950$
(dallo scenario migliore a quello peggiore)
• Costo per anno di vita salvato da 10.659$ a 66.357$
(dallo scenario migliore a quello peggiore)
61
Titolo
Autori, rivista
Popolazione,
numero di pazienti
Disegno
dello studio
Trattamento
Principali risultati
Una valutazione
economica di una
coorte di pazienti
europei facente
parte di uno studio
multinazionale
linezolid versus
teicoplanina nel
trattamento delle
infezioni batteriche
gravi da Gram+:
importanza
dell’impostazione
del trattamento nella
valutazione degli
effetti del trattamento
Nathwani D,
Coorte europea di
Li JZ,
227 pz ospedalizzati
Balan DA et al.,
Int J Antimicrob
Agents
2004;
23:315-24
Studio svolto
in diversi Paesi,
randomizzato,
in aperto
• Linezolid ev 600
mg bid
con successivo
passaggio
a linezolid per os
• Teicoplanina ev
con opzione
al passaggio
teicoplanina im
Risultati d’efficacia
Totalità del campione
• Durata Tx ev: 6,3 gg LN vs 9,5 gg TP (p<0,0001)
• Durata media del trattamento 12,9 gg LN vs 10,5 gg TP
(p=0,003)
• Media dei costi per il Tx non aggiustati: 691$ più alti
per gruppo (NS)
• Le variabili al basale, soprattutto per pz che, al momento
dell’arruolamento, erano ospedalizzati, e la presenza di OHPAT
hanno avuto un significativo effetto sul totale dei costi del Tx
• Il Tx con LN è risultato più basso di 555$ quando era presente
OHPAT e di 1.286$ più basso quando OHPAT non era
presente (NS)
Confronto
della durata
dell’ospedalizzazione
per pazienti affetti
da infezioni
accertate o sospette
Staphylococcus
aureus meticillino
resistente trattati
con linezolid
o vancomicina:
uno studio
randomizzato,
multicentrico
Li Z,
Willke RJ,
Pinto LA et al,
Pharmacotherapy 2001;
21(3):263-74
Studio di fase III,
in aperto, di confronto
vs altri principi attivi,
multicentrico,
svolto in diversi
Paesi, randomizzato
• Linezolid os o ev
600 mg bid
• Vancomicina ev
1 g bid
Risultati d’efficacia
LOS:
• Pop ITT: 14 gg LN vs 15 gg VN (p=0,19)
• Pop CE: 14 gg LN vs 16 gg VN (p=0,08)
Durata media del Tx antibiotico ev:
• Pop ITT: 6,7 gg LN vs 11,3 gg VN (p<0,0001)
• Pop CE: 6,8 gg LN vs 13,8 gg VN (p<0,0001)
Durata totale del Tx antibiotico:
• 1-2 gg inferiore per VN
Pop ITT, 460 pz
di età >13 anni
con sospetta infezione
da Stafilococco:
• 240 linezolid
• 220 vancomicina.
Pop CE, 254 pz:
• 124 linezolid
• 130 vancomicina
ABBREVIAZIONI
CC = guarigione clinica
CCR = tasso di guarigione clinica
CE = valutabili clinicamente
CSR = tasso di successo clinico
CR = tasso di guarigione
cSSTI = infezioni complicate dei tessuti molli e della cute
ev = endovenosa
HAP = polmoniti acquisite in ospedale
HCAP = polmoniti associate a terapia medica
ICU = unità di terapia intensiva
im = intramuscolare
ITT = intent to treat
LN = linezolid
LOS = durata dell'ospedalizzazione
LYG = anni vita guadagnati
ME = valutabile microbiologicamente
MITT = intention to treat modificata
62
MRSA = Staphylococcus aureus meticillino resistente
MRSAI = infezioni da Staphylococcus aureus meticillino resistente
NP = polmonite nosocomiale
NS = non significativo
OHPAT = terapia antibiotica parenterale domiciliare e ambulatoriale
os = per via orale
Pop = popolazione
pz = paziente
QALY = anni vita aggiustati per la qualità
SA = Staphyloccocus aureus
SSI = infezione del sito chirurgico
Tx = trattamento
TP = teicoplanina
TOC = test di guarigione
VAP = polmoniti associate alla ventilazione artificiale
VN = vancomicina
vs = versus
63
Zyvoxid (Linezolid) Epidemiologia
Titolo
Pattern
di sensibilità
all’oxazolidinone
nel 2005:
Resoconto
internazionale
dallo Zyvox®
Annual Appraisal
of Potency and
Spectrum Study
64
Autori, rivista
Ross JE,
Fritsche TR,
Sadera HS
et al.,
J Antimicrob
Agents. 2007;
29(3):295-301
Popolazione,
numero di pazienti
• 4.209 isolati
batterici da infezioni:
- torrente circolatorio
- vie aeree
- vie urinarie
- ferite/cute
- tessuti molli
• Raggruppamento
per ceppi:
- S. aureus
1.416 ceppi
- CoNS 634
- Streptococchi
β-emolitici 370
- Streptococchi del
gruppo viridans
218
- S. pneumoniae 853
- Enterococchi 718
Disegno
dello studio
Programma
internazionale
di sorveglianza
(periodo 2002-2005),
multicentrico,
in 16 Paesi
Trattamento
• Tutti i ceppi
saggiati per:
linezolid,
cloramfenicolo,
ciprofloxacina,
eritromicina,
levofloxacina,
penicillina,
quinupristin/
dalfopristin,
teicoplanina
e vancomicina.
• Su sottogruppi
di patogeni
selezionati:
ampicillina,
ceftriaxone,
clindamicina,
doxiciclina,
gentamicina
(screening
per alti livelli
di resistenza),
piperacillina/
tazobactam,
streptomicina
(solamente
lo screening
per alti livelli
di resistenza),
tetraciclina
e trimetoprim/
sulfametossazolo
Principali risultati
Risultati d’efficacia per linezolid
• Nessun ceppo linezolid-resistente
• Altamente attivo vs Gram+ compresi MRSA (MIC90 2 mg/l)
• S. aureus valori di MIC compresi tra 1 e 2 mg/l nel 98,6%
dei casi
• CoNS MIC 2 volte inferiori a quelle ottenute per S. aureus
(oxacillina presentava tasso globale di resistenza di 74,6%)
• E. spp >90% delle MIC di 1 o 2 mg/l, nessun valore di MIC
pari a 4 mg/l (resistenza intermedia); linezolid ha la più alta
attività vs Enterococchi (condivisa con glicopeptidi)
• S. pneumoniae, estremamente attivo con MIC 50/90
pari a 1 mg/l
• Streptococchi del gruppo viridans altamente sensibili
con MIC90 globale di 1 mg/l
• Streptococchi β-emolitici: MIC50/90 pari a 1 mg/l
65
Popolazione,
numero di pazienti
Disegno
dello studio
Titolo
Autori, rivista
Trattamento
Principali risultati
Risultati del
Programma Zyvox®
Annual Appraisal
of Potency and
Spectrum per
il 2006: analisi
dell’attività e dello
spettro di linezolid
mediante isolati
clinici provenienti
da 16 Paesi
Jones RN,
Fritsche TR,
Sadera HS
et al., Diagn
Microbiol Infect
Dis 2007;
59:199-209
• 4.216 isolati
batterici da infezioni:
- torrente circolatorio
- vie aeree
- vie urinarie
- ferite/cute
- tessuti molli
• Raggruppamento
per ceppi:
- S. aureus
2.276 ceppi,
- CoNS 615,
- Streptococchi
β-emolitici 295,
- Streptococchi del
gruppo viridans
209
- S. pneumoniae 348
- Enterococchi 423
Programma
internazionale
di sorveglianza
(anno 2006),
multicentrico,
in 16 Paesi
Risultati d’efficacia
• Attivo contro 99,8% dei ceppi esaminati
• Rari casi di resistenza per Enterococchi e CoNS
• S. aureus nessun aumento di isolati resistenti vs periodo
2002-2005; maggiore sensibilità di MRSA (MIC modale
1 µg/ml) rispetto a MSSA (MIC 90 modale 2 µg/ml)
• CoNS, molto attivo, valore modale MIC e MIC 90 che si
mantengono 1 µg/ml
• Enterococchi; resistenza minima vs VRE (0,5%; due ceppi
resistenti); nessuna variazione significativa nelle distribuzioni
delle MIC negli anni precedenti
• S. pneumoniae, attività eccellente, con MIC50, MIC90
e modale pari a 1 µg/ml; 95% MIC tra 0,5 e 1 µg/ml
• Streptococchi del gruppo viridans; molto attivo con MIC50,
e MIC90 pari a 1 µg/ml; 93,1% MIC tra 0,5 e 1 µg/ml
• Streptococchi β-emolitici: attività identica alle osservazioni del
precedente programma di sorveglianza; MIC tra 0,5 e 2 µg/ml
Isolati batterici
da infezioni gravi
e pattern delle
loro sensibilità
all’antibiotico
in Italia: uno studio
su scala nazionale
relativo all’ambito
ospedaliero
Nicoletti G,
Schito G,
Fadda G et al.,
J Chemother
2006;
18(6):24-37
5.115 isolati batterici
da 4.807 pz
con infezioni gravi
• 3.064 infezioni
nosocomiali
• 1.743 infezioni CA
Multicentrico,
raccolta isolati
sequenziale
Risultati d’efficacia
Dati epidemiologici:
• S. aureus, P. aeruginosa, E. coli rappresentano >50%
degli isolati
• 43,8% microrganismi Gram+; 56,2% microrganismi Gram• S. aureus microrganismo più frequentemente isolato
tra i patogeni delle infezioni CA seguito da E. coli;
P. aeruginosa seguito da S. aureus i più frequenti
nelle infezioni nosocomiali
Tassi di resistenza dei Gram+ all’antibiotico:
• Vancomicina, 35% degli isolati E. faecium, nessuna resistenza
E. faecalis
• Linezolid, nessuna resistenza per i Gram+ ad eccezione
del 2% degli isolati di Enterococchi (resistenza intermedia
con una MIC=4 µg/ml)
• Oxacillina, 36% S. aureus, 82,9% S. epidermidis
• Trimetoprim-sulfametossazolo, 6,8% S. aureus,
44,6% S. epidermidis
ABBREVIAZIONI
CA = acquisite in comunità
CoNS = Streptococchi coagulasi-negativi
LN = linezolid
MIC = minima concentrazione inibente
MRSA = Staphylococcus aureus meticillino resistente
66
MSSA = Staphylococcus aureus meticillino sensibile
pz = paziente
VRE = enterococchi resistenti alla vancomicina
vs = versus
67